胃癌全身治療的新思路

1、流行病學(xué),Data source: GLOBOCAN 2012,胃癌主要治療手段,局部治療,治療策略,免疫治療,胃癌化療藥物的發(fā)展,,NCCN胃癌化療重要依據(jù),新輔助化療：MAGIC in NEJM (Cunningham,2006)術(shù)后輔助化療：ACTS-GC(S-1), CLASSIC(XELOX)術(shù)后化放療：INT116(SWOG9008)進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性治療:紫杉類：TAX V325；OXA/CAPE：REAL2，ML17

2、032(韓國(guó))IRI的應(yīng)用:TAXV306, FFCD9803；S1的應(yīng)用：SPIRITS, FLAGS, START靶向藥物：曲妥珠單抗: ToGA；雷莫蘆單抗: REGARD, RAINBOW; 阿帕替尼,胃癌新輔助化療,ECF：MAGIC DDP+5FU: 一項(xiàng)法國(guó)III期臨床研究,MAGIC :奠定可切除胃癌新輔助化療地位,主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS，降級(jí)評(píng)估,可切除的胃腺癌或胃食管結(jié)合部癌或低

3、位食管癌患者（n=503）,3周期ECF+手術(shù)+3周期ECF（n=250）,單純手術(shù)（n=253）,R,Cunningham et al, NEJM, 2006,MAGIC:新輔助化療顯著延長(zhǎng)總生存（OS）,5年生存率38%VS23%,MAGIC研究重要性：,MAGIC研究奠定了圍手術(shù)期化療在局部進(jìn)展期胃癌中地位,5年生存率從23%上升至38%對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌患者，圍手術(shù)期化療可以實(shí)現(xiàn)腫瘤降期，提高手術(shù)切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)

4、移，延長(zhǎng)患者生存期，減少圍手術(shù)期并發(fā)癥等尤其適用于年輕，PS評(píng)分好，胃食管結(jié)合部胃癌（EGJ）推薦ECF(1類)及其衍生方案(2A類)作為圍手術(shù)期化療方案,法國(guó)FFCD多中心III期臨床研究：,CF用法：DDP 100mg/m2, d1; 5FU civ, 800mg/m2/d, d1-5; q28d,主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS,可切除的胃食管結(jié)合部癌或低位食管癌患者（n=224）,2-3周期CF+手術(shù)+3-4周期C

5、F（n=113）,單純手術(shù)（n=111）,R,Ychou M et al, JCO, 2011,法國(guó)FFCD多中心III期臨床研究：,Overall survival,Relapse-free survival,新輔助治療組較單純手術(shù) OS和DFS 顯著延長(zhǎng),,圍手術(shù)期化療ECFECF衍生方案DDP+5FU,新輔助5-Fu、奧沙利鉑和多西他賽（FLOT）對(duì)比表柔比星，順鉑和5-Fu（ECF）在局部進(jìn)展，可切除的胃癌和GEJ的病

6、理學(xué)反應(yīng),FLOT4 III 期研究中部分?jǐn)?shù)據(jù)（進(jìn)行中）,FLOT：多西50mg/m2/d1; 5FU 2600mg/m2/d1; LV200mg/m2/d1，奧沙85mg/m2/d1,q14ECF (X):表柔50mg/m2/d1; 5FU 200mg/m2/d1（希羅達(dá)1250mg/m2/d1-14）順鉑60mg/m2/d1,q21,主要研究終點(diǎn)： R0切除率次要研究終點(diǎn)：pCR、腫瘤組織分級(jí)改變,胃、胃食管結(jié)合腺癌，T2-4

7、和/或 N+（n=714）,4周期FLOT+手術(shù)+4周期FLOT,3周期ECF（X）+手術(shù)+3周期ECF（X）,R,2015，ASCO,FLOT4 III ：FLOT比EC/XF病理緩解率更高,,,11.6,,14.1,,胃癌術(shù)后輔助化療,術(shù)后輔助S-1單藥：ACTS-GC 術(shù)后輔助XELOX聯(lián)合：CLASSIC 術(shù)后輔助放化療：INT0116，ARTIST,胃癌術(shù)后輔助化療背景,胃癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高（40%-80%）輔助化療

8、旨在減少?gòu)?fù)發(fā)率；然而目前沒(méi)有普遍接受的輔助化療方案INT-0116和MAGIC分別表明術(shù)后放化療和圍手術(shù)期化療具有生存獲益在亞洲，有醫(yī)生認(rèn)為這些研究中手術(shù)做的不夠徹底,手術(shù)技術(shù),D2切除術(shù)是亞洲胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)，最近也被推薦用于歐洲INT-0116和MAGIC試驗(yàn)未強(qiáng)制進(jìn)行D2切除許多專家認(rèn)為D2切除術(shù)并不需要術(shù)后放療和圍手術(shù)期化療在CLASSIC研究之前，只有S-1顯示在D2切除后進(jìn)行輔助化療可明顯獲益，但單藥化療效果仍受質(zhì)疑

9、,NCCN指南英文版：術(shù)后輔助化療,,術(shù)后輔助化療5FUXELOXXELODA+DDP,ACTS-GC:手術(shù)vs術(shù)后+S-1單藥輔助化療,分層因素：不同中心分期：II期/IIIA期/IIIB期,主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：RFS，安全性,II期和III期進(jìn)行D2根治術(shù)的胃癌患者（n=1059）,手術(shù)+S-1組（n=529）,單純手術(shù)組（n=530）,R,Sakuramoto S ,NEJM,2007,S-1用法：術(shù)

10、后6周內(nèi)開(kāi)始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年,ACTS-GC:,Overall survival,Relapse-free survival,,,S-1術(shù)后輔助化療較單純手術(shù)OS和RFS均有延長(zhǎng),ACTS-GC亞組分析：,II期患者OS和RFS明顯延長(zhǎng),ACTS-GC亞組分析：,IIIA期患者OS和RFS明顯延長(zhǎng),ACTS-GC亞組分析：,IIIB期患者OS和RFS明顯延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)差異,ACTS-GC亞組分析：,,,,

11、,,,,ACTS-GC意義：,中國(guó)NCCN指南推薦S-1單藥用于術(shù)后輔助化療（2類推薦） 適應(yīng)癥：僅適用于D2根治術(shù)后患者適于根治術(shù)后II期或IIIA期患者；對(duì)于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者質(zhì)疑：對(duì)于III期患者S-1單藥是否足夠？局限于日本的研究，其他地區(qū)尚無(wú)數(shù)據(jù),來(lái)自包括中國(guó)，臺(tái)灣，韓國(guó)在內(nèi)的35個(gè)亞洲腫瘤中心的多中心開(kāi)放型III期臨床試驗(yàn),CLASSIC:術(shù)后輔助XELOX組vs手術(shù)組,分層因素：

12、地區(qū)，年齡，性別，體重分期，分級(jí)，部位，淋巴結(jié)狀況,主要研究終點(diǎn)：3年DFS次要研究終點(diǎn)：OS，ORR，安全性,II期和IIIB期進(jìn)行D2根治術(shù)的胃癌患者（n=1035）,手術(shù)+XELOX組（n=520）,單純手術(shù)組（n=515）,R,Sung Hoon Noh, Lancet Oncol,2014,XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14; OXA130mg/m2，d1；q3w共半年,CLA

13、SSIC:,P<0.0001，HR0.58,采用XELOX輔助化療顯著降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)43%,XELOX組較單純手術(shù)組DFS顯著延長(zhǎng),CLASSIC: XELOX組較單純手術(shù)組OS顯著延長(zhǎng),P=0.0015，HR0.66,采用XELOX輔助化療顯著降低胃癌術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)34%,CLASSIC亞組分析：各類人群均有獲益,,,,,,III期a,b亞組和65歲以上老年亞組皆有顯著的生存獲益,CLASSIC意義：,CLASSIC研究達(dá)

14、到研究終點(diǎn)，結(jié)果優(yōu)于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)預(yù)期XELOX組3年DFS顯著高于觀察組，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)42%XELOX組5年OS高于觀察組，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%亞組分析顯示XELOX可使胃癌術(shù)后各類人群獲益，無(wú)論是年齡或分期，XELOX組的DFS顯著延長(zhǎng)，尤其是III期和高齡患者結(jié)合ACTS-GC及CLASSIC研究證實(shí)S-1和XELOX方案是目前胃癌術(shù)后化療的最具循證醫(yī)學(xué)支持的方案,,胃癌輔助化療適合人群,R0切除有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/4者根治術(shù)

15、后應(yīng)輔助化療T1/2N0M0一般情況下不進(jìn)行術(shù)后輔助化療T2N0M0患者具有高危因素行術(shù)后輔助化療：病理類型差、分化程度差、淋巴管、血管、神經(jīng)受侵，年齡小于50歲，或淋巴結(jié)清掃數(shù)目<15枚任何R1、R2、M1均應(yīng)行解救性化療輔助化療看四點(diǎn)：T2(高危)以上，N（+）、M（1）、R（陽(yáng)性）,術(shù)后輔助化療開(kāi)始時(shí)間：術(shù)后個(gè)臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在4-6周開(kāi)始，不宜超過(guò)8-12周；如超過(guò)3月再進(jìn)行輔助化療可能難以

16、帶來(lái)生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療宜采取聯(lián)合化療還需結(jié)合術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來(lái)進(jìn)行選擇：如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)攝入不足而又輔助化療適應(yīng)癥，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥,,,術(shù)后輔助化療基本原則,INT0116：術(shù)后放化療vs單純手術(shù),54%D0，36%D1，10%D280%胃遠(yuǎn)端，20%賁門69%T3-4，85%淋巴結(jié)陽(yáng)性,胃或胃食管結(jié)合部腺癌，IB-IV期，R0切除術(shù)

17、后3-6w，PS評(píng)分0-2分，臟器功能正常（n=559）,術(shù)后CF/5FU化療同步放療（n=282）,單純手術(shù)組（n=277）,R,Macdonald JS, NEJM, 2001,同步放化療用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放療180cGy/d，共4500cGy；化療在放療前4天，后3天及放療期間（5/7d）,術(shù)后輔助放化療較單純手術(shù)OS和RFS顯著提高,INT0116：術(shù)后放化療vs單純手術(shù),INT0116亞組

18、分析：彌漫型較少獲益傾向,,,,,,,INT0116解讀：,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討,ARTIST研究設(shè)計(jì),XP,XP,XP,XP,XP,XP,XP,XRT,XP,XP,,XP,,XP組（6周期XP）,XPRT組 (2XP/XRT/2XP),X: 卡培他濱，2000 mg/m2/

19、d, D1-14P: 順鉑，60 mg/m2,D1XRT: 卡培他濱1650 mg/m2/d，每日一次；同步5周45Gy放療,1. Lee J, J Clin Oncol 2011.2. 2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,分層因素：疾病分期手術(shù)類型（全胃切除術(shù) V 胃次全切除術(shù)）,主要研究終點(diǎn)：3年DFS,D2根治術(shù)胃腺癌患者 AJCC分期 Ib－IV(M0)（n=458

20、）,R,,ARTIST:,1. Lee J, J Clin Oncol 2011(2014年更新).2. 2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,DFS,OS,,,D2根治術(shù)后輔助放化療不能改善患者的DFS和OS,,ARTIST亞組分析：根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)分層,396例淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，兩組3年DFS率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（XPRT組 76％ vs XP組72％，p=0.04）,2014 ASCO O

21、ral Abstract Session Abs. 4008.,,ARTIST亞組分析：根據(jù)Lauren分型分層,163例腸型患者，兩組3年DFS率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（XPRT組 94％ vs XP組83％，p=0.01）,2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,ARTIST解讀：,INT0116：D0或D1切除術(shù)后患者，術(shù)后輔助放化療有助于改善生存期ARTIST：D2根治術(shù)后輔助放化療不能改善

22、患者的DFS和OS計(jì)劃中的亞組分析：放療對(duì)于進(jìn)行D2根治術(shù)且LN＋的患者有潛在的生存獲益；不能排除放療對(duì)于腸型胃癌有生存獲益,晚期胃癌的治療,晚期胃癌的一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,晚期胃癌的

23、一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,ToGA：HER2陽(yáng)性晚期胃癌的一線治療,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強(qiáng)度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動(dòng)力

24、學(xué),*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判別來(lái)選擇Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治療,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組,,晚期胃癌的一線治

25、療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),TAX V325: 比較晚期胃癌患者DCF與CF一線治療的國(guó)際多中心III期研究,三藥,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,V325 研究確認(rèn)了紫杉類藥物在胃癌中的地位,*

26、3-4級(jí)毒性包括：81％的非血液學(xué)毒性反應(yīng)75％的血液學(xué)毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,Moiseyenko VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,三藥,DCF：Ｄ75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg/m2/d, d1

27、-5CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5,來(lái)自中國(guó)的數(shù)據(jù)：DCF一線治療中國(guó)晚期胃癌患者較CF顯著改善轉(zhuǎn)歸,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,三藥,晚期胃癌的一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1

28、+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.,REAL-2：ECF的改良,主要終點(diǎn)：對(duì)卡培他濱和5-FU、奧沙利鉑和DDP進(jìn)行非劣性比較,三藥,REAL-2：卡培他濱組的總生存與5-FU組相當(dāng)EOX組的總生存明顯高于ECF組,Cunningham D, et al. N Engl J

29、Med 2008; 358:36-46.,奧沙利鉑可替代順鉑，卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存,三藥,晚期胃癌的一線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,,,ML17032：XP vs. FP一線治

30、療晚期胃癌,主要終點(diǎn)：XP方案的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)不亞于FP方案,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,兩藥,ML17032：XP vs. FP – DFS/OS,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,兩藥,REAL-2 & ML17032薈萃分析：卡培他濱顯示生存獲益,Okines AFC, et al. Ann Onco

31、l 2009; 20:1529-1534.,兩藥,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,SPIRITS：替吉奧聯(lián)合順鉑的一線治療,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS, TTF, 有效率, 安全性,兩藥,SPIRITS：替吉奧+順鉑較替吉奧單藥顯著延長(zhǎng)OS，降低死亡風(fēng)險(xiǎn),替吉奧聯(lián)合順鉑組較替吉奧單藥組顯著提高客觀緩解率 (54% vs. 31%,P=0.002)替吉奧聯(lián)合順鉑較替

32、吉奧單藥降低23%死亡風(fēng)險(xiǎn),Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,兩藥,SPIRITS：替吉奧+順鉑較替吉奧單藥顯著延長(zhǎng)PFS，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),替吉奧聯(lián)合順鉑較替吉奧單藥降低43%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,兩藥,START：替吉奧聯(lián)合多西他賽的一線治療,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：TTP, ORR, 安

33、全性,Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,兩藥,START：主要終點(diǎn) - OS,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,,,兩藥,START：PFS,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,兩藥,START：可評(píng)估疾病亞組的OS

34、&PFS (n=491),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,兩藥,START：不可評(píng)估疾病亞組的OS&PFS (n=144),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,替吉奧聯(lián)合多西他賽在不可評(píng)估疾病亞組療效尤為明顯,兩藥,中國(guó)小劑量多西他賽聯(lián)合替吉奧的單中心研究,37例患者至少完成1個(gè)周期化療累計(jì)共完成211個(gè)周期化療

35、中位治療周期數(shù)為6(3～14)中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月(5～24個(gè)月),李倩等.中國(guó)癌癥雜志 2012; 22(8):595-600.,小劑量多西他賽聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量替吉奧一線治療晚期胃癌療效令人滿意，不良反應(yīng)多為輕度，給藥方便，是值得推廣和嘗試的有效胃癌姑息化療方案,中國(guó)小劑量多西他賽聯(lián)合替吉奧的單中心研究,*淋巴結(jié)或腹膜；**盆腔、肺、骨等李倩等.中國(guó)癌癥雜志 2012; 22(8):595-600.,組織學(xué)證實(shí)的局部晚期不能手術(shù)、

36、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的胃腺癌未接受過(guò)化療或(新)輔助化療結(jié)束超過(guò)6個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展(應(yīng)用卡培他濱或紫杉類藥物需停藥超過(guò)1年)未使用過(guò)多西他賽或S-1ECOG評(píng)分≤2分預(yù)期壽命≥3個(gè)月無(wú)吞咽困難、消化道梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等，口服化療藥物無(wú)禁忌；各重要臟器功能正無(wú)其他腫瘤或同時(shí)使用其他抗腫瘤藥物,多西他賽40mg/m2 d1 IV + 替吉奧 80 mg/m2第1～14天 PO, q21d, N=40,低劑量多西他賽聯(lián)合S-1一線治

37、療晚期胃癌：療效、毒性及潛在的預(yù)測(cè)因素,基線DPD水平與患者的手足毒性程度相關(guān)，與療效無(wú)相關(guān)因素,Cui Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71(1):145-152.,薈萃分析：與5FU相比，S1具有生存獲益,S-1為基礎(chǔ)的方案比較5-FU為基礎(chǔ)的方案，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13％,Huang J, et al. Med Oncol 2011; 28(4):1004-1011.,晚期胃癌的一

38、線治療,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2陰性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均為1類證據(jù),HER2陽(yáng)性：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（CF）,法國(guó)多中心III期臨床研究: FFCD 03-07,主要研究終點(diǎn): 第一次治療失敗時(shí)間(TTF1)次要終點(diǎn)PFS, OS (TTF 2) 毒性O(shè)RR, QoLQ

39、LQC30 and STO-22,A: ECX直至疾病進(jìn)展; FOLFIRI 二線治療,B: FOLFIRI 直至疾病進(jìn)展 ; ECX 二線治療,從隨機(jī)到1/進(jìn)展 2/治療干預(yù) 3/死亡,,ECX : D1 = epirubicin 50 mg/m² (15 min), cisplatin 60 mg/m² (1 hr); D2-15 : capecitabine 1 g/m² x 2/day; D1 =

40、D21Cumulated dose of epirubicin < 900 mg/m² (max 18 cures)FOLFIRI: D1 = irinotecan 180 mg/m² (90 min) + LV 400 mg/m² (2 hrs), 5-FU b 400 mg/m², 5-FU ci 2400 mg/m² (46 hr). D1 = D14,Guimbaud

41、R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.,分層因素:可測(cè)量病灶WHO PS評(píng)分 0-1 or 2既往是否接受化療是否有胃炎病史腫瘤發(fā)生部位臨床研究中心,R,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,TTF,Mos,0,4,8,12,16,20,24,28,32,Log-rank P = .008 HR (ECX vs FOLFIRI): 0.77(95% CI: 0.63-0.94),EC

42、X 一線: 4.24 mos (95% CI: 3.48-4.65) FOLFIRI 一線 : 5.09 mos (95% CI: 4.53-5.68),ECX,209,108,33,8,4,2,1,1,1,FOLFIRI,207,123,50,19,6,3,2,1,0,OS:ECX 一線: 9.49 mFOLFIRI 一線: 9.72 m,,FOLFIRI毒性更低,=,Guimbaud R, et al. ESMO 2010.

43、Abstract 8010.,FFCD 03-07:TTF1 FOLFIRI較ECX高效低毒，OS無(wú)差別,晚期胃癌一線治療新探討,JACCRO GC-06TRIO-013/LOGiCMETGASTRIC,（JACCRO GC-06）：曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥治療晚期胃癌老年患者，多中心、II期臨床研究,研究設(shè)計(jì),S-1劑量根據(jù)BSA調(diào)整，D1-28：BSA < 1.25 m2：80mg1.25 m2 ≤ BSA &l

44、t; 1.5 m2：100mg1.5 m2 ≤ BSA：120mg曲妥珠單抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要終點(diǎn)：ORR（統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)期望的ORR為35％）次要終點(diǎn)：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,N=50,基線特征,研究結(jié)果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究

45、結(jié)論,研究達(dá)到主要重點(diǎn)，ORR為40％，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1單藥有望為HER2陽(yáng)性晚期胃癌老年患者帶來(lái)生存獲益研究方案的安全性可管理，對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌老年患者或許是較好的方案后續(xù)結(jié)果（OS、PFS、TTP）將于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽(yáng)性晚期胃腺癌，基于人群和年齡的Post-h

46、oc分析,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、安全性,OS結(jié)果陰性：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 個(gè)月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492,雖然未達(dá)到主要終點(diǎn)，但發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中療效似乎更佳，通過(guò)年齡及人群分析，尋找適合人群,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼聯(lián)合CapeOx用于HER2陽(yáng)性晚期胃腺癌，基于人群和年齡的Post-hoc分析,各年齡組，亞洲人群PFS及OS均有改善小于60

47、歲的患者改善最明顯,OS,PFS,亞洲,其他,亞洲,其他,不良事件,TRIO-013/LOGiC研究提示,對(duì)于亞洲患者，在不同的年齡亞組中，OS及PFS均有改善；對(duì)于其他地區(qū)患者，<60歲人群存在OS及PFS的改善由于其他地區(qū)老年患者（≥60歲）的OS及PFS較低，影響了全組數(shù)據(jù)3/4級(jí)不良事件發(fā)生率在各組間并未出現(xiàn)顯著改變可以考慮對(duì)于亞洲患者進(jìn)行CapeOx聯(lián)合LAP的相關(guān)研究,Manish A. Shah, et al.

48、 2015 ASCO GI Abs4012,METGASTRIC：FOLFOX±MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌，隨機(jī)、III期臨床研究,主要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽(yáng)性亞組（≥50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS次要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽(yáng)性亞組的OS、ORR，安全性*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,,主要終點(diǎn)——PF

49、S,*IHC以50%為截點(diǎn),Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs4012,,次要終點(diǎn)——OS*,截止到2014.1.29，OS最終分析顯示Onartuzumab組有34名患者(占54.8%)，對(duì)照組有30名患者(占49.2%)死亡。MET陰性亞組中， OS的HR為1.09(95%CI 0.56-2.12)ITT人群中，Onartuzumab組ORR為60.5%(26/43，4例CR)，安慰劑

50、組為57.1%，(24/42，1例CR)。,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs4012,安全性,治療相關(guān)AE報(bào)導(dǎo)率在Onartuzumab組患者中為100%，安慰劑組為93.3%≥3級(jí)AE發(fā)生率兩組分別為88.3%和78.3%，SAE兩組分別為55%和40%兩組分別有53.3%和33.3%的患者因?yàn)锳E退出試驗(yàn)Onartuzumab組更常見(jiàn)（差異≥5% ）的3-5級(jí)AE包括：中性粒細(xì)胞減

51、少（58% VS 45%），血小板減少（10% VS 3%），外周性水腫（10% VS 0%），肺栓塞 （7% VS 2%）,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs4012,研究結(jié)論,在非選擇人群及MET陽(yáng)性人群中，Onartuzumab聯(lián)合mFOLFOX6并未提高轉(zhuǎn)移性GEC患者的PFSOnartuzumab的安全性與以往的研究類似， 其AE包括：水腫，靜脈血栓栓塞等。 Ona

52、rtuzumab組因AE導(dǎo)致治療中止相比安慰劑組更常見(jiàn),晚期胃癌的二線治療,,需參考一線已使用過(guò)的藥物及當(dāng)時(shí)的體力狀態(tài)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇伊立替康，紫衫類單藥,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,晚期胃癌的二線治療,,需參考一線已使用過(guò)的藥物及當(dāng)時(shí)的體力狀態(tài)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇伊立替康，紫衫類單藥,NCCN Guidelines Gastric Cancer

53、 Version 2. 2013.,REGARD： Ramucirumab+BSC vs. 安慰劑+BSC治療經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究,多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,PL：安慰劑,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,REGARD：Ramucir

54、umab組OS顯著延長(zhǎng),Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,Ramucirumab － RAINBOW研究,ClinicalTrials.gov. NCT01170663.,主要研究終點(diǎn)：總生存期,國(guó)際，III期，隨機(jī)，雙盲研究Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部或胃腺癌的療效,在RAINBOW研究中，RAM聯(lián)合紫杉

55、醇（PTX）在一線含氟尿嘧啶和鉑類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部或胃腺癌（mGC）患者中顯示出OS,PFS及ORR的獲益,晚期胃癌的二線治療,,需參考一線已使用過(guò)的藥物及當(dāng)時(shí)的體力狀態(tài)雷莫蘆單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇伊立替康，紫衫類單藥,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶或鉑類或伊立替康單藥二線治療晚期胃癌均有獲益,伊立替康為主方案作為晚期胃癌二線治療的療

56、效,RD=緩解持續(xù)時(shí)間；TTF=至治療失敗時(shí)間Wesolowski R, et al. Lancet Oncol 2009; 10:903-912.,晚期胃癌三線治療：積極探討阿帕替尼治療晚期胃癌III期研究,隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì),分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個(gè)，>2個(gè),主要終點(diǎn)：總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活質(zhì)量評(píng)分（QoL

57、)；安全性 （Safety),R,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者,FAS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月 (P=0.0149),FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mOS(PPS集),PPS集中，阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）,PPS：符合方案集,ASCO 2014.Abstra

58、ct #4003,阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mPFS(FAS集),FAS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者mPFS(PPS集),PPS集中，阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P <0.0001）,PPS：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼組

59、有效控制腫瘤進(jìn)展,*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,治療晚期胃癌III期研究療效小結(jié),阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組,INTEGRATE：瑞格非尼治療一

60、、二線失敗晚期胃癌患者隨機(jī)、II期、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS,160mg REG組和安慰劑（PBO）組，給藥方案d1-21，每28天重復(fù)，直至疾病進(jìn)展（PD）或不良反應(yīng)無(wú)法耐受,ASCO 2015.Abstract #4003,INTEGRATE：瑞格非尼治療一、二線失敗晚期胃癌患者隨機(jī)、II期、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,,韓國(guó)REG的療效明顯優(yōu)于ANZ/Canada（HR 0.12 vs 0.61，P=0.0

61、009），本項(xiàng)研究中，對(duì)大部分患者，REG能夠有效地延長(zhǎng)的PFS，但在OS上無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。REG的療效具有地區(qū)差異，但REG在所有地區(qū)及亞組中均是有效的REG耐受性良好，且毒副反應(yīng)在預(yù)期的范圍內(nèi)。,晚期胃癌生存期不斷延長(zhǎng),總結(jié)：挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存,胃癌的治療方案總類繁多，但至今沒(méi)有出現(xiàn)令人信服的“金標(biāo)準(zhǔn)”，這既為我們提出了挑戰(zhàn)，又為我們帶來(lái)了發(fā)展的機(jī)遇！隨著第三代新藥及靶向藥物的不斷完善，相信輔助化放療與新輔助化放療的進(jìn)一步探索會(huì)給胃-食管