對抗copd治療的新靶點、新思路

1、1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,肺功能改變的自然進程,不吸煙者,吸煙者,2,遺傳因素影響肺功能的下降,Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 61-68,3,吸煙和其他致炎物質,蛋白酶,,,肺泡壁破壞,(肺氣腫),粘液過度分泌,,,,CD8+ 淋巴細胞,,,肺泡巨噬細胞,上皮細胞,,,纖維化(

2、阻塞性細支氣管炎),,成纖維細胞,,,,,單核細胞,,中性粒細胞,,趨化因子,,CHEST 2008;134:1278–1286,COPD病理生理機制,老化,遺傳,4,吸煙和其他致炎物質,蛋白酶,,,肺泡壁破壞,(肺氣腫),粘液過度分泌,,,,CD8+ 淋巴細胞,,,肺泡巨噬細胞,上皮細胞,,,纖維化(阻塞性細支氣管炎),,成纖維細胞,,,,,單核細胞,,中性粒細胞,,趨化因子,,CHEST 2008;134:1278–1286,C

3、OPD現(xiàn)有藥物的治療靶點,氧療戒煙（NRT、Varenicline）,祛痰藥物,支氣管擴張劑,糖皮質激素,5,COPD治療的瓶頸,目前對COPD發(fā)病機制的認識仍很模糊重視肺實質改變，輕氣道病變藥物治療尚無突破性進展尚無藥物被證實能阻止疾病進展或降低死亡率 科學家們對尋找COPD的治療新靶點和新藥物之努力從未停止過…,CHEST 2008;134:1278–1286,6,吸煙和其他致炎物質,蛋白酶,,,肺泡壁破壞,(肺

4、氣腫),粘液過度分泌,,,,CD8+ 淋巴細胞,,,肺泡巨噬細胞,上皮細胞,,,纖維化(阻塞性細支氣管炎),,成纖維細胞,,,,,單核細胞,,中性粒細胞,,趨化因子,,CHEST 2008;134:1278–1286,正在開發(fā)中藥物的治療靶點,抗蛋白酶NE抑制劑MMP-9抑制劑,戒煙藥,新型支氣管擴張劑,炎癥介質拮抗劑,維A酸干細胞,逆轉皮質類固醇抵抗,廣譜抗炎藥,7,新型戒煙藥,8,,nAcc= Nucleus Accumbe

5、ns. Adapted from Picciotto et al. Nicotine Tob Res. 1999;1:S121-S125.,尼古丁的中樞作用機制,尼古丁在中樞神經(jīng)主要與位于腹側核 (VTA)的包含尼古丁乙酰膽堿受體受體的?4?2亞單位結合,尼古丁在VTA與?4?2尼古丁乙酰膽堿受體結合, 在伏核(nAcc) 產(chǎn)生多巴胺（DA），產(chǎn)生獎賞效應,9,新型支氣管擴張劑,10,改良的β2受體激動劑,長效吸入型β2受體激動劑：每日

6、使用一次茚達特羅(indacaterol)和卡莫特羅(carmoterol)茚達特羅：有效的小氣道擴張劑支氣管擴張作用超過24小時起效迅速無明顯副作用或耐藥現(xiàn)象,長效吸入型支氣管擴張劑是治療COPD的主要手段改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現(xiàn)有的支氣管擴張劑,CHEST 2008;134:1278–1286,11,茚達特羅擴張小氣道，快速起效,在人肺切片中，使用卡巴膽堿收縮小氣道，然后給予茚達特羅等4種藥物，評估起效速

7、度沙丁胺醇、福莫特羅和茚達特羅的起效時間分別為1.6、2.0和3分鐘，顯著快于沙美特羅（6.6分鐘）（P<0.05）,時間（小時）,氣道管腔面（最大擴張的比例%）Airway lumen surface（% maximal relaxation）,J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:270–275,沙美特羅,,福莫特羅,茚達特羅,沙丁胺醇,,4種藥物擴張小氣道的起效速度,12,茚達特羅有效擴張小氣道,給

8、藥后第4、6小時，茚達特羅的擴張效果顯著優(yōu)于沙美特羅茚達特羅對小氣道的擴張作用可持續(xù)24小時,時間（小時）,對照組茚達特羅福莫特羅沙美特羅沙丁胺醇,氣道管腔面（治療前比例%）Airway lumen surface（% pre-treatment）,J Pharmacol Exp Ther 2008; 324:270–275,*與安慰劑比較P<0.05；#與沙美特羅比較，P<0.05,4種藥物擴張小氣道的持續(xù)時

9、間,13,吸入型抗膽堿能藥,噻托溴銨：吸入型（每日一次）抗膽堿能藥COPD治療的重要進展長效吸入型毒蕈堿拮抗劑（開發(fā)中）阿地溴銨(aclidinium bromide)格隆溴銨(glycopyrrolate)長效β2受體激動劑與長效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴張效應可互相疊加正在開發(fā)：聯(lián)合吸入制劑、二者偶聯(lián)的單分子藥物,CHEST 2008;134:1278–1286,14,其它潛在支氣管擴張劑,鉀通道開放劑離體試驗可

10、擴張人支氣管Rho激酶抑制劑肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑直接平滑肌肌球蛋白抑制劑,CHEST 2008;134:1278–1286,15,廣譜抗炎藥物,16,磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑,PDE4：中性粒細胞、T細胞和巨噬細胞表達的最主要PDE選擇性PDE4抑制劑：羅氟司特(roflumilast)口服：可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質量。因耐受性問題，使用劑量有限,CHEST 2008;134:12

11、78–1286,17,羅氟司特可降低COPD患者痰液中炎性細胞數(shù)量,與安慰劑相比，羅氟司特可顯著降低COPD患者痰中的嗜酸粒細胞和中性粒細胞數(shù)量,Thorax 2007;62:1081–1087,,,升高,下降,總體細胞計數(shù),嗜酸粒細胞,中性粒細胞,絕對細胞計數(shù)（與基線相比的變化(%),,安慰劑羅氟司特,,一項交叉研究，入選38例COPD患者，隨機分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。,安慰劑和羅氟司特

12、組痰液中細胞的計數(shù),18,羅氟司特可改善COPD患者肺功能,與安慰劑相比，羅氟司特可顯著改善COPD患者肺功能,Thorax 2007;62:1081–1087,,,改善,惡化,治療前FEV1,治療后FEV1,FEV1（與基線相比的變化(ml),,安慰劑羅氟司特,,一項交叉研究，入選38例COPD患者，隨機分為兩組，分別給予羅氟司特給予0.5mg，qd和安慰劑。連續(xù)治療4周。,安慰劑和羅氟司特組肺功能比較,19,NF-κB抑制劑,核因

13、子(NF)-κB調節(jié)CXCL8及其他趨化因子、TNF-α及其他炎癥細胞因子、MMP9的表達。COPD患者巨噬細胞和上皮細胞中NF-κB處于被激活狀態(tài)抑制NF-κB的作用有多種途徑，而NF-κB激酶2 (IKK2)的小分子抑制物可能最有前景多種IKK2抑制劑正處于開發(fā)狀態(tài)，尚未用于COPD患者疑慮：長期抑制NF-κB是否導致免疫功能受損,CHEST 2008;134:1278–1286,20,磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑

14、,PI3K通過脂類第二信使調節(jié)細胞活動，包括固有和適應性免疫反應PI3K-γ抑制劑可能有抗炎癥作用PI3K-γ亞型參與中性粒細胞的募集和活化敲除PI3K-γ基因導致中性粒細胞遷移和活化能力下降、T淋巴細胞和巨噬細胞功能受損PI3K-δ與炎癥基因表達有關幾種PI3K-δ或混合性PI3K-γ/δ抑制劑正在研發(fā)中,CHEST 2008;134:1278–1286,21,過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）激活劑,PPAR屬類固

15、醇受體超家族，亞型α、γ和δ表達廣泛PPAR-α和 PPAR-δ激活可能有抗炎和免疫調節(jié)作用PPAR-γ激動劑，如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)可抑制單核細胞釋放細胞因子，誘導T細胞凋亡提示它們可能有抗COPD炎癥作用COPD患者骨骼肌中PPAR-α表達下調,且與肌無力有關提示PPAR-α激動劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無力,CHEST 20

16、08;134:1278–1286,22,蛋白酶拮抗劑,23,開發(fā)思路,具有彈性蛋白水解活性的金屬基質蛋白酶(MMP)是藥物開發(fā)的靶點巨噬細胞、中性粒細胞和上皮細胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用可能需要開發(fā)亞型選擇性藥物，或采用吸入給藥,CHEST 2008;134:1278–1286,24,MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止小氣道增厚,AZ11557

17、272（ MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能防止暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠的小氣道增厚,安慰劑,煙草,煙草+AZ11557272,給藥6個月后各組動物平均氣道厚度,氣道厚度（微米）,Thorax 2007;62：706-713,*與安慰劑組相比，P<0.05,,25,MMP-9/MMP-12雙重抑制劑可防止肺氣腫,AZ11557272（ MMP-9/MMP-12雙重抑制劑）能顯著減少暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠的肺總量增

18、加,Thorax 2007;62：706-713,,26,J Appl Physiol, 2007, 102: 200-206J Appl Physiol, 2007,102: 1632-1639,MMP真的是COPD的“元兇”?,27,炎癥介質拮抗劑,28,脂質拮抗劑,COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4 (LTB4)含量增加LTB4可趨化中性粒和淋巴細胞目前已有的針對LTB4主要受體——LTB4受體1(BLT1)的

19、拮抗劑在臨床試驗中均無療效理論上，5-脂氧合酶抑制劑能阻斷內源性LTB4產(chǎn)生開發(fā)安全高效的5-脂氧合酶抑制劑困難,CHEST 2008;134:1278–1286,29,細胞因子抑制劑,腫瘤壞死因子(TNF)-α是COPD的一種關鍵介質英夫利西(抗TNF-α單抗)對類風濕關節(jié)炎和哮喘患者有效，但治療COPD效果不顯著研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發(fā)生呼吸道癌癥和嚴重肺部感染的風險升高研究中的細胞因子靶點：白介素(

20、IL)-1β、IL-6和IL-17IL-6受體抗體tocilizumab，治療類風濕關節(jié)炎有效,但尚未研究對COPD的療效,CHEST 2008;134:1278–1286,30,趨化因子拮抗劑,CXC配體(CXCL)8的阻斷抗體可輕微改善COPD的呼吸困難癥狀CXCR1/2 拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內毒素后出現(xiàn)的肺內中性粒細胞炎癥COPD患者體內的CXCR3配體CXCL9、10和11水平均升高，且表達CX

21、CR3的T細胞數(shù)量增加提示，CXCR3可能成為新的藥物靶點COPD患者體內CCL5水平升高，CCR5拮抗劑已用于治療艾滋病，有望在COPD患者中進行檢測,CHEST 2008;134:1278–1286,31,趨化因子拮抗劑,,CHEST 2008;134:1278–1286,32,趨化因子與COPD的關系絕非簡單!,,33,轉化生長因子β（TGF-β）抑制劑,TGF-β可能在COPD患者FEV1和活動能力進行性下降中起關鍵作用

22、氧化應激狀態(tài)或吸煙時,TGF-β被激活；COPD患者小氣道內TGF-β相關基因表達上調TGF-β受體酪氨酸激酶(激動素受體樣激酶5)的小分子抑制劑SD-280已被開發(fā)，在哮喘模型中證實能抑制氣道纖維化,CHEST 2008;134:1278–1286,34,肺 再 生,35,維A酸,維A酸的作用肺臟發(fā)育過程中增加肺泡分隔逆轉彈性蛋白酶處理導致的組織學和生理學變化（僅在大鼠和小鼠中證實）人類6歲肺泡形成已停止，因此對于肺氣腫是

23、否可逆尚存爭議臨床研究：全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個月后，臨床指標、患者健康狀態(tài)或CT掃描均無任何改善,CHEST 2008;134:1278–1286,36,干細胞,人胚胎干細胞可轉化為肺泡Ⅱ型上皮細胞，后者可修復損傷肺泡。成人骨髓干細胞可能也適合肺部定植干細胞修復肺損傷的顧慮技術上：如何把干細胞移植到肺泡風險：癌癥或畸胎瘤,CHEST 2008;134:1278–1286,37,逆轉皮質類固醇抵抗,38

24、,染色體結構變化與基因表達,CHEST 2006;129:151–155,39,提示：提高HDAC2表達和活性，以逆轉皮質類固醇抵抗可能是一種新的治療策略,CHEST 2006;129:151–155,40,茶堿,口服低劑量茶堿?肺泡巨噬細胞中HDAC2表達增加?皮質類固醇的反應性可能恢復茶堿的作用機制似乎并不依賴于PDE抑制提示：探索茶堿對皮質類固醇反應性的重建機制，進而規(guī)避茶堿本身副作用和藥物相互作用,CHEST 2008;1

25、34:1278–1286,41,抗氧化劑,COPD患者體內氧化壓力增加，病情急性加重時更明顯氧化應激抑制HDAC2活性和表達，患者對皮質類固醇的反應性降低抗氧化劑有可能逆轉皮質類固醇抵抗，但基于谷胱甘肽的抗氧化劑相對較弱，且會被氧化應激滅活更強更穩(wěn)定的抗氧化劑超氧化物歧化酶類似物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫氧化酶抑制劑,CHEST 2008;134:1278–1286,42,大環(huán)內酯類,大環(huán)內酯類藥物似可抑制NF-κB和其