溶出度概況及注意事項(xiàng)

1、藥物固體制劑溶出度測(cè)定概況,主要內(nèi)容,一、溶出度的基本概念二、溶出度測(cè)定法在中國藥典中的沿革三、溶出度測(cè)定注意事項(xiàng),一、溶出度的基本概念,何為溶出度？ 崩解時(shí)限與溶出度？ 溶出度與溶出曲線？,一、溶出度的基本概念 何為溶出度？,溶出度—— 系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。 ——《中國藥典》2010年版活性藥物成分

2、 固體制劑 規(guī)定條件 溶出 速率和程度,一、溶出度的基本概念 何為溶出度？,溶出度測(cè)定法—— 是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)中依法操作，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)取樣并測(cè)定其溶出量?！吨袊幤窓z驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》2010年版,一、溶出度的基本概念 何為溶出度？,溶出度試驗(yàn)—— 是一種控制藥

3、物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法，是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，以溶解為理論，并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的方法。體外檢測(cè)方法 實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ) 溶解為理論,一、溶出度的基本概念 崩解時(shí)限與溶出度？,崩解—— 系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。崩解和溶解的意義不一

4、樣，藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢，崩解僅是溶解的前奏，崩解時(shí)限只能表示溶解過程的最初階段，而溶解才是機(jī)體吸收的先決條件，溶出度檢查與體內(nèi)吸收情況更密切些。,一、溶出度的基本概念 溶出度與溶出曲線？,溶出曲線——系把在不同時(shí)間點(diǎn)中測(cè)得的溶出量按次序依次連接起來，成為一條連續(xù)的曲線。（點(diǎn)動(dòng)成線，平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點(diǎn)組成的集合。是動(dòng)點(diǎn)按某種規(guī)律運(yùn)動(dòng)而成的軌跡。）溶出曲線可以看

5、成是由具有其本身溶出特征的不同時(shí)間溶出量組成的集合。溶出曲線表示制劑的整個(gè)溶出過程，相同處方同一生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其溶出曲線應(yīng)該是相近的。,一、溶出度的基本概念 溶出度與溶出曲線？,溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。規(guī)定條件中的時(shí)間如果是一點(diǎn)，測(cè)得的溶出量就是單點(diǎn)溶出度；時(shí)間如果是連續(xù)的多個(gè)點(diǎn)，測(cè)得的溶出量按次序連起來就是溶出曲線?！艹銮€是溶出度的表達(dá)形式之

6、一，它可以更直觀地反映溶出過程的規(guī)律。,二、溶出度測(cè)定法在中國藥典中的沿革,1、方法沿革1985年版 籃法、槳法1995年版 籃法、槳法、小杯法2、品種沿革1985年版 7個(gè)1990年版 44個(gè)1995年版 128個(gè)2000年版 205個(gè)2005年版 275個(gè)2010年版 418個(gè)3、儀器沿革,三、溶出度測(cè)定事項(xiàng),（一）2010年版藥典附錄內(nèi)容匯總（二）溶出度測(cè)定的要求及注意事項(xiàng),（一）中國藥

7、典2010年版溶出度概況 內(nèi)容匯總,附錄：附錄Ⅹ C 溶出度測(cè)定法定義第一法 籃法第二法 槳法第三法 小杯法儀器裝置、測(cè)定法、結(jié)果判定溶出條件和注意事項(xiàng)溶出度儀適用性及性能確認(rèn)、溶出介質(zhì)要求、膠囊殼干擾排除,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 新增內(nèi)容,附錄溶出度測(cè)定法新增內(nèi)容1、明確三種測(cè)定方法的名稱；第一法（籃法）、第二法（槳法）、第三法（小杯法）1、文字上細(xì)化對(duì)儀器的要求；轉(zhuǎn)籃 ……均

8、為不銹鋼或其他惰性材料2、增加準(zhǔn)確量取溶出介質(zhì)的量化要求；實(shí)際量取的體積與規(guī)定體積的偏差不超過±1%3、增加準(zhǔn)確取樣時(shí)間的量化要求；實(shí)際取樣時(shí)間與規(guī)定時(shí)間的差異不得過±2%4、增加小杯法采用沉降裝置的描述。當(dāng)在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時(shí)，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi),（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測(cè)定法修訂內(nèi)容1、定義上明確為是對(duì)“活性”藥物的溶出度要求

9、；2、修訂對(duì)儀器部分參數(shù)的規(guī)格要求；籃網(wǎng)絲徑：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm溶出杯高：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm3、溶出介質(zhì)量不在附錄中明確；2005：除另有規(guī)定外，分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900ml，置各溶出杯內(nèi)2010：分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，置各溶出杯內(nèi),（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶

10、出度測(cè)定法修訂內(nèi)容4、修訂測(cè)定法中加樣與啟動(dòng)儀器順序；2005：啟動(dòng)儀器至規(guī)定轉(zhuǎn)速并平穩(wěn)→已放置樣品的轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中）→自供試品接觸溶出介質(zhì)起立即計(jì)時(shí)2010：已放置樣品的轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中） →按各品種項(xiàng)下規(guī)定的轉(zhuǎn)速啟動(dòng)儀器，計(jì)時(shí)；,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測(cè)定法修訂內(nèi)容5、不再要求取樣完成時(shí)間；刪去：應(yīng)按照品種各論中規(guī)定的取樣時(shí)間取樣，自

11、6杯中完成取樣的時(shí)間應(yīng)在1分鐘內(nèi)6、“溶出度儀的校正”改稱為“溶出度儀的適用性及性能確認(rèn)試驗(yàn)”，同時(shí)“校正片”改稱為“標(biāo)準(zhǔn)片”；7、溶出介質(zhì)脫氣方法只作為“可采用”的方法；,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測(cè)定法修訂內(nèi)容8、不再要求除另有規(guī)定外的取樣時(shí)間及限度；刪去：除另有規(guī)定外，取樣時(shí)間為45分鐘，限度（Q）為標(biāo)示量的70%9、不再在注意事項(xiàng)中強(qiáng)調(diào)每個(gè)溶出杯中僅允許投入1個(gè)單元的供試品；（

12、測(cè)定法中已作明確）10、取樣點(diǎn)由在距溶出杯內(nèi)壁10mm處修訂為不小于10mm處；11、對(duì)濾膜不作具體要求；刪去：濾孔應(yīng)不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測(cè)定,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測(cè)定法修訂內(nèi)容12、修訂對(duì)使用沉降籃的要求；2005：除另有規(guī)定外，如片劑或膠囊劑浮于液面，應(yīng)先裝入沉降籃內(nèi)（槳法）；如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的細(xì)金屬絲輕繞于膠囊

13、外殼（小杯法）2010：當(dāng)正文規(guī)定需要使用沉降籃或其他沉降裝置時(shí)，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi)（槳法）；當(dāng)在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時(shí)，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi)只有在品種各論中規(guī)定要求使用沉降籃時(shí)，方可使用。——《中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》2010版,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,原2005年版品種修訂溶出度測(cè)定法本版藥典對(duì)大部分難溶性口服固體制劑進(jìn)行了篩選，除增加了大量品種

14、的溶出度檢查項(xiàng)外，同時(shí)也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，參數(shù)更合理。如：鹽酸洛哌丁胺膠囊2005：小杯法，0.004mol/L鹽酸溶液150ml，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分；液相檢測(cè)2010：籃法，0.004mol/L鹽酸溶液 500ml，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分；液相檢測(cè),（二）對(duì)溶出度測(cè)定的要求及影響因素,要將一個(gè)固體制劑在一定條件和規(guī)定時(shí)間內(nèi)的溶出百分?jǐn)?shù)作為限度規(guī)定，而且要求每批產(chǎn)品都控制在某一限度上,這就需要用規(guī)范的儀器，建立統(tǒng)一的測(cè)定

15、方法與判定標(biāo)準(zhǔn)。這些有效的測(cè)定方法和判定標(biāo)準(zhǔn)是在不同的測(cè)試單位,在所規(guī)定條件下，對(duì)從不同藥廠生產(chǎn)的若干個(gè)批號(hào)樣品中隨機(jī)抽取的樣品，經(jīng)過大量測(cè)試和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后制訂的。,1. 溶出儀的研發(fā),溶出度測(cè)定儀的設(shè)計(jì)和研究，自50年代至70年代報(bào)道最多，而今根據(jù)其方法原理又有不少改進(jìn)的類型。其設(shè)計(jì)與選用原則：(1)適用性廣 體外溶出儀應(yīng)模擬體內(nèi)胃腸蠕動(dòng)、pH變化等生理現(xiàn)象，還要考慮到藥物制劑品種繁多，藥物性質(zhì)各異,所以適應(yīng)性要廣。(2)

16、重現(xiàn)性要好 不論哪一種儀器在測(cè)定同一品種,同樣條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn),要能得到比較精密的數(shù)據(jù)。(3)裝置要簡單易行,便于操作，造價(jià)低廉。(4)應(yīng)與國際上的溶出儀有相同的性能，與國際標(biāo)準(zhǔn)相符。國內(nèi)生產(chǎn)的溶出儀還需向自動(dòng)化以及靈敏度高的測(cè)定儀器方面發(fā)展。,轉(zhuǎn)籃法有以下弱點(diǎn)：(1)機(jī)械穩(wěn)定性較差。網(wǎng)籃在長期使用后，絲徑和網(wǎng)孔會(huì)改變 。(2)妨礙直觀檢查(在試驗(yàn)過程中，無法看到籃內(nèi)殘留物的多少和狀態(tài)）。(3)外界的震動(dòng)、晃動(dòng)引起的變化以及溫度

17、計(jì)和取樣管阻力的影響均較大。(4)不便于分時(shí)開始實(shí)驗(yàn)。(5)每次測(cè)定完畢后的清洗不便。,2 轉(zhuǎn)籃法,,應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)注意轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，一般在陽光下觀察轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進(jìn)行清理，否則將影響溶出度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。尤其是在低轉(zhuǎn)速時(shí)，影響更為明顯。試驗(yàn)時(shí)應(yīng)取用干燥的轉(zhuǎn)籃,3 槳法,為防止腐蝕,避免溶出溶媒受外來離子的污染通常從槳葉到其軸的2/3處鍍一層聚四氟乙烯

18、、黃金或其他惰性金屬材料。也可以用聚四氟乙烯將槳葉與轉(zhuǎn)軸連接處封固,以免積聚污染物。槳葉不應(yīng)該有銳利的邊緣，尤其是尖端處,因?yàn)樗墚a(chǎn)生湍流，會(huì)使測(cè)定的結(jié)果偏快。槳葉的形狀和尺寸應(yīng)與容器底部的園弧相匹配；槳在運(yùn)動(dòng)時(shí)要十分均勻，不擺動(dòng)；如擺動(dòng)，會(huì)造成一定的液流,使角速加快；各國藥典均規(guī)定漿板厚度為(4.0±1.0)mm。經(jīng)測(cè)定，各儀器生產(chǎn)廠商間還是存在一定的差異。,,從流體力學(xué)的角度來講，槳板的厚度決定了所產(chǎn)生的漩渦力大小

19、，即藥品所受物理力的大小。在轉(zhuǎn)速一定的情況下，槳板越厚，所產(chǎn)生的物理機(jī)械力越大。,4. 溶出儀的檢定項(xiàng)目及影響因素,溶出儀的機(jī)械參數(shù)（如轉(zhuǎn)速、槳桿轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)振幅、槳桿距溶出杯圓心的偏離程度等），均可通過溶出儀生產(chǎn)廠家自行設(shè)計(jì)的某些儀器予以校正與核準(zhǔn)，4.1儀器要防震安放將儀器在防震的水平臺(tái)上放穩(wěn)后,用水平儀調(diào)節(jié)水平（水平儀氣泡不得超過水平儀中的標(biāo)示范圍）。盡量避免儀器周圍有較大的震動(dòng)。（振動(dòng)儀測(cè)定,在儀器水浴槽下部墊上減震塑料墊等）

20、溶出儀的震動(dòng)來自多方面的原因，如液體流動(dòng)狀態(tài)的變化，水浴擋板和傳動(dòng)裝置的震動(dòng),電機(jī)的震動(dòng),乃至實(shí)驗(yàn)室的通風(fēng)櫥,空調(diào)系統(tǒng)，排風(fēng)扇，離心機(jī)，真空泵等都會(huì)帶來震動(dòng)，影響結(jié)果的準(zhǔn)確。在測(cè)定溶出度時(shí),應(yīng)盡可能加以排除和控制，以保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確和重現(xiàn)。,4.2 溶出杯,容器底部呈半圓型,不能有坑洼處（結(jié)果會(huì)偏低）。,可導(dǎo)致溶出杯內(nèi)部底部形狀為一不規(guī)則半球形，轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)形成“亂流”，有時(shí)導(dǎo)致對(duì)樣品本身溶出度評(píng)估的偏差。,,溶出杯應(yīng)有蓋,以防止溶媒的

21、揮發(fā)。在測(cè)試的過程中，溶媒的體積應(yīng)保持不變。在實(shí)際的操作過程中，溶媒的蒸發(fā)損失遠(yuǎn)比取樣的損失重要得多。在37℃及溫度較低的環(huán)境中，溶媒的蒸發(fā)量是相當(dāng)可觀的, 100ml溶媒在直徑10cm的容器中，于30～37℃靜置3小時(shí)，其蒸發(fā)損失量為19～23ml。因此，為了防止溶媒蒸發(fā)損失,要在容器上加蓋子。,水浴溫度應(yīng)該比杯內(nèi)溫度約高1 ～ 2℃,預(yù)熱溫度也應(yīng)相應(yīng)的延長一些，此外應(yīng)做到杯內(nèi)溫度恒定后,即進(jìn)行溶出度試驗(yàn),以減少溶媒的蒸發(fā)損失

22、。千萬不要在進(jìn)行溶出試驗(yàn)前,早早把溶液加好,而且不蓋蓋子。外圍水浴高度應(yīng)超過溶出杯里液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導(dǎo)致結(jié)果偏低；尤其是進(jìn)行緩、控釋制劑試驗(yàn)時(shí)，由于試驗(yàn)時(shí)間較長，更需注意。,4.3 籃或槳的位置,各國藥典均規(guī)定籃、槳的下端距容器底部為25±2mm。小杯法為15±1mm。,4.4 轉(zhuǎn)速與允差范圍,1. 溶出度測(cè)定通常選用低的轉(zhuǎn)速,這樣可接近胃的蠕動(dòng)情況，若無特殊規(guī)定時(shí),一般槳法的正常

23、轉(zhuǎn)速50rpm,這樣的速度約與轉(zhuǎn)籃法100rpm相當(dāng)。2. 四國藥典均規(guī)定為轉(zhuǎn)速允差范圍應(yīng)小于±4%。3. 一般均采用同步驅(qū)動(dòng)器,也就是恒定轉(zhuǎn)速的變速箱來驅(qū)動(dòng),為了減輕機(jī)械攪拌對(duì)軸的負(fù)荷,驅(qū)動(dòng)應(yīng)采用可伸縮連接器,可用轉(zhuǎn)速測(cè)定儀測(cè)定。也可以在轉(zhuǎn)動(dòng)軸上設(shè)一個(gè)固定點(diǎn)(如貼一小塊單面貼），用秒表計(jì)時(shí),目視記數(shù)檢測(cè)。例如預(yù)置轉(zhuǎn)速100rpm,檢測(cè)結(jié)果應(yīng)在96～104rpm的范圍內(nèi),其儀器的電子顯示的數(shù)據(jù)應(yīng)與檢測(cè)的實(shí)際轉(zhuǎn)速一致。,

24、4.5 轉(zhuǎn)動(dòng)軸的垂直度與偏心度,轉(zhuǎn)軸的垂直程度應(yīng)與容器中心線相吻合,用直角三角板檢查轉(zhuǎn)動(dòng)軸與溶出杯平面的垂直度。轉(zhuǎn)軸的偏心度，各國藥典對(duì)此均有規(guī)定，USP規(guī)定偏離不得超過2mm。中國藥典規(guī)定為轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度不得超過±1.0mm。槳法擺動(dòng)幅度不得超過±0.5mm。轉(zhuǎn)軸的傾斜度不得超過容器中心線±2mm,但是這個(gè)允許的擺動(dòng)數(shù)值,足以影響試驗(yàn)結(jié)果。例如：對(duì)一個(gè)150mm長的轉(zhuǎn)軸來說,在規(guī)定的傾斜度內(nèi)

25、(4mm),就會(huì)產(chǎn)生3.8°的偏差。根據(jù)Hansen儀器的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，偏差在2～5°之間時(shí)，所得的溶出度數(shù)據(jù)可以增大2～23%。由此可見實(shí)驗(yàn)時(shí)控制轉(zhuǎn)軸的傾斜度是非常重要的。,4.6 轉(zhuǎn)軸與溶出杯同軸度的調(diào)節(jié),儀器的每個(gè)溶出杯孔旁有三個(gè)偏心輪，用來調(diào)整溶出杯的位置。先將儀器所帶的測(cè)定同心圓的蓋子放在第一個(gè)溶出杯上，將轉(zhuǎn)桿反過來從儀器的上端插入,直到通過同心圓蓋上的孔。如位置不對(duì),應(yīng)調(diào)整三個(gè)偏心輪的位置，使溶出

26、杯固定于中心位置上。在用同樣方法調(diào)整第六個(gè)杯子的位置，然后把水槽的位置固定好, 然后再調(diào)整其他四個(gè)杯的位置(調(diào)整后應(yīng)將每個(gè)溶出杯編號(hào)，此后如不移動(dòng)溶出儀，則不需要每次實(shí)驗(yàn)都進(jìn)行調(diào)整)。,4.7 溫控精度的控制,將該品種項(xiàng)下所規(guī)定的溶劑脫氣后使用。按規(guī)定量置于溶出杯中,開啟儀器的預(yù)制溫度，一般應(yīng)根據(jù)室溫情況,可稍高于37℃,以使溶出杯中溶劑的溫度保持在37℃。應(yīng)使用0.1分度的溫度計(jì)（需校正），逐一在溶出杯中測(cè)量，六個(gè)溶出杯

27、之間的差異應(yīng)在0.5℃之內(nèi)。,4.8 取樣位置,各國藥典均有嚴(yán)格的控制,我們假設(shè)大量液體是充分均勻的,但靠近轉(zhuǎn)軸處可能比容器邊緣的濃度要低,所以要規(guī)定一個(gè)固定的取樣位置，使測(cè)定結(jié)果更為一致,可靠，就顯得十分必要。2010年版：距內(nèi)壁10mm的一個(gè)圓內(nèi)任何一點(diǎn),4.9 溶出度測(cè)試所用溶劑的脫氣方法,溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣泡會(huì)影響樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出。脫氣與否對(duì)轉(zhuǎn)籃法的影響較明顯，因?yàn)槿芤褐械臍馀輹?huì)

28、堵塞轉(zhuǎn)籃空隙，影響樣品溶出。而對(duì)槳板法影響不大。脫氣方法有：煮沸法、抽濾法、超聲法等。,煮沸法,水可以直接煮沸。酸液或緩沖液應(yīng)先煮沸后配制（煮沸時(shí)間為沸騰后15～20分鐘即可)。含有機(jī)溶媒的溶出液,應(yīng)先將水脫氣后,放冷,在按比例加入有機(jī)溶媒，搖勻,溶液配置應(yīng)將整個(gè)溶出度測(cè)定所需的溶劑一次配好。煮沸的效果是肯定的，但費(fèi)時(shí)費(fèi)事,不夠經(jīng)濟(jì)。也可用新鮮的蒸餾水。,抽濾（減壓除氣）法,減壓除氣是經(jīng)濟(jì)有效的方法之一。即在真空條件下，將水通過一

29、個(gè)噴頭，抽濾到一個(gè)較大的且耐壓的容器中。由于噴頭將水噴成霧狀,其表面積增大，在接觸真空時(shí),原來溶解的氣體在真空和室溫的新條件下,重新平衡而放出氣體，達(dá)到除氣的目的。等到容器抽滿時(shí),加蓋密閉，可以保存三天,不會(huì)溶入更多的新氣體。,4.10 濾膜吸附的影響,對(duì)濾過的要求是：從容器內(nèi)取出規(guī)定體積的溶液,應(yīng)立即用不大于微孔濾膜濾過,自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。 取樣過濾時(shí)，應(yīng)充分注意到有可能存在的損失。因?yàn)闉V膜與主成分間存在著一個(gè)吸

30、附飽和過程，這一過程是一絕對(duì)值的過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達(dá)到飽和、不再吸附。對(duì)濾膜的要求是：1. 濾膜應(yīng)是惰性的。2. 不能明顯吸附溶液中的有效成分。3. 不能含有能被溶出介質(zhì)提取的物質(zhì)而使規(guī)定的分析方法受到干擾。4. 在實(shí)驗(yàn)前,必須進(jìn)行濾膜有無干擾的確認(rèn)試驗(yàn)。,,方法如下：1. 先用對(duì)照品溶液在測(cè)定波長處測(cè)定吸收度；2. 然后再用濾膜濾過,可先棄去5ml,取續(xù)濾液測(cè)定；如有吸附,吸收度一定低于未濾過的數(shù)值，

31、則再棄去5ml,同法測(cè)定,一直進(jìn)行到吸收度不再改變?yōu)橹埂?. 計(jì)算一共棄去多少毫升?然后另取一個(gè)濾膜，一次棄去一定的體積，看吸收度是否一樣。4. 濾膜吸附應(yīng)在2%以下,如果濾膜的吸附較大,可以將濾膜在水中煮沸1小時(shí)以上,如果還有很大吸附,應(yīng)再尋找新的溶劑或新的濾過方法。,4.11 空膠囊的影響,取6?？漳z囊,同法測(cè)定，干擾應(yīng)在2%以下。新藥報(bào)批時(shí)最好是用未使用的同批號(hào)膠囊測(cè)定,干擾應(yīng)在在2%以下。如果高于2%,應(yīng)該采用空白校正

32、。另外USP和BP同時(shí)規(guī)定空膠囊的干擾超過25%以上時(shí),不能采用空白校正。,4.12 溶劑的體積、取樣量與含量測(cè)定的關(guān)系,溶劑的體積與藥物溶解度以及溶劑的性質(zhì)有關(guān)。一般一個(gè)劑量單位，以溶劑900ml或1000ml為最普遍。有時(shí)樣品量很小,也可用常用體積的2/4～3/4。小杯法為100～250ml,轉(zhuǎn)速也應(yīng)相應(yīng)變化。,,溶出介質(zhì)的量應(yīng)超過使藥物飽和的介質(zhì)所需要的量，至少是使藥物飽和時(shí)用量的5～10倍。對(duì)于極難溶的藥物,則應(yīng)選用新

33、的溶出方式（流通池法),使溶解過程成為動(dòng)態(tài)，溶解了的藥物模擬體內(nèi)轉(zhuǎn)移的過程，藥物不斷地與新的溶劑接觸，從而保持溶劑中的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于藥物飽和濃度(Cs>>C)。（使溶出度測(cè)定始終處于漏槽條件）,4.13 配制溶出介質(zhì)的試劑和試液,溶出介質(zhì)中所用到的無機(jī)鹽或有機(jī)溶劑(乙醇或異丙醇等)，不同廠商的差異不顯著；而水則由于來源各異、pH不同，導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的差異。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫-80、溴化十六烷基三

34、甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的差異較大。實(shí)際中發(fā)現(xiàn)在部分品種(如馬來酸替加色羅片、非洛地平緩釋片)的溶出度測(cè)定中曾有此類情況，有時(shí)甚至?xí)绊懡Y(jié)果的判定。,,純化水pH值不同，對(duì)一些藥物制劑的溶出速率也就不同。比如潑尼松校正片(USP)在pH6.0，6.6和7.4時(shí)，溶出結(jié)果偏差可在2%-10%之間。這種片劑在除氣的水中,溶出度要高出30%, 而且片中的賦形劑因受pH的影響而使崩解和解聚時(shí)間的延長，或攪

35、拌速度加快而產(chǎn)生大量氣體也會(huì)影響溶出度結(jié)果。,4.14 溶液穩(wěn)定性,主成分在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性也是一個(gè)不容忽視的問題。如溶液穩(wěn)定性不佳，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明“取樣后立即測(cè)定”。,4.15 取樣時(shí)間的影響,操作中攪拌桿不夠垂直,徑向跳動(dòng)和電機(jī)震動(dòng)以及微型泵的脈沖,均會(huì)使溶出度加快,前邊已講了取樣位置應(yīng)固定,且要定時(shí)定量迅速準(zhǔn)確取樣。但取樣總要有一定的時(shí)間，嚴(yán)格說,這時(shí)溶解仍在進(jìn)行，故藥典附錄中規(guī)定要在取樣后30秒鐘內(nèi)濾過。如果來

36、不及取樣,應(yīng)分時(shí)投樣和取樣,自動(dòng)取樣可解決這一問題。,4.16 轉(zhuǎn)桿,轉(zhuǎn)籃和濾材的吸附影響,一般轉(zhuǎn)桿和轉(zhuǎn)籃在酸性溶劑中的腐蝕也能影響測(cè)定的準(zhǔn)確性。各國藥典規(guī)定為惰性材料,4.17多次取樣的校正或替補(bǔ),1）做溶出曲線時(shí),因多次取樣所引起的誤差,所以在取樣的同時(shí),補(bǔ)進(jìn)同體積的溶液。2）溶出曲線的取樣點(diǎn)不宜過多(5～7個(gè))；3）小劑量的固體制劑因采用100～250ml溶出液，所以溶出曲線一般可選3-4個(gè)時(shí)間點(diǎn)(小杯法不補(bǔ)樣)。4）要注

37、意最后一點(diǎn)溶出量下降問題，所以為驗(yàn)證方法是否能達(dá)到全溶出，可另做一次最后時(shí)間點(diǎn)的取樣。,以上主要討論了溶出度測(cè)定方法，儀器和具體操作中,涉及到許多的復(fù)雜的可變因素, 為了減少誤差,提高測(cè)定的準(zhǔn)確性，需要操作者在試驗(yàn)中加以注意。應(yīng)該指出,并非所有的藥物固體制劑溶出度越高越好（5分鐘達(dá)到70%或80%以上）。有的藥物溶出過快,不僅吸收過量有超越最小中毒劑量的危險(xiǎn)性。（如降壓片，降糖片等）因此溶出限度還要適應(yīng)藥物的藥理效應(yīng)和臨床要求而定。

38、例如一些解熱鎮(zhèn)痛藥口服速效制劑,則應(yīng)迅速釋溶、吸收達(dá)到有效血藥水平來控制病情。而用于維持血藥水平和減少服用次數(shù)的緩釋制劑則要求緩慢而均衡的釋溶。,4.18 溶出度儀的校正方法為了做到測(cè)定數(shù)據(jù)有良好的重現(xiàn)性，對(duì)轉(zhuǎn)籃法和槳法而言,除了對(duì)上述各個(gè)部件及安裝檢查符合規(guī)定后,還要用校正片來校正儀器的適用性才是有意義的。校正片有兩種類型，一個(gè)是溶出型---水楊酸校正片，其溶出速率非常穩(wěn)定。另一個(gè)是崩解型---潑尼松校正片。將它投入介質(zhì)中，很

39、快崩解成相當(dāng)均勻而較小的顆粒，并逐漸溶出活性成分。,目前我國由中檢院指定研制單位制成溶出型的校正片，崩解型校正片因技術(shù)要求高(這里主要是指：要求每種片劑崩解后，顆粒一定要保持一定大小與比例才行） ，目前國內(nèi)還未有生產(chǎn)。供溶出儀制造廠和藥物制劑研究及質(zhì)檢部門校正溶出儀使用。我國現(xiàn)行使用的校正片為溶出型的(非崩解型)--水楊酸片,是由中檢院提供的，校正儀器時(shí)按使用說明書操作。,何時(shí)應(yīng)該用校正片對(duì)儀器進(jìn)行校正？,檢定溶出儀的性能是否良好，