2016透皮吸收制劑課件

1、透皮吸收制劑,杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院王淑玲,第一節(jié) 概述,含義和特點1.含義 透皮給藥系統(tǒng)：Transdermaldrug delivery systems (TDDS) ，是指經(jīng)皮膚給藥而引起局部和全身治療作用的一類制劑，在歐美國家習(xí)稱貼劑(patch)。皮膚雙重屏障：既可抵抗微生物和外邪的侵襲，又可防止生理上基本物質(zhì)的逸失。有些藥物因分子結(jié)構(gòu)特性和在輔料作用下可少量透過皮膚發(fā)揮全身作用。,2.組成,TDDS是

2、一類可按程序輸送藥物的貼膜劑，一般可分為五層（膜控釋型） 。①背襯：防止藥物流失和潮解，復(fù)合鋁箔。②藥物貯庫：提供藥物及釋藥能量，含主藥、高分子材料、促進(jìn)劑、溶劑等。③控釋膜：含EVA(乙烯一醋酸乙烯共聚物)、致孔劑組成微孔膜④粘附層：由無刺激和無過敏性的粘和劑組成，如：天然與合成膠，壓敏膠⑤保護(hù)膜：附加塑料薄膜,3 特點,,第二節(jié)影響透皮吸收的因素,一、皮膚的生理構(gòu)造與透皮吸收過程1皮膚構(gòu)造表皮、真皮、皮下組織、毛

3、發(fā)、汗腺、皮脂腺①角質(zhì)層：外來物質(zhì)的主要屏障，對脂溶性藥物阻力小(15-20um) ②表皮：胞內(nèi)主要是水性溶液，藥物容易通過(50-100um) 。③真皮：疏松結(jié)締組織，含水量30%，毛細(xì)血管豐富、對藥物穿透阻力小。④皮下組織：脂肪組織，藥物可通過血管和淋巴管吸收。,毛發(fā),表皮,真皮,皮下組織,,,,2藥物吸收過程,3藥物吸收途徑①透過角質(zhì)層和表皮：進(jìn)入真皮，經(jīng)毛細(xì)血管轉(zhuǎn)移進(jìn)入體循環(huán)，為主要途徑(體表面積1.5-2m2)。②通過毛囊

4、與皮脂腺：皮脂腺分泌物為油性，利于脂溶性藥物的穿透，加表活劑可促進(jìn)。③汗腺：僅占皮膚面積的0.1~1%。,二、影響透皮吸收的劑型因素,1藥物的性質(zhì)①溶解性和油水分配系數(shù)(K)：一般脂溶性>水溶性藥物，K值適中者具有較高的穿透性。②分子特性：M >600難透過，M>3000不能透入，甾類藥物-OH數(shù)↑，穿透力↓。③在基質(zhì)中的狀態(tài)：溶解態(tài)>混懸態(tài)，微粉化>細(xì)粒。,2.基質(zhì)和附加劑性質(zhì),基質(zhì)和附加劑的組成

5、及性能可影響藥物在基質(zhì)中的特性和皮膚患處的生理功能，從而影響藥物的吸收。①基質(zhì)的特性和親合力：一般乳劑型基質(zhì)>動物油脂、羊毛脂>植物油>烴類。②pH：酸性藥物pH>pKa，堿性藥物pH>pKa時(呈分子型)利于穿透和吸收。③附加劑：加表活劑、透皮吸收促進(jìn)劑可增加藥物的穿透和吸收。,三、影響透皮吸收的生理因素,皮膚的水合作用：水溶性藥物的促進(jìn)>脂溶性藥物，含水量達(dá)50%以上時，藥物的透過性可增加

6、5~10倍。角質(zhì)層厚度：足底>手掌>腹部>背部>前額>耳后和陰囊；老人>兒童，男人>女人。另外，穴位皮膚條件：角質(zhì)層受損其屏障功能受損，濕疹、潰瘍、燒傷創(chuàng)面>正常；皮膚溫度↑，滲透性↑。皮膚的結(jié)合與代謝：藥物與皮膚脂質(zhì)結(jié)合，形成藥物貯庫，可延長藥物停留時間；藥物可在皮膚內(nèi)酶的作用下代謝。,第三節(jié) 藥物透皮吸收的促進(jìn)方法,透皮給藥系統(tǒng)的給藥劑量與有效釋藥面積有關(guān)，增加面積可增加給藥劑量

7、，但TDDS面積一般不大于60cm2，要求藥物有一定透皮速率。①化學(xué)方法：化學(xué)吸收促進(jìn)劑的使用（PSA），前體藥物的合成，脂質(zhì)類物質(zhì)的合成等。②物理方法：離子滲透法，電致孔法，超聲波法，無針注射系統(tǒng)（高速微分），除去角質(zhì)層，角質(zhì)層的水化作用，溫?zé)釤崮芊?。③生物學(xué)方法：生物轉(zhuǎn)化前體藥物，皮膚代謝抑制劑的合用。,一、透皮吸收促進(jìn)劑的使用,促進(jìn)劑要求：可逆、無毒、無刺激、無過敏反應(yīng)、性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑反應(yīng)。 ①有機(jī)溶

8、劑：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DMF（N,N-二甲基甲酰胺） 。②表面活性劑：可與生物膜相互作用，促進(jìn)藥物吸收。③有機(jī)酸和醇：油酸、亞油酸、月桂醇，可增強(qiáng)脂質(zhì)的流動性。④氮酮類：月桂氮酮及其同系物。⑤角質(zhì)保濕劑：增加角質(zhì)層的水化作用和類脂的流動性。⑥萜烯類：揮發(fā)油等，可刺激毛細(xì)血管循環(huán)，具有較強(qiáng)的滲透促進(jìn)能力。,二、制備前體藥物,為增加藥物通過皮膚的速率，可對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或生物轉(zhuǎn)化，制備前體藥物。①親水性藥物→

9、增加脂溶性，提高在角質(zhì)層內(nèi)的溶解度。②強(qiáng)親脂性藥物→引入親水基團(tuán)，利于藥物從角質(zhì)層向活性皮膚組織中的分配。③前體藥物在滲透皮膚的過程中，被活性表皮內(nèi)酶分解或體內(nèi)酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槟阁w藥物。,三、應(yīng)用離子導(dǎo)入技術(shù),1含義指利用電流將離子型藥物或能形成帶電膠粒的非解離藥物經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚、粘膜，進(jìn)入局部組織或體循環(huán)的一種生物物理方法。（低聚核苷酸、兩性霉素、酮洛芬 ）用在皮膚上的電壓降一般為0.1V-5V。,2離子導(dǎo)入機(jī)理,①離子導(dǎo)入：

10、通過毛孔和汗腺等旁路途徑產(chǎn)生電位差。②電滲作用：使皮膚兩側(cè)液體產(chǎn)生定向移動。③誘導(dǎo)新生通道：電流使角質(zhì)層類脂分子定向排列形成可逆性孔穴，也稱為電致孔。（電致孔在皮膚上電壓降大于100V）。 ④增強(qiáng)皮膚水合作用：電場下水合作用↑、藥物的滲透力↑。,3 影響離子導(dǎo)入因素,影響因素主要包括藥物的擴(kuò)散和電場的促進(jìn)作用。藥物因素藥物的解離性質(zhì)：解離子程度↑、導(dǎo)入量↑藥物濃度和溶解度：C↑、溶解度↑、導(dǎo)入量↑。介質(zhì)pH：影響藥物的解離

11、程度促進(jìn)劑的使用：月桂氮草酮。電學(xué)因素電流：強(qiáng)度↑，導(dǎo)入量↑(痛閾為0.5mA/cm2)加電時間：時間↑，導(dǎo)入量↑(離子極化)加電方式：脈沖>連續(xù)(去極化)電極材料：鉑電極遷移快,四、應(yīng)用超聲波技術(shù),利用超聲波的溫?zé)嶙饔谩⒋龠M(jìn)血液循環(huán)或局部按摩作用最初應(yīng)用于風(fēng)濕癥和關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，現(xiàn)已應(yīng)用于藥物的透皮吸收。作用機(jī)理改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)：空化作用，脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。形成旁路通道：皮膚附屬器受超聲波的放射壓

12、和超微束作用產(chǎn)生藥物的傳遞通道。影響因素超聲波的波長：高頻（0.1-15 MHz）-局麻、抗炎藥；低頻（20一150 KHz）-雌二醇、水楊酸、腎上腺皮質(zhì)甾酮 超聲波的輸出功率藥物的理化性質(zhì),五、無針注射技術(shù),利用氦氣的超高速流體通過對固體粒子進(jìn)行加速，將藥物粉末透過角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面。（高速微粉）特點患者可自行給藥可避免由注射針頭帶來的病毒和微生物的污染可使不易透過皮膚的大分子藥物打入皮膚中。靶向藥物、乙肝

13、疫苗類型無針溶液注射器無針粉末注射器,第四節(jié) 透皮給藥制劑的類型與制備,一、常用材料1.骨架材料以高分子材料制成均質(zhì)的小圓片，作為骨架負(fù)載藥物構(gòu)成藥物儲庫粘貼在背襯材料上。親水性：聚乙烯醇PVA，成膜性好疏水性：聚硅氧烷、醋酸纖維素2.控釋膜材料均質(zhì)膜：EVA(乙烯一醋酸乙烯共聚物)、聚硅氧烷(均一性結(jié)構(gòu))微孔膜：由聚丙烯拉伸而成(微孔結(jié)構(gòu))核孔膜：經(jīng)高能荷電粒子照射而得。,,3.壓敏膠Pressure

14、sensitive adhesive(PSA)：指在輕微壓力下即可實現(xiàn)粘貼同時又容易剝離的一類膠粘材料。􀂾聚異丁烯類􀂾丙烯酸類􀂾硅橡膠類4其它材料􀂾背襯材料：一般用鋁箔、聚乙烯、聚丙烯等膜材復(fù)合而成􀂾保護(hù)膜：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯,二、類型1.膜控型藥物貯庫包在由一層藥物不能透過的金屬塑料復(fù)合膜和一層控速多聚物膜

15、內(nèi)。貯庫部分：藥物分散在固體介質(zhì)或混懸于粘性介質(zhì)中?？蒯屇ぃ何⒖仔突驘o孔性聚合物膜，如EVA、聚丙烯。粘膠層：硅橡膠、丙烯酸類、聚異丁烯藥物：東莨菪堿TDDS、可樂定TDDS、硝酸甘油TDDS。,2.粘膠型藥庫層和控釋層均由壓敏膠組成，將藥物直接分散或溶解在壓敏膠中，然后涂布于一張藥物不能透過的復(fù)合膜上。為保證恒定的釋藥速度，可將藥庫按濃度梯度制成多層含不同藥量和致孔劑的壓敏膠層。如吲哚美辛巴布劑,3.骨架型

16、將藥物均勻分散或溶解于親水凝膠或親油性聚合物骨架中，然后分割藥膜，與壓敏膠，背襯進(jìn)行復(fù)合制備。硝酸甘油TDDS：由PVA，PVP，乳糖等形成親水性凝膠，制備成圓形膜片，然后與涂布壓敏膠的圓形背襯層粘合，加保護(hù)層即得。如止咳平喘貼,4.微貯庫型是骨架型和膜控型的結(jié)合體，兼有兩者的特點。制備：藥物→均勻分散到水溶性聚合物中→高速切變力作用→藥物混懸液分散到親油性聚合物中→形成大量微型藥物貯庫→聚合物

17、交聯(lián)形成藥庫骨架→切割為圓片→固定于基底膜中央→涂上粘膠層即得。,三、制備工藝1.涂膜復(fù)合工藝將藥物分散或溶解在壓敏膠中并涂布于背襯膜上，待溶劑蒸發(fā)后繼續(xù)進(jìn)行多層涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜或再與具有控釋能力的粘膠材料進(jìn)行復(fù)合。,2.充填熱合工藝在定型機(jī)械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲庫材料，熱合封閉后覆蓋涂有膠粘層的保護(hù)膜。,3.骨架粘合工藝在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。,止咳平

18、喘巴布劑由白芥子等中藥復(fù)方提取后，優(yōu)選基質(zhì)制備而成的巴布劑為，具有易粘貼，無刺激等優(yōu)點。貼與肚臍或者穴位，尤其適合兒童。,雙連消痤乳膏簡介,雙連消痤乳膏由黃芩、黃連等12味中藥經(jīng)過雙提法，精制而得的水包油型乳膏；保留了原處方的精華，減小劑量；選取了安全無毒，促透皮吸收等基質(zhì)，優(yōu)選基質(zhì)處方，提高了療效，克服原用藥形式的刺激性和過敏性。處方來源及方解：該方劑為孫云廷醫(yī)生臨床經(jīng)驗方，原使用方法為：藥味打散后用蜜適量調(diào)勻成膏狀, 于患處洗凈

19、后適量外敷, 每日2 次, 每次30 min。經(jīng)過多年臨床驗證，方中金銀花功能清熱，解諸瘡，癰疽發(fā)背，丹流瘰疬，作為君藥以清熱解毒散結(jié)；臣以“瘡家之圣藥”連翹，質(zhì)輕上行，達(dá)于頭面助金銀花以解毒散結(jié)；佐以大黃、黃芩、黃連、生甘草，功能清熱解毒瀉火；以大黃、赤芍、丹皮等入血分以清熱活血涼血，全方合用效果顯著。原劑型：粗糙，刺激性強(qiáng)，易引起過敏反應(yīng)。產(chǎn)品含菌量超標(biāo)，質(zhì)量不可控。 現(xiàn)劑型：1.水包油型乳劑，粒徑達(dá)到15um，均勻，細(xì)膩，無

20、刺激，易吸收，易清洗。2.藥材經(jīng)過雙提法提取，最大限度保留了脂溶性和水溶性成分，同時起到滅菌的作用。3.藥液經(jīng)過減壓濃縮和除雜，減少劑量。4.正交篩選基質(zhì)處方，易透皮吸收，無需涂抹按摩30min，涂抹即可起效，提高了療效。5.建立可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)行藥效試驗按照藥品標(biāo)準(zhǔn)正在建立定性標(biāo)準(zhǔn)、含量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，制定有效期。進(jìn)行痤瘡丙酸桿菌抑菌實驗，糠秕馬拉色菌抑菌實驗。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》正在進(jìn)行臨床驗證試驗。目

21、前已試用3個月，志愿者達(dá)10余人。效果達(dá)顯效以上，積分值減少約≥85％。無一人過敏。臨床試驗還在繼續(xù)。,雙連消痤乳膏粒徑分析,四、質(zhì)量控制1.釋放速率將藥物揭去保護(hù)膜，采用漿法和轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行測定(類似于固體制劑溶出度的檢查)。2.透皮速率采用凝膠擴(kuò)散，離體皮膚等一些不同的擴(kuò)散模型進(jìn)行測定(類似于軟膏型)。3.粘合性能檢查TDDS需與皮膚緊密接觸，釋放藥物，同時要易于揭去，需要檢查初始力、粘合力、內(nèi)聚力和粘基力四個粘合性能。,

22、􀂾初始力T(tacking strength)：在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。􀂾粘合力A(adhesive strength) ：與皮膚或基材充分接觸后產(chǎn)生的抗界面分離能力，可用滾球試驗測定鋼球經(jīng)過的距離表示。,􀂾內(nèi)聚力C(cohesive strength)：膠粘劑層本身的內(nèi)聚力，足夠大時用藥后不會滑動且撕去后無殘留物。􀂾粘基力K(keying streng

23、th)：膠粘劑與背襯材料之間的粘合力。,小結(jié),1.透皮給藥系統(tǒng)（TDDS）是指經(jīng)皮膚給藥而引起全身治療作用的一類制劑，一般由背襯材料、藥物貯庫、控釋膜、粘附層和保護(hù)膜組成。2.特點：可避免胃腸破壞和肝臟首過效應(yīng)；可消減血藥的峰谷現(xiàn)象和恒定釋藥；吸收代謝個體差異小，可自主用藥、劑量可調(diào)；可減少用藥次數(shù)；給藥方便，可隨時終止。3.促進(jìn)藥物透皮吸收的方法主要有：透皮吸收促進(jìn)劑的使用，制備前體藥物，應(yīng)用離子導(dǎo)入技術(shù)，應(yīng)用超聲波技術(shù)，應(yīng)用無針

24、注射技術(shù)等物理、化學(xué)和生物學(xué)方法。,4.離子導(dǎo)入技術(shù)：是指利用電流將離子型藥物或能形成帶電膠粒的非解離藥物經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚、粘膜，進(jìn)入局部組織或體循環(huán)的一種生物物理方法。5.離子導(dǎo)入的機(jī)理：旁路途徑導(dǎo)入，電滲作用，誘導(dǎo)新生通道即在電流作用下，角質(zhì)層類脂分子定向排列形成可逆性孔穴（電致孔），增強(qiáng)皮膚的水合作用。6.無針注射技術(shù)：是指利用氦氣的超高速流體通過對固體粒子進(jìn)行加速，將藥物粉末透過角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面的技術(shù)。7.透

25、皮給藥制劑的類型主要有：膜控型、粘膠型、骨架型和微貯庫型四種。制備工藝主要有：涂膜復(fù)合工藝、充填熱合工藝、骨架粘合工藝。粘合性能應(yīng)滿足：初始力T < 粘合力A < 內(nèi)聚力C < 粘基力K。,問題,1.什么是透皮給藥系統(tǒng)？透皮給藥系統(tǒng)由哪幾部分組成？2.透皮給藥系統(tǒng)有哪些特點？3.促進(jìn)藥物透皮吸收的方法主要有哪些？4.什么是離子導(dǎo)入技術(shù)？5.離子導(dǎo)入技術(shù)的機(jī)理有哪些？6.什么是無針注射技術(shù)？7.透皮給藥制劑有