中山大學(xué)藥劑學(xué)第十一章藥物新劑型和新技術(shù)

1、第十一章 藥物新劑型和新技術(shù),隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，藥物劑型和制劑技術(shù)也得到不斷發(fā)展和完善，新材料、新設(shè)備的應(yīng)用使藥物的控釋和緩釋成為現(xiàn)實，但克隆抗體技術(shù)使免疫靶向給藥成為可能。有人將迅速發(fā)展的藥物劑型按發(fā)展順序分為四代：一般劑型；緩釋劑型；控釋緩釋劑；靶向給藥制劑。,第一節(jié) 緩釋和控釋制劑,一、概述 ㈠ 緩釋和控釋制劑能提供平衡持久的有效血藥濃度，避免藥物不顯效或者中毒的現(xiàn)象。這對于需長期用藥的患者，臨床意義十分重要。

2、 常規(guī)制劑，不論口服或注射，常常需一日幾次給藥，不僅使用不便，而且血藥濃度起伏很大（峰谷現(xiàn)象），血藥濃度高時，可能產(chǎn)生副作用，血藥濃度低時，可能不顯現(xiàn)療效。,㈡緩釋、控釋制劑的特點： 1.對半衰期短的或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)。 2.使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。 3.可減少用藥的總劑量。,㈢緩釋、控釋制劑定義： 1.緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物

3、以達(dá)到長效作用的制劑。 2.控釋制劑系指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。,3.緩釋和控釋制劑的區(qū)別在于： 控釋速度不受體內(nèi)環(huán)境及離子強(qiáng)度的影響，而是按原設(shè)計的釋放速度進(jìn)行；緩釋制劑泛指一切釋放緩慢的制劑，控釋制劑泛指能控制藥物釋放速度和釋放部位的制劑。,具備下列性質(zhì)之一的藥物難于制成緩釋或控釋制劑：,1.一次劑量大的藥物（如超過0.5g）；2.藥效劇烈的藥物；3.溶解

4、度?。ㄈ纾?.01mg/ml）或溶解度易受PH值影響的藥物；4.吸收無規(guī)則、吸收差或吸收易受藥物和機(jī)體生理條件影響的藥物；5.生物半衰期很短（小于2h，如速尿）或很長（大于12h，如地辛高、苯妥因）的藥物；6.一次給藥更有效的藥物，如抗結(jié)核藥氨基水楊酸。,二、緩釋和控釋制劑的類型與制備㈠主要工藝原理：制備緩釋和控釋制劑的工藝原理主要基于溶出速度的減小和擴(kuò)散速度的減慢。1.以減小溶出速度為主要原理的工藝：①制成溶解度小的鹽或酯

5、；②控制粒子大?。虎蹖⑺幬锇赜谌芪g性骨架中，如用脂肪、蠟類作為基質(zhì)；④將藥物包藏在親水性膠體物質(zhì)中，如CMC-Na；⑤胃內(nèi)滯留型（漂浮型）緩控釋制劑。,2.以減小擴(kuò)散速度為主要原理的工藝：①包衣（阻滯材料）；②制成微囊；③制成骨架片劑；④增加粘度以減小擴(kuò)散系數(shù)；⑤制成植入片；⑥制成藥樹脂；⑦制成乳劑。,㈡滲透泵型控釋制劑：利用滲透壓原理制成的控釋制劑，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)。如片劑，片芯為水溶性藥物與水溶性聚合物或

6、其它輔料制成，外面用水不溶性聚合物如醋酸纖維素聚合物等包衣，成為半透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能滲出。,㈢眼用控釋制劑：如毛果蕓香堿控釋眼用膜劑，使用乙烯-醋酸乙烯共聚物為控速膜的材料。㈣宮內(nèi)給藥裝置和陰道環(huán)：主要用于避孕。陰道環(huán)系用硅橡膠為材料制成，中空含藥或?qū)嵭亩幬锓稚⒃诠柘鹉z中。,三、緩釋和控釋制劑的常用輔料1.油脂性滲入劑：對藥物分子與體液的接觸起隔離作用。 如：聚硅氧烷（通式-R2-SiO2-）；

7、 二甲基硅氧烷（常為液體聚合物，可長久停滯在人體腔道，不降解）2.親水膠體：如CMC-Na、HPC、HPMC、PVP等；3.包衣或骨架型阻滯劑：該類阻滯劑有EC、HPMC、PVP、CAP、丙烯酸樹脂等。,四、口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計及影響因素：㈠影響因素：1.理化因素： 劑量大小：給藥系統(tǒng)劑量的上限。 解離度和水溶性：與藥物釋放吸收相關(guān)。 分配系數(shù)：對藥物能否有效的通過生物膜起決定作用。分配系數(shù)低的藥物，透過膜

8、困難，造成其生物利用度差。 穩(wěn)定性：口服給藥藥物要同時經(jīng)受酸堿的水解和酶的降解作用，應(yīng)從這幾個方面考慮其穩(wěn)定性。,2.生物因素： 生物半衰期：口服緩釋、控釋制劑藥物必須以與其消除速度相同的速度進(jìn)入血液循環(huán)，才能達(dá)到緩釋、控釋的目的。 吸收：吸收無規(guī)則、吸收差或吸收易受藥物和機(jī)體生理條件影響的藥物難于制成緩釋、控釋制劑。 代謝：在吸收前有代謝作用的藥物，制成緩控釋制劑，生物利用度會降低。,㈡緩釋、控釋制劑的設(shè)計

9、1.藥物的選擇：緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物，如t1/2=2-8小時。下列類型藥物適宜于制成緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、抗組胺藥、降壓藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、KCl等。抗生素類由于其抗菌效果依賴于藥物濃度，故一般不制成緩釋、控釋制劑。,2.設(shè)計要求：相對生物利用度應(yīng)在普通制劑80%-100%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃與小腸，或者半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，宜設(shè)計

10、每12小時服一次；若在大腸也有一定吸收，或者半衰期長、治療指數(shù)寬的藥物，則可考慮每24小時服一次。,3.緩釋、控釋制劑的劑量計算：一般根據(jù)普通制劑的用法用量，如某藥普通制劑，每日2次每次20mg，若改為緩釋、控釋制劑，則可每日1次每次40mg。4.緩釋、控釋制劑的輔料：輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。多為高分子化合物。,五、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑：①凝膠骨架片：主要骨架材料為羥丙基甲基纖維素如阿米

11、替林緩釋片 處方 阿米替林 50mg 檸檬酸 10mg 乳糖 180mg 硬脂酸鎂 2mg 羥丙甲纖維素（HPMC） 160mg 制備 將阿米替林、乳糖與HPMC混勻，檸檬酸溶于乙醇中作潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。②不溶性骨架片：骨架材料有聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纖維素等。此類片劑藥物釋放后整體從

12、糞便排出，在腸胃中不崩解。如對乙酰氨基酚緩釋片。,③蠟質(zhì)類骨架片：由不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，如巴西棕櫚蠟、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯等，通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放藥物，可加入表面活性劑促進(jìn)其釋放。 如硝酸甘油緩釋片 處方 硝酸甘油 0.26g 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚維酮（PVP）3.1g 微晶纖維素 5.88g 微粉硅膠

13、 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸鎂 0.15g 共制成100片,制法 將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60℃，使溶，將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h。將上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置20分鐘，待成團(tuán)塊時，60目篩制粒，30 ℃干燥，整粒，加硬脂

14、酸鎂，壓片。該品12h釋放76%，開始1h釋放23%。以后呈勻速釋放。,④緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片：在胃中崩解后類似于膠囊劑，具有緩釋膠囊的優(yōu)點，同時保留片劑的長處。如阿司匹林微囊片。⑤胃內(nèi)滯留片：能滯留在胃液中（5-6h），延長藥物在消化道釋放時間，又稱胃內(nèi)漂浮片，如呋喃唑酮胃漂浮片。,⑥生物粘附片：有生物粘附性能，能粘附粘膜，由具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片芯，再由此聚合物圍成外周，最后加膜覆蓋而成。可應(yīng)用于口腔、鼻腔

15、、眼眶、陰道及胃腸道等特定區(qū)段。如普萘洛爾生物粘附片、醋酸去炎松口瘡粘附片。⑦骨架型小丸：采用骨架型材料與藥物混合，制成小丸，可包衣。,2.膜控型緩釋、控釋制劑：①微孔膜包衣片:利用胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔物質(zhì)如PEG類、PVP、PVA等，使在片劑上形成微孔膜包衣片，藥物的釋放速度完全由微孔包衣膜（厚度）控制。包衣膜最后由腸道排出體外。,②膜控釋小片：將藥物

16、與輔料按常法制粒，壓成小片（直徑約3mm），用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用（可裝入幾至20粒）。此類制劑可獲得恒定的釋放速度。是一種理想的口服緩控釋制劑。③腸溶膜控釋片：藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層。④膜控釋小丸：由丸心與外面包裹的控釋衣膜組成。,3.滲透泵片：由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等；滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓作用；推動劑能吸水膨脹，產(chǎn)生推動力，將藥物層的

17、藥物推出釋藥小孔。有單室和雙室兩種滲透泵片。,如：維拉帕米滲透泵片 處方 片芯處方：鹽酸維拉帕米、甘露醇、 聚環(huán)氧乙烷、PVP、乙醇、硬脂酸各適量 包衣液處方：醋酸纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇3350、二氯甲烷、甲醇各適量 制備：片芯制備（混合、制粒、壓片）→包衣→打孔（在包衣片上，于片劑上下兩面對稱處打一釋藥小孔）,4.植入劑： 主要為皮下植入劑，用皮下植入方式給藥，藥物很容易到達(dá)體循

18、環(huán)；應(yīng)用控釋給藥方式，血藥水平平穩(wěn)且持續(xù)時間長；但不足是植入時需在局部作一小的切口，用特殊注射器將植入劑推入，在藥效終了時仍需手術(shù)取出。 植入劑按其釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。,如：左炔諾酮植入劑 用醫(yī)用硅橡膠作為管材，管長34mm，外徑2.4mm，內(nèi)徑1.57mm，內(nèi)裝左炔諾孕酮微晶36mg，兩端用硅橡膠封固，放在水蒸汽罩內(nèi)24h使粘結(jié)，

19、經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌即得。每組為6根，總藥量216mg。通常在婦女的左上臂或前臂內(nèi)側(cè)植入， 6根呈扇型排列，可維持4-5年。缺點是植入的根數(shù)較多。經(jīng)改進(jìn)后可使用兩根型，可維持2-3年。,5.宮內(nèi)給藥裝置和陰道環(huán) 主要用于避孕，置于子宮或陰道內(nèi)，可避孕一年或更長。①宮內(nèi)給藥裝置：如黃體酮宮內(nèi)給藥裝置，每天約釋藥65μg，用乙烯-醋酸乙烯共聚體（EVA）作為控速層。②陰道環(huán)：用硅橡膠制成，中空含藥或?qū)嵭幕蛩幬锓稚⒃诠柘鹉z中，為彈性環(huán)狀物

20、。中空含藥（藥庫）的陰道環(huán)釋藥較易達(dá)到恒速要求。 從避孕控釋制劑目前發(fā)展來看，植入控釋給藥系統(tǒng)比較成功。,六、緩釋、控釋制劑體內(nèi)體外評價1.體外釋放度試驗 包括溶出度試驗、釋放度試驗。 釋放介質(zhì)：常用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、PH6.8的磷酸鹽緩沖液等。2.體內(nèi)生物利用度研究： 包含研究對象、試驗制劑、分析方法、單劑量給藥計劃及試驗結(jié)果處理、多劑量給藥計劃及試驗結(jié)果處理、結(jié)果統(tǒng)計分

21、析等指標(biāo)。3.體內(nèi)外相關(guān)性：利用體外溶出、釋放和體內(nèi)生物利用度試驗情況作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性指示。,第二節(jié) 透皮給藥系統(tǒng),透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）是指經(jīng)皮給藥而引起全身治療作用的控釋制劑。又稱經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。 TDDS具有的優(yōu)點：不經(jīng)過胃腸道；不經(jīng)過首過效應(yīng)；方便提供持久平衡有效的血藥濃度；患者可自主用藥。 不足

22、：受皮膚屏障，并可能對皮膚有刺激和過敏；藥物利用率低；藥物有表皮貯存和代謝的可能。,一、透皮吸收1.途徑：藥物吸收可通過完整表皮細(xì)胞、角質(zhì)層細(xì)胞間隙、毛囊、皮脂腺及汗腺來實現(xiàn)。2.機(jī)理：藥物透皮吸收過程可分為三個階段即釋放、穿透和吸收。,3.影響透皮吸收的因素： 皮膚的性質(zhì)（包括皮膚的水合程度和部位）； 藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（溶解性、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)、熔點及藥物在皮膚各層之間的分配）； 附加劑與溶劑（PH值、極性等）。

23、4.藥物透皮吸收的促進(jìn)：如增加給藥面積；使用透皮吸收促進(jìn)劑如乙醇、醋酸乙酯、二甲亞砜、油酸、尿素、水楊酸、樟腦及一些表面活性劑等。,二、TDDS的組成和高分子材料1.TDDS的組成 TDDS一般可分為5層：①裱褙層（背襯），可防止藥物流失和潮解；②藥物庫，有提供釋放的藥物，又有供給釋藥的能量；③控制膜，由緩控制劑特殊輔料及致孔劑組成的微孔膜；④粘附層，即粘合劑；⑤保護(hù)層，為附加的塑料薄膜，用時拆去。,2.TDDS的高分子材料

24、：包括 ①骨架材料：大量天然和合成的高分子材料都可作骨架材料，如聚乙烯醇； ②控釋膜材料：控釋膜分均質(zhì)膜和微孔膜，均質(zhì)膜常用乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA），微孔膜常通過聚丙烯拉伸而得； ③壓敏膠：使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，有時可為藥物載體，如聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷等。,三、TDDS的類型 可分為兩大類：即貯庫型與骨架型。 貯庫型TDDS是將藥物和透皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其它控釋材料包裹才貯庫，由控釋

25、膜或控釋材料的性質(zhì)來控制藥物的釋放速度。骨架型TDDS是將藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放。這兩類又可按其結(jié)構(gòu)特點分成若干類型。,1.微孔膜控釋系統(tǒng)：利用致密的或多孔的薄膜作為控釋組件。 2.多貯庫型TDDS：藥物和透皮吸收促進(jìn)劑分開貯放。 3.骨架擴(kuò)散控釋系統(tǒng)； 4.微型貯庫控釋系統(tǒng)； 5.粘膠劑層擴(kuò)散系統(tǒng)； 6.其它如脂質(zhì)體透皮系統(tǒng)、復(fù)合物系統(tǒng)等。,四、TDDS的制備根

26、據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種方法：1.涂膜復(fù)合工藝：將藥物分散在高分子材料如壓敏膠溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干，再進(jìn)行第二層或多層涂布，最后覆蓋保護(hù)膜。2.充填熱合工藝：利用定型機(jī)械，于背襯與控釋膜之間定量充填藥物貯庫材料，熱合封閉，覆蓋涂有膠粘層的保護(hù)膜。3.骨架粘合工藝：在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻成型，切割成小圓點，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜。,五、TDDS的質(zhì)量控制1.釋放速度、透皮速率和釋放度：

27、 釋放速度是TDDS重要的質(zhì)量指標(biāo)，從TDDS設(shè)計要求， TDDS釋放速率應(yīng)小于藥物透皮速率。相反，如果釋放速率大于藥物透皮速率，則TDDS在一定程度上將依賴皮膚作為控釋因素。 用于控制生產(chǎn)的重現(xiàn)性和質(zhì)量的指標(biāo)是釋放度。,2.粘合性能： TDDS的粘貼性，能保證其與皮膚緊密接觸和釋藥。 3.含量與生物利用度：在大多數(shù)場合， TDDS是一類吸收不完全的產(chǎn)品，即在規(guī)定用藥時間內(nèi)僅有部分藥量由系統(tǒng)釋放和吸收，而剩余的則在用

28、藥時間后被撕去而丟棄，藥量合理的計算方法應(yīng)扣除TDDS中的殘余藥量，并重視其有效的血藥濃度和普通劑型相比，有顯著延長的作用時間以及劑量間無明顯波動性等特點。,第三節(jié) 靶向給藥系統(tǒng),靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug systerm，TDS）是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。具有高效、低毒、靶向等作用特點。 靶向制劑可解決藥物在其它制劑

29、給藥時可能遇到的以下問題： 藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度?。?生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物不穩(wěn)定性； 藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性； 臨床方面的治療指數(shù)低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。,一、被動靶向給藥系統(tǒng) 即自然靶向制劑，載藥微粒被巨噬細(xì)胞攝取，通過正常生理過程運送至肝、脾、肺和淋巴等器官發(fā)揮療效。若要求達(dá)到其它靶部位就有困難。1.脂質(zhì)

30、體： 包封藥物的類脂雙分子層超微小球體。脂質(zhì)體的膜材主要由磷脂和膽固醇構(gòu)成。藥物被脂質(zhì)體包封后具有以下特點：靶向性和淋巴定向性、緩釋性、細(xì)胞親和性與組織相容性，同時能提高藥物穩(wěn)定性，降低藥物毒性。 應(yīng)用：抗癌、抗寄生蟲、抗原蟲藥物載體，控釋及提高療效，增加藥物穩(wěn)定性。,⑴脂質(zhì)體制備方法：①注入法：將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑中，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50-60℃的磷酸鹽緩

31、沖液中，攪拌，即得。其粒徑較大，不宜靜脈注射。②薄膜分散法：將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿，然后將氯仿溶液在玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使在燒瓶內(nèi)壁上形成薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。,③超聲波分散法：將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液，加入磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，分離脂質(zhì)體，再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體混懸型注射劑。④冷凍干燥法

32、：將磷脂經(jīng)超聲處理高度分散于緩沖液中，加入凍結(jié)保護(hù)劑冷凍干燥后，再將干燥物分散到含藥物的緩沖液或其它水性介質(zhì)中，即形成脂質(zhì)體。⑤逆相蒸發(fā)法,⑵脂質(zhì)體的作用機(jī)制： 脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的組成相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性。①吸附：脂質(zhì)體吸附在細(xì)胞表面，是脂質(zhì)體作用的開始。②脂交換：脂質(zhì)體上的脂類與細(xì)胞膜上的脂類發(fā)生交換。,③內(nèi)吞：脂質(zhì)體的主要作用機(jī)制，脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞作為外來異物吞噬，稱為內(nèi)吞作用。通過內(nèi)吞，脂

33、質(zhì)體能特異地將藥物濃集于起作用的細(xì)胞房室內(nèi)，也可使不能通過漿膜的藥物達(dá)到溶酶體內(nèi)。④融合：脂質(zhì)體的膜材與細(xì)胞膜的組成相似而融合進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，然后經(jīng)溶酶體消化釋放藥物。體外證明脂質(zhì)體可將生物活性大分子如酶、DNA、RNA等以細(xì)胞融合方式傳遞至細(xì)胞內(nèi)。因此，脂質(zhì)體載藥可降低藥物的耐藥性，提高療效。,⑶脂質(zhì)體的給藥途徑：①靜脈注射：注射后迅速從血液循環(huán)中消除；②肌肉和皮下注射：緩慢從注射部位消除，隨后吸收進(jìn)入淋巴管，最后進(jìn)入血液循環(huán)；

34、③口服：用包封于脂質(zhì)體的口服制劑，可避免胃腸破壞；④眼部給藥：脂質(zhì)體對外眼組織、結(jié)膜和鞏膜具有更強(qiáng)的親和作用。⑤肺部給藥：脂質(zhì)體氣霧劑；⑥經(jīng)皮給藥：能使親脂性、難滲透皮膚的大分子藥物以治療量進(jìn)入皮膚并維持恒定釋放。⑦鼻腔給藥：鼻腔滴入。,2.納米囊和納米球 納米囊屬于藥庫膜殼型，納米球?qū)儆诨|(zhì)骨架型，粒徑在10-1000nm范圍。注射納米囊或納米球不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓，藥物制成納米囊或納米球后具有緩釋

35、、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點。其載體材料分為非生物降解材料（如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯類等）和生物降解材料（如白蛋白、明膠等）。,制備方法：可采用膠束聚合法、乳化聚合法、界面聚合法和鹽析固化法等方法制備毫微粒。 應(yīng)用：可用于抗腫瘤藥、抗生素、多肽、疫苗、蛋白質(zhì)類、酶類、抗肝炎藥、抗炎藥、抗寄生蟲藥、抗風(fēng)濕藥等。,3.微球： 用適宜高分子材料制成的含藥球狀實體。球徑一般為幾微米到數(shù)百微米。同

36、樣，按載體材料可分為生物降解微球（可口服、注射和栓塞給藥）和非生物降解微球（一般供口服）。,藥物摻入微球的方法：①包埋法：制備時藥物分散于基質(zhì)中再成微球。②吸附法：先制備具有微孔的微球再加入藥物溶液。 微球的制備：有加熱固化法、交聯(lián)劑固化法、揮散溶劑聚合法等。 應(yīng)用：對于載藥微球，肌注可產(chǎn)生緩釋長效作用，靜脈注射可起靶向作用，介導(dǎo)灌注可局部栓塞，口服可起緩釋和定位作用。目前應(yīng)用最多的是抗癌藥。,二、主動靶

37、向給藥系統(tǒng) ——修飾的藥物載體1.藥物大分子結(jié)合物：以DNA作為柔紅霉素、阿霉素的載體，結(jié)果改變了藥物在血漿和細(xì)胞內(nèi)的動力學(xué)性質(zhì)，藥物清除慢，減小了心臟毒性；以核苷作為5-氟尿嘧啶載體，即氟尿核苷，是目前治療肝癌的首選藥物。,2.藥物-抗體結(jié)合物：單克隆抗體技術(shù)又稱雜交瘤技術(shù)所得到的單克隆抗體能識別癌細(xì)胞，將藥物連接其上，可提高抗癌效果。3.抗體-藥物載體結(jié)合物：將抗體包裹或連接到載藥脂質(zhì)體或毫微球上而得到的

38、高度靶向結(jié)合物。所得產(chǎn)物叫免疫脂質(zhì)體。,三、物理化學(xué)靶向制劑1.磁性靶向制劑：采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑。①磁性微球：利用超細(xì)磁流體如FeO ·Fe 2O3或 Fe 2O3 將微球磁化。磁性微球主要用于凈化骨髓除去骨髓中的癌細(xì)胞，達(dá)到自身骨髓移植治療腫瘤的目的。②磁性納米囊：如放線菌素D是治療腎母細(xì)胞瘤的抗癌藥，制成磁性納米囊可提高藥物在腎內(nèi)的分布，毒性并不增加。,2.栓塞靶向制劑：動脈栓塞是通過插入動脈的導(dǎo)管將栓

39、塞物輸?shù)桨薪M織或靶器官的醫(yī)療技術(shù)。栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的供血和營養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死，若加入抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療的雙重作用。①栓塞微球：如順鉑殼聚糖栓塞微球具有栓塞和靶向性化療的雙重作用。②栓塞復(fù)乳：如阿霉素白蛋白微球碘油復(fù)乳可延長藥效，毒副作用降低。,3.熱敏靶向制劑：利用相變溫度不同可制成熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體。4.PH敏感的靶向制劑：如PH敏感的脂質(zhì)體、 PH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。,第四節(jié)

40、 藥物制劑新技術(shù),一、固體分散技術(shù)1.固體分散體是藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系，從而使藥物的溶出速度大大增加，生物利用度顯著提高。包括簡單低共熔混合物（藥物與載體兩種固體共熔），固體溶液（固體藥物在載體中或 載體在藥物中以分子狀態(tài)分散）和共沉淀物（固體藥物與載體形成非結(jié)晶性無定型物）三種。2.載體：包括高分子聚合物、表面活性劑、纖維素及其衍生物、有機(jī)酸類等。可分為水溶性如PEG、PVP；難溶性如纖維素和腸溶性如羧

41、甲乙纖維素三類。,3.制備方法： 熔融法：藥物與載體混勻，加熱熔融，冷卻固化。 溶劑法：亦稱共沉淀法，藥物與載體共同溶于有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑使藥物與載體同時析出。 溶劑-熔融法：先將藥物溶解，再加入到已熔融的載體中，按熔融法固化。 研磨法：藥物與較大比例的載體混合后強(qiáng)力持久研磨而得。 溶劑噴霧干燥（或冷凍干燥）法：藥物與載體共同溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。4.固體分散體的老化：由于制備方

42、法不當(dāng)、保存不善或保存時間過長，出現(xiàn)析出結(jié)晶或結(jié)晶粗化從而降低藥物溶出速度的現(xiàn)象。主要與藥物的濃度、貯存條件和載體本身的性質(zhì)有關(guān)。,二、β-環(huán)糊精（β-CYD）包合技術(shù) 包合技術(shù)在藥劑學(xué)中應(yīng)用很廣。包合技術(shù)是指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。這種包合物由主分子（具有空穴結(jié)構(gòu)）和客分子（藥物）組成。藥物經(jīng)包合后，溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度都提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物不良?xì)?/p>

43、味，降低刺激與毒副作用等。 包合物的形成主要取決于主客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性；穩(wěn)定性則主要取決于兩組分間的范德華力；包合過程是物理過程而不是化學(xué)過程。 常用的包合主要是環(huán)糊精及其衍生物，其中β-環(huán)糊精（β-CYD）最為常用。,1.環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：環(huán)糊精系環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶作用于淀粉形成的產(chǎn)物，具有中空圓筒型立體結(jié)構(gòu)，故能與某些分子形成包合物。其中以β-CYD在水中溶解度最小，最易從水中析出結(jié)晶。

44、2.環(huán)糊精包合物的制法： 重結(jié)晶或共沉淀法：將藥物加入環(huán)糊精飽和水溶液中，再加入某一有機(jī)溶劑，即沉淀析出。,研磨法：將環(huán)糊精與水研勻，加入藥物研磨成糊狀，低溫干燥后用有機(jī)溶劑洗凈，干燥即得。 冷凍干燥法：對于干燥時易分解或變色的，可采用該法。3.應(yīng)用：增加藥物溶解度；提高藥物穩(wěn)定性；使液體藥物粉末化；防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；掩蓋藥物不良嗅味；調(diào)節(jié)釋藥速度；提高藥物生物利用度；降低藥物的刺激性、毒性和副作用。,三、前體藥物（pr

45、odrug） 前體藥物制劑是將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)形成的一種新的化合物，該化合物在人體中經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，釋放母體藥物而顯療效。特點是：1.產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍；2.改善藥物吸收，提高血藥濃度；3.延長作用時間；4.降低毒副反應(yīng)；5.增加藥物的溶解度；6.增加藥物的穩(wěn)定性；7.改變藥物的刺激性和不快臭味；8.可制成靶向制劑。,四、微型包囊技術(shù) 利用高分子材料（囊

46、材）將固態(tài)或液態(tài)藥物（囊心物）包裹而成的藥庫型微型膠囊，簡稱微囊。粒徑在納米級就是納米囊或納米球。微球?qū)倩|(zhì)型微囊。 特點： 1.掩蓋異味：如魚肝油、氯貝丁酯等。 2.提高藥物穩(wěn)定性：如一些易氧化或易水解或易揮發(fā)的藥物。 3.防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃刺激。,4.使液態(tài)藥物固化便于應(yīng)用與貯存。 5.減少復(fù)方藥物的配伍變化。 6.緩釋或控釋藥物。 7.使藥物濃集于靶區(qū)。 8.可將活

47、細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹如胰島素、血紅蛋白等，在體內(nèi)發(fā)揮生物活性作用。,值得注意的是： 過去花費大量人力財力篩選的新藥，成千上百極有前途的藥物落選，僅因為口服的活性低，或注射的半衰期短。如果采用微囊化技術(shù)，藥物微囊化后通過非胃腸道給藥起緩釋作用，許多按過去標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不合格的落選藥物，可能制成滿意的新藥。這對新藥的開發(fā)利用特別有意義。,㈠囊心物和囊材1.囊心物：主藥以及附加劑。2.囊材：要求性質(zhì)穩(wěn)定、有適宜的釋藥速率、無毒

48、無刺激、能與藥物配伍并不影響藥物的藥理作用及含量測定、有一定的強(qiáng)度及可塑性、具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性。 主要有：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、CMC-Na、EC、MC、HPMC等。,㈡微囊化方法1.物理化學(xué)方法：包括單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和溶劑揮發(fā)法等。如復(fù)方左炔諾孕酮單凝聚微囊，將左炔諾孕酮與雌二醇混勻，加到明膠溶液中混懸均勻，以硫酸鈉溶液為凝聚劑制成微囊。2.物理機(jī)械法：有噴霧干燥

49、法、噴霧凝結(jié)法流化床包衣法、多孔離心法及鍋包衣法。3.化學(xué)法：利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。,復(fù)習(xí)題一、名詞解釋 1. TTS 2. penetration enhancers 3. 離子導(dǎo)入法 4. 壓敏膠 5. 粘合力 6.

50、主動靶向制劑 7. TDS 8. 被動靶向制劑 9.物理化學(xué)靶向制劑 10. liposome 11. mocroemulsion 12. microsphere13. nanocapsule 14. OCSDDS 15 .滲透泵制劑 16. sustained-release preparations

51、 17.漏槽條件s 18. controlled-release preparation 19.胃內(nèi)滯留或漂浮型制劑二、思考題 1.試述 TTS 的特點和類型？ 2.膜控釋型 TTS 的基本組成有哪幾部分？試分別敘述。 3.試述滲透促進(jìn)劑的種類和離子導(dǎo)入技術(shù)的原理。 4.試述制備微貯庫型經(jīng)皮吸收制劑的基本工藝。,5.試述體外透皮試驗應(yīng)具備的基本條件。6.簡述緩釋、控釋制劑的主要特點和類型。 7.簡述緩釋、控

52、釋制劑的釋藥原理。 8.利用溶出原理制備的緩釋技術(shù)有幾種？試舉例說明。 9.滲透泵型片劑可分為幾類？試簡述單室滲透泵片的基本組成和影響滲透泵片釋藥的因素有哪些？ 10.緩釋、控釋制劑中主要起緩釋作用的輔料有哪些？試分類敘述。 11.試述離子交換型緩釋、控釋制劑的主要優(yōu)點。 12.植入給藥系統(tǒng)的特點是什么？簡述植入給藥系統(tǒng)的類型。 13.簡述胃內(nèi)滯留片的釋藥原理及制備工藝。14.影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的理化因素有哪些？

53、15.骨架片分為哪三類？分別敘述其緩控釋輔料主要有哪些？,16.微孔膜包衣片與腸溶膜控釋片在處方組成和釋藥機(jī)理方面各有何區(qū)別？ 17.試述靶向制劑的分類、主要特點及基本要素。 18.試述脂質(zhì)體的基本組成與結(jié)構(gòu)特點？ 19.藥物被脂質(zhì)體包封后有哪些特點？ 20.簡述制備含藥脂質(zhì)體的基本方法（4 種以上）和給藥途徑？ 21.何謂包封率和滲漏率？兩參數(shù)對脂質(zhì)體質(zhì)量有何影響？ 22.乳劑的靶向性有何特點？乳化劑種類和用量對其靶向性