凝血與纖溶機(jī)制課件

1、凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié)和凝血功能失調(diào)的概念與分類,,凝血與抗凝血平衡,一、機(jī)體凝血功能與止血功能的基本概念,血液中含有一系列具有凝血功能的蛋白質(zhì)（酶原、輔酶）和鈣離子，構(gòu)成凝血系統(tǒng)。凝血過程是指在一定條件下當(dāng)凝血因子激活（酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂械鞍姿饣钚缘拿福?，發(fā)生凝血系統(tǒng)各因子激活的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生凝血酶，進(jìn)而使可溶性Fbg轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄訤bn細(xì)絲，導(dǎo)致血液凝固的過程。,機(jī)體凝血功能與止血功能的基本概念,1、機(jī)體凝血功能的基本概念,機(jī)體的血

2、液由溶膠狀流體轉(zhuǎn)變?yōu)槟z狀固體物質(zhì)的過程稱為凝血過程。,（3）血液凝固反應(yīng)：形成大量Fbn，聯(lián)系血小板和其它血細(xì)胞，加固止血栓（二期止血）,機(jī)體凝血功能與止血功能的基本概念,2、止血功能的基本概念,當(dāng)機(jī)體的小血管損傷發(fā)生出血時，可自動地使血管傷口閉塞、出血停止，稱為止血功能。,機(jī)體的止血功能包括：,（1）血管收縮：傷口變??；血管內(nèi)血流量減少,（2）血小板在血管損傷處形成血小板血栓（初期止血）,二、機(jī)體的止、凝血功能,（一）血管的止血功

3、能,如果血管止血功能正常，即使有血小板減少或凝血因子缺乏，也不一定會出血。,1、血管收縮作用 ① 小血管受損傷后，經(jīng)神經(jīng)軸突反射收縮，使傷口縮小或閉合 ② 中間微動脈、毛細(xì)血管前括約肌在縮血管體液因子作用下發(fā)生收縮,（一）血管的止血功能,2、血小板：血管損傷引起血小板粘附、粘附延伸和聚集，形成血小板止血栓,3、啟動凝血反應(yīng)：血管損傷引起凝血反應(yīng)的啟動,4、血流的改變 ① 血粘度增高，在血管受損局部血液濃縮，血粘度增高

4、，血流變慢 ② 血流減少,（二）血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),1、血漿凝血因子,已命名的血漿凝血因子有:,FI（Fbg，簡稱“纖原”）FII （凝血酶原）FIII （tissue factor，TF） Ca2＋ （F IV ） FV、VII、VIII、IX、X、XI、XII?、XIII,各種凝血因子大多在肝臟合成，其中凝血酶原、因子FVII、FIX和FX依賴于維生素K（VK）由肝臟合成這些凝血因子各以一定濃度以酶原形式存在于血漿中,（

5、二）血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),1、血漿凝血因子,生理性凝血活化的理論，長期來一直認(rèn)為存在內(nèi)源性和外源性兩條凝血途徑。FXII和前激肽釋放酶（PK）、KK以及高分子量激肽原（HK）等構(gòu)成了一個啟動內(nèi)源性凝血途徑的表面接觸活化系統(tǒng)，而且，經(jīng)表面接觸使FXII活化被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷時引起凝血活化的主要機(jī)制,（二）血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),1、血漿凝血因子,內(nèi)源性凝血途徑的表面接觸活化系統(tǒng),（二）血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),FXII和KK的作用,近年的研究已得到

6、新的結(jié)論為：在體內(nèi)，F(xiàn)XII對生理性凝血過程的激活沒有作用，相反，F(xiàn)XII和KK系統(tǒng)的主要作用被認(rèn)為是促進(jìn)纖溶，起抗凝的作用,（二）血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),2、凝血因子激活的基本模式,※凝血系統(tǒng)激活基本上是一種鏈?zhǔn)矫盖蟹磻?yīng)※反應(yīng)基質(zhì)、酶、輔酶（輔因子）、底物和凝血因子活性肽的概念,（二）血液凝固的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),3、血液凝固鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的“反饋模型”理論,※ TF是凝血系統(tǒng)激活反應(yīng)的最重要的生理性啟動因子※ TF是一種細(xì)胞膜上的含糖脂蛋白，分子量

7、45 000，胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域為因子VIIa/VII受體，當(dāng)細(xì)胞膜上形成VIIa/VII-TF復(fù)合物，可分別激活FIX或FX。在膜磷脂（PL）上，F(xiàn)IXa可形成IXa-VIIIa-Ca2＋-PL復(fù)合物，使FX活化為FXa。FXa再形成Xa-Va-Ca2＋-PL復(fù)合物，使凝血酶原激活生成凝血酶，并相繼使Fbg轉(zhuǎn)化為Fbn?！?生理情況下，少量TF主要激活FIX，而FIXa又對生理性FVIIa水平的維持起主要作用。大量TF與FVIIa的復(fù)合物

8、激活FX是止、凝血過程所必需的?！?凝血時，形成的少量凝血酶可激活FXI、FVIII和FV，反饋地大大加速凝血過程。故這一過程被稱為凝血活化的“反饋模型”。,Ⅶ/Ⅶ a-TF-Ca2＋(on membrane),,Ⅺa,Ⅸa,,Ⅹ,,Ⅹa,,凝血酶原,,凝血酶,FM,交聯(lián)的纖維蛋白,Ca2+,,,可溶性纖維蛋白,,ⅩⅢa,,ⅩⅢ,,凝血系統(tǒng)激活 的“反饋模型”,,,Ⅸ,,,Fbg,,Ca2+-PL,Ⅴa,,Ca2+-PL,Ⅷa,,,,

9、Ⅺ,,,,,,FPA/FPB,〒,（三）血小板在止、凝血過程中的作用,血小板的止血作用：,① 血管內(nèi)皮損傷暴露內(nèi)皮下組織時，血小板膜上糖蛋白Ib-IX（GPIb-IX） 經(jīng)血管性假血友病因子（vW因子，vWF）與內(nèi)皮下組分膠原或微纖維發(fā)生粘附反應(yīng),② 使血小板活化并暴露膜受體GPIIb-IIIa,③ 膜受體GPIIb-IIIa通過粘附蛋白vWF、纖維連接蛋白（FN）等使血小板粘附延伸,④ 在Ca2＋參與下GPIIb-IIIa經(jīng)Fbg引起

10、血小板間的聚集和白色血栓形成，與此同時血小板發(fā)生釋放反應(yīng),（三）血小板在止、凝血過程中的作用,血小板的促凝作用：,① 血小板膜內(nèi)磷脂成分如磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺轉(zhuǎn)移到膜表面（稱為血小板第3因子，PF3），使凝血鏈?zhǔn)椒磻?yīng)催化效率增高達(dá)106倍,② 釋放“內(nèi)源性凝血因子”，如纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ/vWF、FⅨ、FⅩⅢ以及ADP等，參與凝血和促進(jìn)血小板激活,③ 產(chǎn)生其他凝血活性，如膠原誘導(dǎo)的凝血活性，使FⅪ激活。,三、正常機(jī)

11、體的抗凝血機(jī)制,抗凝系統(tǒng)的概念,※ 機(jī)體抗凝系統(tǒng)是指血漿中具有抑制或水解活化的凝血因子使其滅活的體液因子。※ 纖溶系統(tǒng)實際上也是抗凝系統(tǒng)的一部分。※ 機(jī)體某些細(xì)胞成分亦具有抗凝作用，其中VEC對凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié)最為重要。,抗凝系統(tǒng)的構(gòu)成與作用,※ 細(xì)胞抗凝 單核巨嗜細(xì)胞 肝細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）,※ 體

12、液抗凝 血漿中的抗凝物質(zhì)： TFPI、AT Ⅲ、HCII 、肝素 、 ?2-MG、?1-AT 等,?圖,?圖,?圖,蛋白C （PC）系統(tǒng),纖溶系統(tǒng),四、凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié),血管內(nèi)皮細(xì)胞對凝血與抗凝血平衡的調(diào)節(jié)作用,血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的調(diào)節(jié)作用,※ VEC的抗凝作用：正常VEC主要表現(xiàn)為具有強(qiáng)大的抗凝作用 ※ VEC的促凝作用：正常VEC能分泌釋放vWF

13、，其結(jié)構(gòu)的多聚化程度直接影響FVIII促凝活性，它又是血小板粘附于內(nèi)皮下以及血小板粘附延伸的主要粘附分子，VEC膜表面的vWF可吸附FVIII。在受刺激或損傷時，VEC可在許多幾方面發(fā)揮促進(jìn)局部凝血反應(yīng)的作用,1. 正常VEC的抗栓作用,血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的調(diào)節(jié)作用,2. 病理條件下VEC的促栓作,3. VEC對血管舒縮活性的調(diào)節(jié)作用,?圖,?圖,3.VEC對血管舒縮活性的調(diào)節(jié)作用,（1）VEC產(chǎn)生的擴(kuò)血管物質(zhì)：PGI2、EDRF

14、（NO）、6-O-PGE1、13-HODE（2）VEC產(chǎn)生的縮血管物質(zhì)：ET、PAF,VEC產(chǎn)生的擴(kuò)血管物質(zhì)PGI2 、 NO與縮血管物質(zhì)ET 、PAF及血小板產(chǎn)生的TXA2間作用的平衡，是血管舒縮活性調(diào)節(jié)的重要因素。,其它調(diào)節(jié)凝血與抗凝血平衡的因素,凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié),1、凝血、抗凝相關(guān)因子大多以非活化形式存在于血漿中，需經(jīng)一定的活化過程才能發(fā)揮其生物學(xué)功能，且它們都有特異與非特異的抑制物，經(jīng)負(fù)向調(diào)節(jié)確保發(fā)揮生物學(xué)活性的精確性。,

15、凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié),2、凝血、抗凝、補體和激肽系統(tǒng)之間相互聯(lián)系、互相制約；這些系統(tǒng)與包括VEC、血小板、單核巨噬細(xì)胞、PMN在內(nèi)的多種組織細(xì)胞間存在密切聯(lián)系，在是否發(fā)生凝血反應(yīng)、反應(yīng)強(qiáng)度、維持時間長短和范圍大小等方面，都存在著精細(xì)的調(diào)節(jié)。,凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié),3、正常情況下，凝血、抗凝血相關(guān)因子各有其產(chǎn)生、釋放、血管內(nèi)外交換和代謝清除的平衡過程，其血漿濃度在生理范圍內(nèi)變動。肝臟能產(chǎn)生多種這類因子，又具有代謝轉(zhuǎn)換功能，對凝血與抗凝血平

16、衡也有重要作用。脾臟通過扣押、釋放血小板起調(diào)節(jié)作用,五、凝血與抗凝血平衡紊亂的基本概念和分類,凝血與抗凝血平衡紊亂的基本概念,凝血與抗凝血平衡紊亂的基本概念： 凝血與抗凝血平衡紊亂，是指由于血液或血液系統(tǒng)以外某些因素的作用，使機(jī)體的凝血和抗凝血功能之間的平衡關(guān)系失調(diào)，表現(xiàn)為兩者之一的功能異常增高或降低，或兩種功能同時發(fā)生相反的變化，臨床上出現(xiàn)相應(yīng)癥狀和體征的病理過程。,血漿凝血與抗凝血系統(tǒng)間的平衡只是止血機(jī)制的一個環(huán)節(jié)。但是，

17、止血機(jī)制的三個環(huán)節(jié)間有十分密切的聯(lián)系，而且血漿凝血與抗凝血系統(tǒng)間的失平衡常常是止血機(jī)制異常中最常見和重要的一種，所以，習(xí)慣上把“凝血與抗凝血平衡紊亂”的概念擴(kuò)大到包含血管與血小板異常所引起的血栓形成和出血素質(zhì)，同時也把“凝血功能失調(diào)”作為“凝血與抗凝血平衡紊亂”的代名詞。,所謂“止、凝血功能”的提法，統(tǒng)指止血與凝血功能，則比較準(zhǔn)確地表達(dá)了止血機(jī)制三方面的關(guān)系，又強(qiáng)調(diào)了凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)功能間平衡的重要性。,凝血與抗凝血平衡紊亂的兩種

18、類型,在許多疾病或病理過程中，機(jī)體可能存在原發(fā)性或繼發(fā)性的、局部或全身性凝血與抗凝血平衡紊亂。這一平衡的紊亂有兩種基本類型：1、血栓形成。凝血與抗凝血平衡紊亂的特點是血液凝固性增高和/或抗凝血功能減弱。2、止、凝血功能障礙，引起出血傾向。凝血與抗凝血平衡紊亂的特點是血液凝固性降低和/或抗凝血功能增強(qiáng)，其病理變化大多是全身性的，但也可以在器官和組織水平上發(fā)生。,圖 凝血與抗凝血平衡紊亂的兩種類型,正常凝血-抗凝平衡,,凝血亢進(jìn)，抗凝纖

19、溶減弱,凝血低下，抗凝或纖溶增強(qiáng),,,血栓形成,,出血傾向,,THE END,Ⅶ/Ⅶ a-TF-Ca2＋(on membrane),,Ⅺa,Ⅸa,,Ⅹ,,Ⅹa,,凝血酶原,,凝血酶,FM,交連的纖維蛋白,Ca2+,,,可溶性纖維蛋白,,ⅩⅢa,,ⅩⅢ,,,,PC,,TM-ON-VEC,TFPI-Ⅹa,,PCI,,凝血系統(tǒng)激活 的“反饋模型”和主要抗凝因素的作用環(huán)節(jié),,,Ⅸ,,,Fbg,,Ca2+-PL,Ⅴa,,Ca2+-PL,Ⅷa,,,

20、,,,Ⅺ,,,,,,FPA/FPB,返回?,凝血酶原,FⅩ,,,,內(nèi),,,,,,,,,,,,,,,,凝血酶,,,,,,,,,,,,PCI,,,細(xì),PAI,,蛋白,C,,纖溶系統(tǒng),,,,,胞,,纖溶酶原,,t-PA,,纖溶酶,（PLn）,,圖 蛋白C系統(tǒng)的構(gòu)成成分及其作用模式圖,,,,,,,,,Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PL,Ⅸa-Ⅷa-Ca2+-PL,活化PC(APC)-PS,凝血系統(tǒng),,,蛋白C系統(tǒng),,,,,,u-PA,,,,,,,,TM

21、,,（PLg）,皮,返回?,纖溶酶原（PLg）,外激活途徑,內(nèi)皮細(xì)胞源前體,,多種酶,t-PA、u-PA,,分泌細(xì)胞源,尿（UK，u-PA）膽汁（bilokinase）乳汁、唾液、淚,組織源,肺、前列腺、子宮等,血細(xì)胞源,紅細(xì)胞、血小板,外源激活途徑,各種溶栓性藥物鏈激酶（SK）尿激酶（UK）重組t-PA（rt-PA）等,水解纖維蛋白（原）、纖維連接蛋白（FN）、層粘連素（LN）、氨基聚糖；激活Ⅳ型膠原酶原，可進(jìn)一步水解膠

22、原酶原,纖溶酶（PLn）,PAI-1,PAI-2,PAI-3,,,,,,,,,富含組氨酸糖蛋白（HRG）,內(nèi)激活途徑,凝血系統(tǒng)激活,Ⅺa,凝血酶,Ⅻa,Ⅻ,KK,PK,VEC-HK,,,,,,,,,,,,,,α2抗纖溶酶（α2-AP ）α1巨球蛋白（ α1 -MG）,,,?,纖溶酶原（PLg）,外激活途徑,內(nèi)皮細(xì)胞,t-PA↓、PAI-1↑,水解血漿蛋白質(zhì)，包括凝血因子,纖溶酶（PLn）,,,內(nèi)激活途徑,凝血系統(tǒng)激活,Ⅺa,凝血酶,

23、Ⅻa,Ⅻ,KK,PK,,,,,,,,,,,,強(qiáng)烈刺激,一定強(qiáng)度刺激,t-PA↑,,,水解Fbg,原發(fā)性纖溶,繼發(fā)性纖溶,,水解Fbn與微血栓,,FgDP/FDP,,,,纖溶功能降低,,纖維蛋白原的纖溶產(chǎn)物,?,?,FgDP/FDP,FgDP：Fbg經(jīng)PLn在特異位點水解，逐步產(chǎn)生X→ D＋Y → D＋E等大分子肽段，同時釋放A、B、C等小分子多肽。1 分子Fbg水解最終可形成2分子D和1分子E， X與Y 是中間產(chǎn)物,FDP ： Fbn長

24、鏈經(jīng)PLn在特異位點水解，生成鏈長度不等的蛋白質(zhì)片段，但最終可形成DD·E、 ? ? 二聚體、DD二聚體和E等肽段。 測定DD二聚體和Fbn特異多肽B?15～42 是繼發(fā)性纖溶的特異指標(biāo),,,1、正常VEC的抗栓作用,,HS,T內(nèi)吞,TM,細(xì)胞表面負(fù)電荷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常內(nèi)皮細(xì)胞的抗栓作用,Ⅸa 、Ⅹa、T,TF/Ⅶa、Ⅹa,TEPI,Thrombin (T）,因子Ⅴ、Ⅷ分解,血小板,抗血

25、小板聚集,PC,t-PA,u-PA,PGI2,,APC,PAI,,,,,,,,,,,,,,,,AT Ⅲ,,,collagen,(1) 產(chǎn)生抗凝物質(zhì)：TFPI 、AT Ⅲ、肝素樣物質(zhì) 、?2-MG,(1) 產(chǎn)生抗凝物質(zhì),(2) 膜上吸附大量抗凝物質(zhì),(2) 膜上吸附大量 抗凝物質(zhì),(3) 膜上表達(dá)TM：抑制凝血酶的作用，使PC激活,(3) 膜上表達(dá)TM,(4) 具有強(qiáng)大的纖溶功能：釋放PA多于PAI，膜上有激肽原受

26、體,(4) 具有強(qiáng)大的 纖溶功能,(5) 抑制血小板活化和聚集：產(chǎn)生和釋放PAI2等多種物質(zhì); 膜上結(jié)合激肽原,,2、病理條件下VEC的促栓作用,,（1）VEC損傷、脫落, 局部形成血小板血栓。,（2） 表達(dá)粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）, 促進(jìn)與白細(xì)胞間的反應(yīng)，引起TF大量表達(dá)；分泌FN、VN, 經(jīng)Fbg引起血小板等細(xì)胞的粘附,（3）表達(dá)FⅨa 、FⅩa的結(jié)合位點；也可表達(dá)FV或FⅩⅢ；分泌vWF, 增強(qiáng)F

27、VⅢ作用；PGI2產(chǎn)生減少。結(jié)果使血小板粘附、聚集和易于活化，促進(jìn)凝血反應(yīng),（4）分泌較多PAI，使纖溶功能降低,（5）正常VEC的各種抗栓功能降低。,,纖維蛋白形 成,Thrombin（T）,TNF、IL-1、PAF,TF/VIIa,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,病理條件下內(nèi)皮細(xì)胞的促栓作用,凝血活化,血小板活化,血小板粘附聚集,PAI &g