巴曲酶的止血、抗栓雙向作用

1、巴曲酶的止血、抗栓作用,北京大學(xué)人民醫(yī)院 2012.2.29,病例,張某，男，43歲，因“突發(fā)胸背痛3天”于急診以“主動(dòng)脈夾層III型”收住我院血管外科?；颊卟∏槲Ｖ?，自發(fā)主動(dòng)脈撕裂有死亡風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)往重癥監(jiān)護(hù)。自發(fā)病以來(lái)，無(wú)腹痛、腹脹、少尿、血尿、皮膚紫紺，精神、飲食、睡眠差，大小便如常。既往史：高血壓病10余年，最高210/110mmHg；糖尿病10余年；陳舊性腦梗7年余無(wú)明顯后遺癥

2、；冠心病5年余活動(dòng)耐量尚可；無(wú)過(guò)敏史。,病程摘要,2.18：因“突發(fā)背痛3天”于急診以“主動(dòng)脈夾層III型”收入我院血管外科。賁門(mén)腫物，右大腿外傷，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，高血壓，糖尿病，陳舊性腦梗，病情較重，主動(dòng)脈夾層撕裂有死亡風(fēng)險(xiǎn)，累及內(nèi)臟動(dòng)脈可能導(dǎo)致腸缺血、腎衰、截癱等，轉(zhuǎn)入ICU積極控制血壓、止疼、術(shù)前準(zhǔn)備。2.19：00：30出現(xiàn)心率不齊，房顫，或主動(dòng)脈夾層撕裂至冠脈所致，不除外心梗，內(nèi)科會(huì)診給予可達(dá)龍。下午再次房顫，心率

3、110-130 次/分，可達(dá)龍加為60mg/h泵入。,病程摘要,2.20：凌晨行全麻下主動(dòng)脈夾層腔內(nèi)破口修復(fù)術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后發(fā)熱39.2℃，給予抗感染治療，心率快血壓高，加用合貝爽對(duì)癥。2.21：發(fā)熱有所緩解37℃，持續(xù)冰毯物理降溫，復(fù)轉(zhuǎn)竇性心律，停用可達(dá)龍。因纖維蛋白原顯著升高達(dá)746mg/dl，血管外科會(huì)診給予東菱迪芙，暫不用低分子肝素。2.22：患者術(shù)后第4天昨日明顯躁動(dòng)，間斷給予凱芬、芬太尼、強(qiáng)痛定、嗎啡鎮(zhèn)痛。今晨體溫37

4、.5持續(xù)冰毯物理降溫。,病程摘要,2.23患者術(shù)后第5天昨日明顯躁動(dòng)，間斷給予凱芬、芬太尼、強(qiáng)痛定、嗎啡鎮(zhèn)痛。今日12:55順利脫機(jī)拔管。2.24 患者今晨神志清楚，間斷躁動(dòng)，溝通后減輕，無(wú)發(fā)熱，查體配合。已脫機(jī)，氧合功能可，肺內(nèi)無(wú)濕性啰音，血管專(zhuān)科查體基本正常，腎功能電解質(zhì)凝血基本正常，停用東菱迪芙，轉(zhuǎn)回普通病房。,醫(yī)囑摘要,優(yōu)泌林R 50.0IU 泵入 always佩爾注射液 10.0mg 泵入 always合貝爽粉針 1

5、0.0mg 泵入 always愛(ài)倍注射液 10mg 泵入 always呋塞米注射液 20mg 泵入 always沐舒坦注射液 30mg Q8H耐信粉針 40mg Q12H天普洛安粉針 10MI Q8H一君粉針 5.0g Q8H他格適粉針 400mg QD東菱迪芙注射液 5.0IU QD,DIC全項(xiàng),凝血分析,巴曲酶(batroxobin),世界衛(wèi)生組織對(duì)矛頭蝮蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纖維蛋白原促凝蛋白酶

6、(fibrinogen coagulant proteiase)所命名的通用名(INN)注射用巴曲酶：立止血（止血），東菱精純克栓酶（溶栓），東菱迪芙（溶栓）巴曲亭（止血）查閱我國(guó)現(xiàn)行高等醫(yī)學(xué)藥學(xué)教育使用的藥理學(xué)規(guī)劃教材均未收載巴曲酶這一藥物名稱(chēng)，推測(cè)這與命名混亂藥理作用各文獻(xiàn)說(shuō)法不一有關(guān)；在高等藥學(xué)教育用藥理學(xué)規(guī)劃教材中只提到了蛇毒抗凝酶和蝮蛇抗栓酶2個(gè)蛇毒制劑,止血or溶栓？,矛頭蝮蛇Bothrops atrox又分為五個(gè)亞種

7、，各自產(chǎn)地不同，所產(chǎn)蛇毒也有區(qū)別（引自第十四版新編藥物學(xué)第389頁(yè)）Bothrops atrox：產(chǎn)自巴西的帕拉州Para 有促凝血特性，如立止血，使纖維蛋白原釋放纖維蛋白肽A，對(duì)血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子無(wú)激活作用，對(duì)Ⅹ因子有激活作用，有高效止血功能，并且只對(duì)出血部位有凝血作用，是最適合提取止血成分的矛頭蝮蛇亞種B.atrox marajoensis：產(chǎn)自巴西的北部 一般用來(lái)生產(chǎn)降纖酶，有去纖維蛋白原作

8、用，直接分解FIB同時(shí)水解消耗FIB形成不穩(wěn)定交聯(lián)物。目前臨床上應(yīng)用的是由日本東菱藥廠(chǎng)生產(chǎn)的東菱精純克栓酶，其商品名為Defibrin。,體內(nèi)凝血過(guò)程,,,蛇毒的凝血、抗凝雙向作用,假設(shè)血液內(nèi)有100單位FIB（一）體內(nèi)凝血：經(jīng)一定量凝血酶分解40單位，生成40單位A肽鏈，40單位B肽鏈，80單位肽段交聯(lián)凝血（二）蛇毒的酶作用：產(chǎn)生類(lèi)凝血酶作用，分解40單位FIB只生成40單位A肽鏈（一）+（二）＞（一），促凝血作用（三）大劑量

9、蛇毒：競(jìng)爭(zhēng)分解80單位FIB只產(chǎn)生80單位A肽鏈，過(guò)度消耗FIB，且形成的凝塊不穩(wěn)定，抗凝作用,,蛇毒多項(xiàng)作用：1.類(lèi)凝血酶作用，降解纖維蛋白原為纖維蛋白單體2.消耗纖維蛋白原作用，產(chǎn)生不穩(wěn)定交聯(lián)物3.降纖原作用，直接分解纖維蛋白原4.溶栓作用，刺激t-PA，產(chǎn)生纖溶酶血凝酶低劑量（0.3~0.6 IU）以1為主，高劑量（15~30IU）時(shí)以2為主降纖溶栓酶以2.3.4為主,巴曲酶(batroxobin),世界衛(wèi)生組織對(duì)矛

10、頭蝮蛇Bothrops atrox蛇毒中所含的纖維蛋白原促凝蛋白酶(fibrinogen coagulant proteiase)所命名的通用名(INN)蛇毒具有凝血和抗凝兩種作用問(wèn)題一：矛頭蝮蛇-非矛頭蝮蛇產(chǎn)蛇毒如何命名？問(wèn)題二：纖維蛋白原促凝蛋白酶-矛頭蝮蛇產(chǎn)的非促凝酶如何命名？,規(guī)范命名的爭(zhēng)議,中華人民共和國(guó)勞動(dòng)和社會(huì)保障部2004年公布的(國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄中收載了巴曲酶(降纖酶)和巴曲酶(血凝酶)兩種同

11、一名稱(chēng)而作用相反的藥物，兩藥均編號(hào)為469馬丁代爾大藥典報(bào)道，有些國(guó)家巴曲酶制劑的專(zhuān)利名稱(chēng)分別是Defibrase和Reptilase現(xiàn)行醫(yī)保目錄中收錄巴曲酶(降纖酶)編號(hào)469,血凝酶編號(hào)799查閱我國(guó)現(xiàn)行高等醫(yī)學(xué)藥學(xué)教育使用的藥理學(xué)規(guī)劃教材均未收載巴曲酶這一藥物名稱(chēng)，推測(cè)這與命名混亂藥理作用各文獻(xiàn)說(shuō)法不一有關(guān)在高等藥學(xué)教育用藥理學(xué)規(guī)劃教材中只提到了蛇毒抗凝酶和蝮蛇抗栓酶2個(gè)蛇毒制劑,止血作用,商品名：立止血（Reptilas

12、e）通用名：注射用蛇毒血凝酶（巴曲酶注射液 ）主要成份：巴西矛頭蝮蛇蛇毒血凝酶瑞士素高大藥廠(chǎng)本品可用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等臨床科室的出血及出血性疾??；也可用來(lái)預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。臨用前，用滅菌注射用水使溶解后，靜注、肌注或皮下注射，也可局部用藥。一般出血：成人1-2單位；兒童0. 3—0．5單位。緊急出血：立即靜注0.25-0.5

13、單位，同時(shí)肌注1單位。異常出血：劑量加倍，間隔6小時(shí)肌注1單位，至出血完全停止。,止血作用,商品名：巴曲亭通用名：注射用蛇毒血凝酶蓬萊諾康藥業(yè)有限公司 本品可用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況，如：外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等臨床科室的出血及出血性疾??；也可用來(lái)預(yù)防出血，如手術(shù)前用藥，可避免或減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。 邦亭白眉蛇毒血凝酶,降纖抗栓作用,東菱精純克栓酶【巴曲酶】經(jīng)生物工程提純、精制的絲氨酸

14、蛋白酶(Serine Protease)的巴曲酶單成分制劑, 降低血粘度、分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓機(jī)制為：①具有分解血纖維蛋白原、抑制血栓形成作用。②具有誘發(fā)TPA的釋放、增強(qiáng)TPA的作用、促進(jìn)纖維蛋白溶酶的生成、減少α2-P1和PAI、溶解血栓的作用。③具有降低血粘度、抑制紅細(xì)胞凝集、沉降、增強(qiáng)紅細(xì)胞的血管通過(guò)性及變形能力、降低血管阻力以及改善微循環(huán)等作用。,降纖抗栓作用,東菱迪芙（注射用巴曲酶）北京比

15、托西藥廠(chǎng)適應(yīng)證：急性腦梗死；改善各種閉塞性血管病(如血栓閉塞性脈管炎、深部靜脈炎、肺栓塞等)引起的缺血性癥狀；改善末梢及微循環(huán)障礙用法用量：急性腦梗塞患者成人首次劑量通常為10BU，一般為5BU，隔日一次，藥液使用前用100ml以上的生理鹽水稀釋?zhuān)o脈點(diǎn)滴1小時(shí)以上。此后應(yīng)有其他治療腦梗塞藥物繼續(xù)治療。 下列情況首次使用量應(yīng)為20BU，以后維持量可減為5BU：給藥前血纖維蛋白原濃度達(dá)400mg/dl以上時(shí)。突發(fā)性耳聾的重癥患者。通

16、常療程為一周；慢性治療可增至6周，但在延長(zhǎng)期間內(nèi)每次用量減至5BU隔日點(diǎn)滴。,巴曲酶（巴西矛頭蝮蛇蛇毒）,,亞種Bothrops atrox,亞種B.atrox marajoensis,,,低劑量：止血（類(lèi)凝血酶作用為主）,高劑量：出血（過(guò)度消耗纖維蛋白原）,直接水解纖維蛋白原,降解消耗纖維蛋白原刺激t-PA產(chǎn)生纖溶酶,血凝酶（非巴西矛頭蝮蛇）：巴曲亭（注射用蛇毒血凝酶），邦亭（白眉蛇毒血凝酶）,,蛇毒血凝酶,,巴曲酶、