淋巴瘤基礎(chǔ)知識(shí)

1、淋巴瘤,河北省淋巴瘤診療中心河北醫(yī)大四院血液內(nèi)科,腫瘤,定義 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素的作用下,局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的新生物,常表現(xiàn)為局部腫塊。 腫瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能。它生長(zhǎng)旺盛，常呈持續(xù)性生長(zhǎng)，并由原發(fā)部位向其它部位播散，這種播散如無(wú)法控制，將侵犯人體重要器官和引起衰竭，最后導(dǎo)致死亡。,中國(guó)常見(jiàn)腫瘤分布,世界衛(wèi)生組織報(bào)告,2000年 全球各種原因死

2、亡人數(shù)為5600萬(wàn) 惡性腫瘤患者占1000萬(wàn)，其中有620萬(wàn)人死于癌癥預(yù)計(jì)2020年 新增2000萬(wàn) 死亡1200萬(wàn),我國(guó)癌癥死亡率,全國(guó)每死亡五個(gè)人中就有1人死于癌癥。,,淋巴瘤,一種起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤以實(shí)體瘤的形式生長(zhǎng)于淋巴組織豐富的組織器官中，最易受累及的部位有淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓主要表現(xiàn)為無(wú)痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀不同亞型的淋巴瘤其臨床

3、表現(xiàn)、病理類(lèi)型、對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后有很大的差異,概 述,,,,定 義,淋巴細(xì)胞發(fā)生了惡變即稱為淋巴瘤 ，多起源于淋巴結(jié)，少數(shù)原發(fā)于淋巴結(jié)外器官，晚期可廣泛侵犯而累及周身。,流行病學(xué),發(fā)病率 我國(guó)：男1.39/10萬(wàn), 女0.84/10萬(wàn) 歐美：男16.6/10萬(wàn),女11.2/10萬(wàn) 城市高于農(nóng)村，上海4.52/10萬(wàn)； 逐年增加趨勢(shì) 好發(fā)年齡: 本病可發(fā)生于任何年齡, 但隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病增多。男較女為多。,48歲

4、羅京2009年6月5日7時(shí)05分，因淋巴瘤醫(yī)治無(wú)效不幸與世長(zhǎng)辭。其在2008年5月央視內(nèi)部體檢時(shí)，查出身患淋巴瘤，并于2008年8月因“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”住進(jìn)北京腫瘤醫(yī)院，接受了多次化療及骨髓移植。,,原全國(guó)政協(xié)副主席霍英東，1983年患惡性淋巴瘤，2006去世。他是香港著名的實(shí)業(yè)家，大富豪，是海外華人介入中國(guó)改革開(kāi)放最早、影響最大的人。有一年亞運(yùn)會(huì)的時(shí)候，他說(shuō)，中國(guó)運(yùn)動(dòng)員誰(shuí)獲得幾枚金牌，他就為他們獎(jiǎng)勵(lì)幾枚自己做的金牌，每枚金牌一公斤

5、重、純金，是真正的“金”牌。,,,2009年3月14日22:48分年僅33歲、曾在瓊瑤劇《情深深雨濛濛》中出演“方瑜”的演員李鈺因患淋巴瘤發(fā)現(xiàn)太晚醫(yī)治無(wú)效在北京協(xié)和醫(yī)院病逝,臺(tái)灣歌手阿桑,馮鄉(xiāng)長(zhǎng)李政春,淋巴瘤的病因與發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚,與下列因素有密切關(guān)系感染因素：病毒感染如EBV、HIV 細(xì)菌感染如幽門(mén)螺旋桿菌免疫因素: 宿主的免疫功能與淋巴瘤的發(fā)病也有 較高程度的相關(guān)性理化因

6、素 環(huán)境污染,病因和發(fā)病機(jī)制,,組織病理學(xué)上主要分為霍奇金淋巴瘤 ( HL)和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)兩大類(lèi),,病 理,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎癥浸潤(rùn)性背景中找到里-斯細(xì)胞(R-S細(xì)胞),霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）,淋巴細(xì)胞為主型 結(jié)節(jié)硬化型 混合細(xì)胞型 淋巴細(xì)胞消減型,經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,WHO的2000年分類(lèi) ——結(jié)合侵襲程度，能更好地理解分類(lèi)

7、 B細(xì)胞腫瘤 T和NK細(xì)胞腫瘤惰性淋巴瘤 慢性B淋巴細(xì)胞白血病/ 覃樣霉菌病／SS 3、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病(慢性) 濾泡性淋巴瘤(I，II級(jí)) T細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病

8、 6、MALT型結(jié)外邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 侵襲性淋巴瘤 B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病 5、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型 2、濾泡性淋巴瘤(III級(jí)) 血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤 4、套細(xì)胞淋巴瘤 腸道T細(xì)胞

9、淋巴瘤 1、彌漫性大B細(xì)胞型淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 漿細(xì)胞瘤／骨髓瘤 間變性大細(xì)胞淋巴瘤 (T，裸細(xì)胞) 腸病型T細(xì)胞淋巴瘤

10、 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病(急性)高度侵襲性淋巴瘤 前B淋巴母細(xì)胞性 前T淋巴母細(xì)胞性 伯基特淋巴瘤,組織學(xué)分類(lèi),國(guó)際淋巴瘤分類(lèi)研究組：對(duì)1403例分類(lèi)研究1、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 31%

11、2、濾泡性 22%3、小淋巴細(xì)胞（CLL型） 6%4、套細(xì)胞型 6%5、周?chē)鶷細(xì)胞 6%6、邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 5%7、余下各亞型均

12、 <2%,NHL生存率分組,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,,邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡淋巴瘤,大細(xì)胞間變性淋巴瘤,總生存率約75%,,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,結(jié)內(nèi)邊緣帶淋巴瘤,總生存率約55%,,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,總生存率約45%,,套細(xì)胞淋巴瘤,T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤,外周T細(xì)胞淋巴瘤,總生存率<30%,慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴

13、瘤(CLL/SLL),套細(xì)胞淋巴瘤 ：中年人多見(jiàn)，診斷時(shí)已處于晚期，可出現(xiàn)結(jié)外病變包括多灶性腸黏膜下結(jié)節(jié)邊緣帶淋巴瘤：中年人多見(jiàn)，不少患者有自身免疫性疾病，如橋本氏甲狀腺炎，幽門(mén)螺桿菌性胃炎累及黏膜相關(guān)淋巴組織者稱MALT淋巴瘤，可轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,其他淋巴瘤,通過(guò)系列單抗的免疫組化及染色體檢查；了解免疫表型與細(xì)胞遺傳特性等。,圖: 淋巴結(jié)活檢組織學(xué)表現(xiàn)為中等大小和大的淋巴瘤細(xì)胞的彌漫侵犯,正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失( HE染

14、色,×100倍;右下角插圖為高倍鏡視野×400倍),,淋巴結(jié)腫大 無(wú)痛性頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大常為首發(fā)癥狀。其中頸淋巴結(jié)腫大占大多數(shù)，左側(cè)多于右側(cè)，其次為腋下淋巴結(jié)腫大鄰近器官壓迫,臨床表現(xiàn),,,圖: 紅圈示頸部淋巴結(jié)腫大,,,圖: 胸部CT掃描顯示為縱隔淋巴結(jié)腫大,全身癥狀 有些病例以不明原因持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀 盜汗、體重減輕、皮膚瘙癢和乏力多見(jiàn)于HD患者,霍奇金淋

15、巴瘤臨床表現(xiàn),HD 多見(jiàn)于青年，兒童少見(jiàn)。常見(jiàn)癥狀是無(wú)痛性的頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大(60%-80%)。,,NHL 可見(jiàn)于各年齡組，但隨年齡增長(zhǎng)而增加，男多于女。常見(jiàn)癥狀也是無(wú)痛性的頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大，但較HD為少。有發(fā)熱、消瘦、盜汗等。,結(jié)外病變       肝脾腫大，胃腸道病變，胸腔內(nèi)病變，     皮膚損害,,圖:

16、箭頭所示為皮膚T淋巴細(xì)胞性淋巴瘤,表現(xiàn)為皮脂膜炎樣皮損,,,其他 骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)病變以及 骨髓浸潤(rùn)、胸腺、乳腺和甲狀腺等,,血液和骨髓象： 大多無(wú)特異性，如骨髓象中發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞對(duì)診斷有幫助,實(shí)驗(yàn)室檢查,霍奇金淋巴瘤,對(duì)慢性、無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大者要考慮淋巴瘤的可能。主要依靠臨床表現(xiàn)、影像檢查及病理學(xué)檢查詳細(xì)的病史及細(xì)致的體格檢查為診斷提供線索和病情發(fā)展情況；X線和B超檢查可了解肺部、縱膈及腹部

17、等深部淋巴結(jié)病變；病理學(xué)檢查證實(shí)或明確診斷 病理學(xué)診斷：淋巴結(jié)穿刺與活檢,診斷標(biāo)準(zhǔn),血液和骨髓象： 白細(xì)胞多正常，伴有淋巴細(xì)胞絕對(duì)和相對(duì)增多，約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查: 染色體異常:,非霍奇金淋巴瘤,,淋巴結(jié)炎 頸部淋巴結(jié)結(jié)核 腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大 發(fā)熱為主的淋巴瘤：應(yīng)與結(jié)核、肺真菌病、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎，風(fēng)濕熱及結(jié)締組織病等鑒別,鑒別診斷,,近

18、年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者獲得長(zhǎng)期生存。其治療成功主要準(zhǔn)確的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化療選擇。通常來(lái)說(shuō)，霍奇金淋巴瘤早期推薦局部放療，而晚期應(yīng)當(dāng)與化療聯(lián)用或單用化療,治 療,霍奇金淋巴瘤,HD的治療原則： ⅠA期或IIA期：首選放療(作次全淋巴結(jié)照射) IB期、IIB期：首選全淋巴結(jié)照射 IIIA1期： 全淋巴結(jié)照射(TNI) IIIA2期： MOPP × 2+TN

19、I+MOP × 2 以后酌情進(jìn)行放射治療。 IIIB期： MOPP × 3+TNI+MOP × 3 IVA、B期： MOPP×6+局部照射+MOP×(2?4),直線加速器 劑量：根治劑量45Gy/4～6周 預(yù)防劑量40Gy/4～5周 注意事項(xiàng)：應(yīng)對(duì)喉,肱骨頭,肺和脊髓進(jìn)行保護(hù)兒童 患者處于發(fā)育期,為防止放

20、療引起的發(fā)育障礙， 放療劑量應(yīng)適當(dāng)減低，照射野不宜太大。且要 特別注意保護(hù)肺腎等重要器官,HL的放療,主要適用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及縱隔大腫塊的病例。目前MOPP方案已成為治療HL最廣泛應(yīng)用的方案MOPP方案 (28天重復(fù)療程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8          

21、;                    O：長(zhǎng)春新鹼  1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基芐肼 100 mg/m2 po d1?d14 P：潑尼松 40 mg/m2 po d1?d14,HL的

22、化療,約有半數(shù)以上病例經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熆蛇_(dá)到理 想效果。所以應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)首次治療的重要性。 目前仍以聯(lián)合化療為主的綜合治療，通常認(rèn)為 放療為化療的輔助手段，而不是主要治療方法，僅用于局部病灶,非霍奇金淋巴瘤,根據(jù)病理組織類(lèi)型選擇不同的化療方案低度惡性組：該組I及II期放療后可無(wú)復(fù)發(fā)，存活達(dá)10年。III及IV期患者中數(shù)生存時(shí)間也可達(dá)10年。且部分患者有自發(fā)性腫瘤消退，故主張盡可能推遲化療，定期密切觀察如病情進(jìn)展或發(fā)生并發(fā)癥

23、者，可給COP或CHOP方案治療,NHL治療方案選擇,中度惡性組：病理分期I期病人可單用放療；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）為主的化療方案，在全身癥狀控制后，給予腫瘤所在區(qū)域的放療高度惡性組：應(yīng)以化療為主，CHOP方案為中、高度惡性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤，采用白血病樣治療方案,難治性和復(fù)發(fā)性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同類(lèi)化療方案治療經(jīng)2個(gè)以上療程無(wú)效者，原則上應(yīng)聯(lián)合化療，必要時(shí)配以局部放療盡量減少

24、腫瘤負(fù)荷，還可加用免疫調(diào)節(jié)劑以增強(qiáng)免疫功能,CHOP方案 環(huán)磷酰胺 750 mg／m2，iv，d1 阿霉素 50 mg／m2，iv，d1 長(zhǎng)春新堿 l.4mg／m2，iv，d1 潑尼松 100 mg／m2，po d1～d5 （每3周為一周期）,NHL治療方案,m-BACOB方案（每3周為一周期） 博來(lái)霉素 4 mg／m2, iv, d

25、1 阿霉素 45 mg／m2，iv，d1 環(huán)磷酰胺 600 mg／m2，iv, d1 長(zhǎng)春新堿 l mg／m2，iv，d1 地塞米松 6 mg／m2，po，d1～d5 甲氨蝶呤 200 mg／m2，iv，d8,d15 四氫葉酸 10 mg／m2，po，q6h×6， 甲氨蝶呤注射后24h開(kāi)始,MACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mg／m2，i

26、v，d8 四氫葉酸 15 mg，po，q6h×6， 甲氨蝶呤注射后24h開(kāi)始 阿霉素 50 mg／m2，iv，d1,d15 環(huán)磷酰胺 350 mg／m2，iv，d1,d15 長(zhǎng)春新堿 1.4 mg／m2，iv，d8,d22 潑尼松 75 mg，po，共4周 博來(lái)霉素 10 mg／m2，iv, d22 （每4周為一周期

27、，共3個(gè)周期，或連續(xù)應(yīng)用12周）,干擾素及其他 生物治療在NHL治療中有一定地位，最近資料表明中度惡性NHL在８?jìng)€(gè)療程CHOP化療中如再加干擾素(IFN-α2a)可明顯提高五年治愈率。 近年來(lái)，應(yīng)用人源化單抗（如CD20,美羅華）治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤取得了較好療效,CHOP?美羅華用于初治的濾泡型淋巴瘤,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 35

28、2),1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabThera+CHOP(%)(n=201),CHOP（％）（n=187),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CHOP ± 美羅華治療初治FL的PFS比較,Years after end of induction,MabThera + CHOP (137/147),CHOP (94

29、/124),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,0123,Proportion progression-free,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),p < 0.05,,,蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)于血液腫瘤不可或缺蒽環(huán)類(lèi)藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重，尤其是心臟毒性： 累積劑量的限制——達(dá)到即不可再用 遠(yuǎn)期的心臟損傷

30、——長(zhǎng)期存活患者的負(fù)擔(dān) 嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致患者死亡——糾紛,蒽環(huán)類(lèi)藥物在醫(yī)生中的“兩個(gè)共識(shí)”,臨床累積劑量達(dá)到2000mg/m2,接受鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療的患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于鹽酸多柔比星普通制劑組（HR=3.16，P450mg/m2時(shí)，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體治療組的患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。,心臟事件發(fā)生率%,多柔比星,多柔比星脂質(zhì)體,累積劑量mg/m2,* O’ Brien et al.Reduced cardiotox

31、icity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCL(CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol.2004;15:440-449,脂質(zhì)體阿

32、霉素顯著降低心臟毒性,脂質(zhì)體阿霉素其他不良反應(yīng)更低,Annals of Oncology 15: 440–449, 2004,不良反應(yīng)發(fā)生率——骨髓抑制,多美素®臨床安全性評(píng)價(jià),多美素（A） vs. 楷萊（B),,,,非血液不良反應(yīng)發(fā)生率,多美素（A） vs. 楷萊（B),(1): 輕度; (2): 中度; (3): 重度,骨髓抑制： 41例（43.6%）出現(xiàn)了3/4級(jí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，2例患者退出研究,不良反應(yīng),骨髓抑制：

33、490個(gè)化療周期中僅有20個(gè)化療周期治療延遲,不良反應(yīng),現(xiàn)代化、放療的進(jìn)展雖可使部分惡性淋巴瘤患者長(zhǎng)期存活，但對(duì)復(fù)發(fā)或持續(xù)未達(dá)緩解的患者長(zhǎng)期生存改善不明顯。隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，惡性淋巴瘤的治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段。一般來(lái)說(shuō)年齡<60歲，一般狀況尚可，無(wú)重要臟器嚴(yán)重功能損害，無(wú)嚴(yán)重或未控制的感染，無(wú)嚴(yán)重藥敏史等，均可進(jìn)行自身或異基因造血干細(xì)胞移植,造血干細(xì)胞移植,惰性淋巴瘤治療進(jìn)展,沈志祥　教授上海瑞金醫(yī)院,第二屆先靈血液