肝膽生化生化

1、第 十 七 章 肝的生物化學(xué),Biochemistry in Liver,生物化學(xué)教研室,概 述,肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性(heterogeneity),原因,不同部位的肝細(xì)胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。,I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間),＊以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細(xì)胞分為三條帶：,第 一 節(jié)肝

2、在物質(zhì)代謝中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。,糖異生、 肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑,回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？,不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？,飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主

3、※脂肪動員↑→酮體合成↑ →節(jié)省葡萄糖,二、肝在脂類代謝中的作用,回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)、脂蛋白的降解 (LDL),作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。,肝在脂類代謝各過程中的作用,消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇 、

4、磷脂 分解脂肪酸的β氧化、 膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解運(yùn)輸合成與分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT,三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝,在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。,四、肝在維生素代謝中的作用,脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是Vit

5、A、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素→輔酶的組成成分,五、肝在激素代謝中的作用,激素的滅活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。,* 主要方式：生物轉(zhuǎn)化,第 二 節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用,Biotransformation Funct

6、ion of Liver,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。＊生物轉(zhuǎn)化的對象,非營養(yǎng)物質(zhì),＊生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。,＊生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，其次是腎另外在肺胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能

7、 。,※ 肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用,二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型,概 述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng),* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。,* 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。,（一）氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng),1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

8、 組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶 催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+ ? ROH+NADP++H2O,※基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。,,產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：,,,苯胺,對氨基苯酚,多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程,2. 線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶( monoamine oxidase, MA

9、O),存在部位：線粒體內(nèi),催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛,3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系,存在部位：胞液中,催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。,（二）還原反應(yīng)＊硝基還原酶類 (nitroreductase)＊偶氮還原酶類 (azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類,（三）水解

10、反應(yīng)＊多種水解酶類,結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng),結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；?、甲基等物質(zhì)或基團(tuán),（四）結(jié)合反應(yīng),1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng),* 葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),* 催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),舉例：,苯酚,+ UDP,苯β葡糖醛酸苷,

11、雌酮,2. 硫酸結(jié)合反應(yīng),* 硫酸供體3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ),舉例,+PAP,雌酮硫酸酯,3. 酰基化反應(yīng),4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,環(huán)氧萘 谷胱甘肽

12、 S-二氫萘醇谷胱甘肽,6. 甲基化反應(yīng),5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng),尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),影響因素：年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)用藥,三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,第 三 節(jié) 膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of Bile and Bile Aci

13、ds,＊主要有機(jī)成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等,一、膽汁,膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。,（一）膽汁酸的分類 按結(jié)構(gòu)分,二、膽汁酸的代謝,,游離膽汁酸,例：膽酸,,,結(jié)合膽汁酸,初級膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。,次級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁

14、酸 7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,膽酸,脫氧膽酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級膽汁酸,初級膽汁酸,,（二）膽汁酸的代謝,1. 初級膽汁酸的生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇,※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶,膽固醇(27C),7α-羥化膽固醇,初級膽汁酸(24C),,結(jié)合型初級膽汁酸,過程,2. 次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán),﹡部位：小

15、腸下段和大腸﹡過程,初級膽汁酸,次級膽汁酸,膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念,膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。,膽汁酸腸肝循環(huán)的過程,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。,（三）膽汁酸的功能,1.促進(jìn)脂類的消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面,2.抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 ?

16、10︰1,疏水側(cè),親水側(cè),甘氨膽酸的立體構(gòu)型,第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃疸,Metabolism of Bile Pigment and Jaundice,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,膽色素的概念,＊膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。,※約80％來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解

17、。,一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn),＊生成過程,部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中,過程,,氨基酸,,膽紅素,膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過程,,,,,目 錄,＊膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn),意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。,競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體,二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變,＊攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝

18、細(xì)胞,＊轉(zhuǎn)運(yùn),＊轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素,葡糖醛酸膽紅素的生成,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),＊排泄,結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。,三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán),結(jié)合膽紅素,膽素原,膽素,＊過程,﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，

19、d -尿膽素原,﹡膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,游離膽紅素,＊膽素原的腸肝循環(huán),膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。,膽素原腸肝循環(huán)的過程,四、血清膽紅素與黃疸,＊正常血清膽紅素濃度1～16?mol/l (0.1 ～1mg/dl)4/5為游離膽紅