藥物研發(fā)與評價研討班北京培訓

1、,中藥新藥臨床研究關鍵問題及要求,目錄,一、圍繞立題進行的臨床研究—計劃與實 施中的評估二、臨床有效性研究的邏輯與證據(jù)要求三、臨床安全性數(shù)據(jù)的觀察和報告,一、圍繞立題進行的臨床的研究--臨床研究計劃與實施中的評估,主要內(nèi)容,1、注冊相關法規(guī)依據(jù)2、充分考慮臨床獲益3、認知藥物的研發(fā)風險4、圍繞立題制定的臨床研究計劃5、風險/受益評估,1.1、注冊相關法規(guī)依據(jù),中藥新藥的研制，應當符合中醫(yī)藥理論，注重臨床實

2、踐基礎，具有臨床應用價值，保證中藥的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均已，保證中藥材的來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并應關注對環(huán)境保護等因素的影響。涉及瀕危野生動植物的應當符合國家有關規(guī)定。 --《中藥注冊管理補充規(guī)定》第二條,1.2、充分考慮臨床獲益,以注冊為目的的新藥研究：要求臨床獲益有充足的研究證據(jù)，并需在藥品說明書中明確告知。 ·各適應癥的特點決定臨床獲益各有側重 ·臨床獲益需為醫(yī)學領域的共識 ·需關

3、注醫(yī)學研究進展所導致的臨床獲益變化,1.2、充分考慮臨床獲益,主治為“病證結合”類中藥新藥· 主要療效指標應選擇臨床終點指標或公認的替代指標。· 鼓勵研究中醫(yī)藥臨床治療具有優(yōu)勢與特色的公認的臨床獲益。,1.2、充分考慮臨床獲益,例：惡性腫瘤 臨床終點指標： 生存期延長和/或生活質(zhì)量的改善（同時瘤灶縮小和/或持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件）。 中醫(yī)藥臨床治療獲益： 在不影響放療、化療等現(xiàn)代醫(yī)學

4、治療方法療效前提下，減輕常規(guī)治療方法所致的不良反應。（例如：外周神經(jīng)毒性、化療時消化道反應等） 改善惡性腫瘤自身疾病所伴隨的臨床癥狀。（例如：癌性頭痛、癌性發(fā)熱等。）,1.2、充分考慮臨床獲益,主治為“病證結合”類中藥新藥療效及評價 主要療效指標如為中醫(yī)證候，則應為疾病相關的中醫(yī)證候，并應具有公認的臨床價值，中醫(yī)證候的評價方法需要具有科學性。 鼓勵采用公認的最新證候研究成果評價中藥新藥的證候療效。,1.

5、2、充分考慮臨床獲益,主治為“病證結合”類中藥新藥療效及評價 注意中醫(yī)證候診斷和療效評價的區(qū)別，應分別制定診斷標準和療效評價標準。 如果缺乏具有信度、效度的中醫(yī)證候類評價量表，中醫(yī)證候療效可以采用減分率（最好采用消失率/復常率），按二分類資料進行統(tǒng)計比較分析。,1.3、認知藥物研發(fā)的風險,（一）試驗藥物自身成藥性風險試驗藥物本身的無效或不安全未必在臨床前的研究階段如實呈現(xiàn)。臨床既往應用多為個案經(jīng)驗。試

6、驗藥物所包括藥材的資源問題。試驗藥物與已上市藥品比較的特色與優(yōu)勢、市場需求。,1.3、認知藥物研發(fā)的風險,（二）藥物臨床定位常見問題： 適應癥寬泛； 適應癥確定不符合現(xiàn)階段醫(yī)學界共識； 與已上市治療藥物/方法比較優(yōu)勢特點不明確。,1.3、認知藥物研發(fā)的風險,（三）醫(yī)學和評價領域的發(fā)展臨床適應癥領域疾病分類的修訂臨床適應癥領域治療指南的更新臨床適應癥診斷方法的進步 關注醫(yī)學領域的進展,1.3、認

7、知藥物研發(fā)的風險,（四）臨床試驗設計方法的科學性有效性指標選擇 應明確主要療效指標，次要療效指標與主要療效指標之間體現(xiàn)符合醫(yī)學邏輯的關聯(lián)性。安全性指標的選擇 安全性指標的設計應與試驗藥物的特點、適應癥特點相一致，盡早發(fā)現(xiàn)藥物非預期的不良反應，明確不良反應嚴重程度和發(fā)生率。,1.3、認知藥物研發(fā)的風險,（四）臨床試驗設計方法的科學性關于劑量—效應研究 通過劑量—效應研究可以建立劑量和療效/不良反應之間的關系，并證明藥物的

8、療效，劑量—效應研究屬于藥物研發(fā)過程中的組成部分。 劑量—效應研究是現(xiàn)階段中藥新藥研究的薄弱環(huán)節(jié)。 如中藥復方制劑新藥來源于臨床湯方經(jīng)驗，經(jīng)現(xiàn)代制劑后的劑量效應關系不明確。 應通過臨床研究建立明確的劑量—效應關系。,1.3、認知藥物研發(fā)的風險,（四）臨床試驗設計方法的科學性關于三臂試驗設計優(yōu)點： 評估試驗藥物的活性與已有陽性藥物之間的差距。 檢驗臨床試驗設計方法是否合理。

9、檢驗臨床試驗質(zhì)量控制是否良好。 盡早了解試驗藥物的臨床獲益空間。鼓勵中藥新藥臨床試驗進行三臂試驗設計，以降低研發(fā)風險。,1.3、認知藥物研發(fā)的風險,（四）臨床試驗設計方法的科學性關于加載試驗設計 加載設計是聯(lián)合治療設計的一種方法。缺陷： 由于多種治療方法同時使用，容易受到混雜的影響。 出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應時，往往無法確定是哪種藥物或者兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔兩種藥物未

10、知的混合作用的風險，解釋有時顯得較為復雜或困難。中藥新藥試驗不建議選擇加載試驗設計除非因倫理學的考慮,1.4、圍繞立題制定研究計劃,（一）臨床研究計劃制定目的以注冊為目的的新藥臨床試驗應當是一個有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模臨床試驗結果，為后續(xù)更大規(guī)模的目的性更強的臨床試驗提供重要信息，用以進一步判斷試驗藥物的臨床價值和安全性風險。為了更有效地開發(fā)新藥，在開發(fā)早期應根據(jù)研究藥物的特性并據(jù)此制定適宜的開發(fā)計劃。

11、從驗證性研究向探索性研究的轉變,1.4、圍繞立題制定研究計劃,（二）臨床研究計劃制定原則 一個藥物的臨床研究計劃：通常包括多個不同試驗目的、不同階段的臨床試驗。預先明確適當?shù)臎Q策點，并且需有靈活性，以便根據(jù)前期研究結果以及對藥物活性認識的提高而對其進行修訂。強調(diào)不同臨床試驗階段的有序推進。不斷的進行風險/受益評估。,1.4、圍繞立題制定研究計劃,（三）各期臨床試驗要點新藥臨床研究一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的分期并不是

12、固定研究順序,1.5、風險/受益評估,（一）風險/受益評估重點臨床安全性評價重點臨床有效性評價重點,1.5、風險/受益評估,（二）風險/受益評估原則根據(jù)臨床試驗所提供的有效性/安全性數(shù)據(jù)，相對于安慰劑和/或陽性對照藥物的治療比較，試驗藥物對患者有無臨床意義，其不良反應的風險是否可界定和值得承擔。應充分考慮所有的風險和收益，應對來自臨床的嚴重風險或潛在的嚴重風險進行綜合分析，重點考慮在現(xiàn)有治療受益條件下所能接受的最大風險程度。,1

13、.5、風險/受益評估,（二）風險/受益評估原則在藥物的風險/受益評估中，不能僅僅局限于所研發(fā)藥物的安全性/有效性，還應該與現(xiàn)有的治療藥物進行必要的比較，綜合進行評估。新開發(fā)的藥物是否能夠在療效上超過現(xiàn)有的治療藥物，或者在安全性方面比現(xiàn)有治療藥物基友更好的安全性，也是藥物能否上市或上市后能否立足的重要評價原則之一。,總結,以臨床需求為導向進行重要新藥研發(fā)以公認的臨床獲益為研發(fā)的立題目的尋找中醫(yī)藥臨床治療優(yōu)勢的公認臨床獲益圍繞立題

14、制定臨床研究計劃由驗證性臨床研究到探索性臨床研究轉變臨床研究階段風險/受益的不斷評估,二、臨床有效性研究的邏輯和證據(jù)要求,主要內(nèi)容,1、藥物臨床研發(fā)的過程2、藥物有效性研究的邏輯3、藥物有效性證據(jù)的要求 療效指標的確定、觀測和評價 影響有效性評價的其他主要因素,2.1、藥物臨床研發(fā)的過程,1、根據(jù)選題目的和依據(jù)確定藥物臨床適應癥和臨床定位；2、臨床試驗： Ⅰ期人體耐受性臨床試驗+人體藥代動力學

15、試驗； Ⅱ期臨床有效性探索試驗； Ⅲ期臨床有效性確證性試驗。藥物風險與受益的評估貫穿整個研究過程,2.2、藥物有效性研究的邏輯,Ⅱ期有效性探索試驗結果不能支持藥物的上市許可；Ⅲ期臨床試驗是藥物有效性的確證階段，是有效性確定的主要依據(jù)；但是，如果藥物研究的結果僅Ⅲ期臨床試驗具有陽性結果，其他結果均為陰性，也不符合藥物有效性研究的邏輯，可能會影響對Ⅲ期試驗結果可靠性評價和注冊結果。,2.2、藥物有效性研究的邏輯,Ⅲ

16、期臨床試驗：主要療效指標和此藥療效指標的一致性；不同訪視點療效結果的一致性；不同中心間療效的一致性；不同數(shù)據(jù)集療效結果的一致性；對照組（陽性藥物或安慰劑）與以往數(shù)據(jù)一致性影響療效的重要因素基線一致性—是否達到了隨機。如果多數(shù)不一致，不符合有效性研究的邏輯,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,科學合理臨床試驗設計嚴格的臨床試驗質(zhì)量控制科學合理的試驗總結（統(tǒng)計和醫(yī)學）科學合理的風險和受益評估 主要證據(jù)要求:療效指標的確

17、定、觀測與評價影響有效性證據(jù)的其他主要因素,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,（一）療效指標的確定、觀測和評價1、療效指標的分類和構成2、主要療效指標與次要療效指標3、療效的評價4、療效的指標觀測5、療效指標觀測時點的設置,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,（二）影響有效性評價的其他主要因素1、納入人群的確定2、洗脫期與基線值的取得3、隨機設計與基線可比性4、盲法的要求5、對照設計要求6、合并用藥與合并治療7、確實數(shù)據(jù)

18、的處理,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標的分類和構成療效觀測指標 用于評價藥物有效性的主要觀察和測量工具，可以是疾病臨床終點（如腎功能不全終末期）、影響疾病進程的重要臨床事件（如心梗、骨折）、也可以是反映受試人群社會參與能力、生存能力等內(nèi)容的相關量表（如抑郁量表），或理化檢查結果等（如LDL-C）。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標的分類和構成療效評價指標 以療效觀測指標為基礎確定藥物效應大小比較與評價的方

19、法和標準，也稱為派生指標，過去習慣稱為“療效評價標準”。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,主要療效指標和次要療效指標主要療效指標選擇原則 1與試驗擬定的適應癥、臨床定位（臨床試驗目的）相一致； 2不宜太多，通常只有一個； 3如果有一個以上的主要療效指標，主要療效指標之間的相關性應較低； 4具有較好的效度和信度并被廣泛采用、容易理解； 5應該符合當前國內(nèi)外相應適應癥領域的共識；,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,主要療效指標和次要療

20、效指標主要療效指標選擇原則 6一般不建議使用全局指標作為主要療效指標； 全局指標通常是把客觀變量和研究者對病人的狀況或者狀態(tài)的改變情況結合起來的順序分類等級尺度7采用非劣效設計的臨床試驗時，一般不宜采用反應癥狀緩解的主觀觀測指標作為主要療效指標。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,主要療效指標和次要療效指標次要療效指標 與臨床試驗主要目的相關的重要支持性療效指標，或與次要目的相關的療效指標，次要療效指標可以是多個。

21、 次要療效指標可以為療效確定提供支持，但不能作為療效確證性證據(jù)。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效評價 無論是主要療效指標還是次要療效指標的確定，除了需要確定療效觀測指標外，更重要的是根據(jù)試驗目的，以療效觀測指標為基礎預先確定藥物療效評價指標（派生指標，即傳統(tǒng)認為的“療效評價標準”，現(xiàn)在也屬于主要療效指標的內(nèi)容）。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標觀察和測量對穩(wěn)定性較好的療效指標，如重要臨床事件的發(fā)生率等

22、即使看似簡單（如骨折愈合等）指標，也應該制定符合國內(nèi)外共識的具體觀測和判斷的詳細標準供研究者觀測和判斷使用；對于主觀性較強或容易變異的療效指標的觀察和測量有時需要在觀測時間窗內(nèi)（包括基線）多次測量，并規(guī)定用于療效評價的測量值的取值要求。應該制定其標準化的操作規(guī)范或指南。,2.3、藥物有效性證據(jù)的要求,療效指標觀測時點設置療效指標的訪視點一般包括基線訪視點、中間訪視點、試驗結束訪視點、隨訪期的訪視點等。不同的疾病，不同的研究目的、不

23、同的觀測指標，其訪視點的設計要求不同。,三、臨床安全性數(shù)據(jù)的觀察和報告,主要內(nèi)容,1、暴露的程度2、安全性指標的設置3、安全性觀察與檢測的設計要點4、安全性數(shù)據(jù)的報告和分析5、識別和評估藥物風險因素,3.1、暴露的程度,暴露的劑量 中藥有效成分和有效部位制劑需進行劑量—效應關系研究；中藥復方制劑一般也應進行劑量—效應研究。暴露的時間 原則：盡量與臨床實際使用時間一致/接近。暴露的樣本量 Ⅰ期：

24、20例；Ⅱ期：100例；Ⅲ期：300例；Ⅳ期：2000例。,3.2、安全性指標的設置,必須觀察的安全性指標1、所有發(fā)生的不良事件（包括癥狀、體征等）2、一般體格檢查、重要體征檢查3、實驗室檢查 血常規(guī)檢查 心臟功能相關檢測指標：心電圖 肝功能相關檢測指標：ALT、AST、TBIL、AKP、GGT 腎功能相關檢測指標：尿常規(guī)及尿沉渣鏡檢、微量白蛋白尿、Scr、GFR、尿NAG酶,3.2

25、、安全性指標的設置,視情況增加安全性指標1、大便常規(guī)和/或潛血2、考慮目標適應癥及研究人群特點 如妊娠期、哺乳期婦女用藥應增加全面的子代安全性考察內(nèi)容。3、考慮處方藥味及相關成份 如處方中有馬錢子，應增加神經(jīng)毒性相關檢查項目。,3.2、安全性指標的設置,視情況增加安全性指標4、由于藥理作用可能導致的安全性影響 如具有峻下逐水作用的藥物需進行電解質(zhì)等相關指標的檢查。5、考慮臨床前毒理研究結果6、考

26、慮既往/前期臨床應用經(jīng)驗7、根據(jù)給藥途徑和劑型的特點8、聯(lián)合用藥,3.3、安全性觀察與檢測的設計要點,1、安全性觀察檢測間隔時間 常規(guī)：長療程藥物（療程≥6個月）：≤3個月；中藥有效成分和有效部位制劑：≤1個月。 必要時增加檢測時點。2、檢測方法的標準化、一致性 確定每一項安全性變量和實驗室檢查的具體安排。 對于每一項檢測指標，均應事先明確檢測方法3、異常值的及時預警和應付4、不良事

27、件術語及標準化5、規(guī)范記錄合并用藥/治療,3.4、安全性數(shù)據(jù)的報告和分析,安全性數(shù)據(jù)集的重要性 任何實驗室參數(shù)變化及生命體征、體格檢查異常都有可能提示藥物潛在毒性或風險。 應對所有不良事件（包括臨床癥狀、生命體征和實驗室檢查結果的異常改變等）進行詳細的描述和報告。包括試驗組和對照組。,3.4、安全性數(shù)據(jù)的報告和分析,每例/次不良事件表述至少應包括的內(nèi)容：受試者編號、中心編號年齡、性別

28、不良事件表現(xiàn)不良事件發(fā)生時間不良事件發(fā)生時間與最近1次給藥之間的間隔時間嚴重程度（輕、中、重）危及生命性（危重的或非危重的）不良事件持續(xù)時間/發(fā)生頻率處理措施（無，減量，停止治療，其他特殊治療）轉歸合并治療情況因果關系判定（判斷依據(jù)應在表中或其他地方說明）,3.4、安全性數(shù)據(jù)的報告和分析,不良事件與藥物因果關系的分析原則：開始用藥的時間與不良事件/不良反應出現(xiàn)的時間有無合理的先后關系；可疑ADR是否符合該藥品已知

29、ADR類型；所懷疑的ADR是否可以用患者的病理情況、合并用藥或其他治療、曾用療法來解釋；停藥或降低劑量可疑的ADR是否減輕或消失；再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應。根據(jù)以上原則將關聯(lián)性評價分為肯定、很可能、可能、可疑、無關5級,3.4、識別和評估藥物風險因素,對不良反應/不良事件發(fā)生規(guī)律進行分析，尋找可能影響不良反應/不良事件發(fā)生和/或頻率的各種因素，以識別和評估試驗藥物安全性的風險因素: 高風險因素