觀察性研究中的因果推斷方法三30分鐘

1、2016.07.27(天津）,Fuzhong Xue (薛付忠)山東大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系Department of Biostatistics, School of Public HealthShandong University,中國(guó)生物統(tǒng)計(jì)2016年學(xué)術(shù)年會(huì)導(dǎo)師講壇（天津）,觀察性研究中的因果推斷方法(三)（30分鐘）,觀察性研究中的偏倚及控制策略,-----in the Perspective of Causal

2、 diagram,2,Outline,3,,Statistical Association,偏倚及其來(lái)源,4,,Definitions of bias,偏倚及其來(lái)源,5,,Definitions of bias,偏倚及其來(lái)源,6,,The soureces of biases,選擇偏倚,信息偏倚,混雜偏倚,偏倚及其來(lái)源,7,,選擇偏倚（ selection bias ）及其控制,選擇偏倚：是由于選入的研究對(duì)象與未選入的研究對(duì)象在某些特征

3、上存在差異而引起的誤差；這種偏倚常發(fā)生于研究的設(shè)計(jì)階段，是指不同類(lèi)型（暴露或結(jié)局的特征）的研究對(duì)象入選的機(jī)會(huì)不同。 選擇偏倚包括：包括入院率偏倚（Berkson偏倚）、現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（Neyman偏倚）、檢出征候偏倚、無(wú)應(yīng)答偏倚、時(shí)間效應(yīng)偏倚等等類(lèi)型。,選擇偏倚及其控制,Selection bias can cause an overestimate or underestimate of the association.,8

4、,,選擇偏倚（ selection bias ）的來(lái)源,選擇偏倚及其控制,Selection bias can occur in several ways:Selection of a comparison group ("controls") that is not representative of the population that produced the cases in a case-control

5、 study. (Control selection bias) Differential loss to follow up in a cohort study, such that the likelihood of being lost to follow up is related to outcome status and exposure status. (Loss to follow-up bias) Refusal,

6、 non-response, or agreement to participate that is related to the exposure and disease (Self-selection bias) Using the general population as a comparison group for an occupational cohort study ("Healthy worker"

7、; effect) Differential referral or diagnosis of subjects,9,,選擇偏倚及其控制,比較組(G1，G2)存在很高的選擇效應(yīng)，由于對(duì)E →[ S] ← D中S施加條件（選擇），開(kāi)放了偏倚路E......D。其后果是被選擇樣本的效應(yīng)（RR1）與未入選樣本的效應(yīng)（RR0）不等（RR1 ≠ RR0 ），RR1缺乏總體人群（RRP）的代表性。 選擇偏倚的特點(diǎn)： 1）難以通過(guò)調(diào)整而消除

8、其影響。 2）需要在設(shè)計(jì)階段消除。 3）影響E →D的因果推斷。,選擇偏倚的因果圖模型,10,,選擇偏倚（ selection bias ）,舉例：在HIV陽(yáng)性者中，懷孕是否影響到發(fā)展為艾滋病的進(jìn)程的觀察性研究中，研究者希望知道新懷孕對(duì)HIV陽(yáng)性者發(fā)展為艾滋病的時(shí)間效應(yīng)。如果該研究在產(chǎn)前保健診所進(jìn)行，則懷孕和新診斷為艾滋病這二個(gè)事件均可影響去診所就診的幾率（新懷孕者更易于就診，而診斷為艾滋病者也影響就診機(jī)會(huì)），這樣證明懷孕與發(fā)展

9、為艾滋病之間關(guān)系就會(huì)收到選擇偏倚的影響。,選擇偏倚及其控制,11,,選擇偏倚及其控制,12,,信息偏倚（ Information bias ）,信息偏倚：又稱(chēng)觀察偏倚、錯(cuò)誤分類(lèi)偏倚或測(cè)量偏倚，是由于測(cè)量（疾病、暴露）不準(zhǔn)確，診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確以及原始記錄不完整等原因所造成的偏倚。包括：（1）回憶偏倚：由于研究對(duì)象不能準(zhǔn)確、完整地回憶以往發(fā)生的事情和經(jīng)歷時(shí)所產(chǎn)生的差異。 （2）報(bào)告偏倚：由于研究對(duì)象有意擴(kuò)大或縮小某些信息造成的偏

10、倚。它與回憶偏倚是不同的。 （3）診斷懷疑偏倚：由于研究者和被研究者事先了解被研究者的暴露或分組情況，懷疑被研究者已經(jīng)患病，或希望出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，因而在診斷或分析時(shí)做出帶傾向性的判斷而造成的偏倚。 （4）暴露懷疑偏倚：研究者事先了解研究對(duì)象的患病情況或結(jié)局，可能會(huì)對(duì)其使用與對(duì)照組不可比的方法探尋認(rèn)為與某病或結(jié)局有關(guān)的因素，而對(duì)同一組研究對(duì)象以不同的方法調(diào)查。這樣，結(jié)果會(huì)出現(xiàn)很大差異。 （5）測(cè)量偏倚：是

11、指對(duì)研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的偏倚。,信息偏倚及其控制,13,,信息偏倚及其控制,信息偏倚（ Information bias ）——回憶偏倚,14,,Correct Classification VS. Misclassification（錯(cuò)分偏倚）,信息偏倚及其控制,15,,信息偏倚及其控制,,信息偏倚及其控制,信息偏倚的因果圖模型,,信息偏倚及其控制,信息偏倚的因果圖模型,,信息偏倚及其控制,信息偏倚的因果圖模型,,信息

12、偏倚及其控制,信息偏倚的因果圖模型,20,,混雜偏倚（ confounding bias ）,混雜因子亦稱(chēng)混雜因素或外來(lái)因素，是指與研究因素和研究結(jié)局均有關(guān)，若在比較的人群組中分布不勻，可以歪曲（掩蓋或夸大）因素暴露與結(jié)局之間真正聯(lián)系的因素?；咎攸c(diǎn)是：① 必須是所研究結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；② 必須與研究因素（暴露因素）有關(guān)；③ 一定不是研究因素與研究結(jié)局（疾?。┮蚬溕系闹虚g變量。具備這幾個(gè)條件的因素，如果在比較的人群組中分布不均，即

13、可導(dǎo)致混雜偏倚產(chǎn)生。,例如，人群中觀察到肺癌患者往往指甲發(fā)黃，研究假設(shè)為：黃指甲是肺癌的危險(xiǎn)因素？ 此時(shí)，吸煙就是研究假設(shè)的一個(gè)混雜因素。,混雜偏倚及其控制,,,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,21,隨機(jī)化分配（ Randomization ）,混雜偏倚及其控制,,,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,22,隨機(jī)化分配——有效范圍,E,混雜偏倚及其控制,23,Qi Y, Fan J, Liu J, Wang W, Wang M

14、, Sun J, Liu J, Xie W, Zhao F, Li Y, Zhao D.Cholesterol-overloaded HDL particles are independently associated with progression of carotid atherosclerosis in a cardiovascular disease-free population: a community-based coh

15、ort study.J Am Coll Cardiol. 2015 Feb 3;65(4):355-63.,升高血清HDL的藥物（CETP）,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,隨機(jī)化分配——理解病理生理機(jī)制的重要性,混雜偏倚及其控制,,,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,24,隨機(jī)化分配——理解病理生理機(jī)制的重要性,混雜偏倚及其控制,,,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,25,限制（ Restriction ）,研究受教育水

16、平對(duì)記憶力的影響時(shí)，兒童認(rèn)知能力是一個(gè)混雜因子，此時(shí)可以選擇認(rèn)知能力相同的兒童，此時(shí)由于將混雜限制在了固定水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)其控制。,(C),(E),(D),選擇認(rèn)知能力相同的兒童,,(C),(E),(D),S,混雜偏倚及其控制,,,L和E通過(guò)兩條路L→S←E和L→E而有向相連（d-connected）, 然而，在配對(duì)設(shè)計(jì)中L與E是相互獨(dú)立的。在L→S←E中，由于對(duì)S施加條件而導(dǎo)致L與E相關(guān)，但方向與 L→E的相關(guān)相反而相互抵消，保證

17、L與E在匹配亞隊(duì)列中仍獨(dú)立。因而，匹配并未產(chǎn)生混雜，不必要調(diào)整。,26,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,匹配（ Matching ）——在隊(duì)列設(shè)計(jì)中匹配,引自： Mansournia MA. Int J Epidemiol. 2013;42(3):860-9.,混雜偏倚及其控制,,,右圖是匹配混雜因子C的匹配病例對(duì)照設(shè)計(jì)。C對(duì)D的作用通過(guò)C → D、C → E → D、C....D（是有C →[ S] ← D形成的碰撞偏倚路）而有

18、向連接。匹配混雜因子C后，C在病例組與對(duì)照組間相等，故C與D獨(dú)立，意味著C → D、C → E → D、C....D三條路的關(guān)聯(lián)性之和必定為零。則， C → D與 C....D的關(guān)聯(lián)性之和必定不為零；因此，混雜路E ← C → D仍然開(kāi)放。所以，匹配并不能消除C的混雜作用。不僅如此，由于對(duì)C →[ S] ← D中碰撞節(jié)點(diǎn)S施加條件（匹配），還額外引入了碰撞偏倚C....D。,27,引自： Shahar E. Clin Epidemiol

19、. 2012;4:137-44,控制混雜偏倚的基本方法——設(shè)計(jì)階段：,匹配（ Matching ）——在病例對(duì)照設(shè)計(jì)中匹配,混雜偏倚及其控制,28,,Relative Risk = (27/75) / (14/81) = 2.1,Smokers,Non-smokers,Relative Risk = (1/25) / (2/50) = 1.0,Relative Risk = (26/50) / (12/31) = 1.3,控制混雜偏倚的

20、基本方法——分析階段：,分層分析（ Stratified analysis ）,化學(xué)物暴露,吸煙,惡性腫瘤,？,混雜偏倚及其控制,,,,U,β3,,（參考文獻(xiàn)： Shahar E. Clin Epidemiol. 2012;4:137-44. ）,29,控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：,更受青睞的控制方法,混雜偏倚及其控制,,,為了消除混雜L對(duì)推斷暴露（A） →結(jié)局（Y）的因果效應(yīng)的影響，采用逆處理概率加權(quán) (IPTW)法，對(duì)樣

21、本中每個(gè)個(gè)體進(jìn)行加權(quán)，以構(gòu)造出阻斷混雜路L→A后的準(zhǔn)樣本人群（Pseudopopulation），然后在準(zhǔn)樣本人群中采用邊際回歸模型推斷A → Y。IPTW計(jì)算方法為： 當(dāng) 時(shí)，則個(gè)體i的權(quán)重為：當(dāng) 時(shí)，則個(gè)體i的權(quán)重為：在縱向設(shè)計(jì)條件下，穩(wěn)定（stable）的IPIW計(jì)算方法為：,D Marginal Structr

22、al Model,Robins JM. Epidemiology. 2000;11(5):550-60.,橫斷面設(shè)計(jì)（基線）,縱向設(shè)計(jì)（隨訪）,Inverse-probability-of-treatment weights (IPTW),,,×,30,控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：,混雜偏倚及其控制,,,基于準(zhǔn)樣本人群，用各種邊際回歸模型(logistic回歸模型，Cox回歸模型、廣義估計(jì)方程、聯(lián)合模型等均可作為邊

23、際回歸模型)，估計(jì)A →Y的因果效應(yīng)。例如，采用logistic回歸的邊際結(jié)構(gòu)回歸模型為： 推薦文獻(xiàn)及SAS程序： Douglas Faries, etal. Analysis of Observational Health Care Data Using SAS. SAS Institute,2010,D Marginal Structral Model,Robins JM. Epidemiology. 2000;1

24、1(5):550-60.,橫斷面設(shè)計(jì)（基線）,縱向設(shè)計(jì)（隨訪）,Inverse-probability-of-treatment weights (IPTW),,,×,31,控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：,混雜偏倚及其控制,32,控制混雜偏倚的基本方法——分析階段：,混雜偏倚及其控制,,,33,An example: Statins, Cholesterol, and Colorectal Cancer,Mamtani

25、R, et al. Disentangling the Association between Statins, Cholesterol, and Colorectal Cancer: A Nested Case-Control Study. PLOS Medicine, April 26, 2016,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,普遍存在的表2謬誤,,,在人群觀察性研究的醫(yī)學(xué)論文中，通常用兩個(gè)表報(bào)道研究結(jié)果。 1）在表1中，通常

26、描述和比較暴露組與對(duì)照組（或病例組與對(duì)照組）人群的人口學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、臨床特征。 2）在表2中，通常報(bào)告多元回歸模型（如多元線性回歸、Logistic 回歸、Cox回歸等）調(diào)整協(xié)變量后的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，展示主要變量在調(diào)整了次要變量后對(duì)結(jié)局的影響。,34,Westreich D, Greenland S. Am J Epidemiol. 2013;177(4):292-8.,條件logistic 回歸模型：,混雜偏倚控制方法的正確

27、應(yīng)用,,,35,An example: Statins, Cholesterol, and Colorectal Cancer,Association between Hyperlipidemia and Colorectal Cancer,Mamtani R, et al.. PLOS Medicine, April 26, 2016,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,36,An example: Statins, Cholestero

28、l, and Colorectal Cancer,Association between Hyperlipidemia and Colorectal Cancer,ORs for association between colorectal cancer risk and total cholesterol measured at different time intervals before colorectal cancerdiag

29、nosis, among statin nonusers (n = 15,052 cases; n = 46,043 controls). Adjusted for obesity (BMI 30 kg/m2), ever smoking, chronic use of aspirin or NSAIDs, hormone replacement therapy, alcohol consumption, diabetes mel

30、litus, performance of bowel screening, and non-statin cholesterol-lowering medication.,Mamtani R, et al.. PLOS Medicine, April 26, 2016,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,37,An example: Statins, Cholesterol, and Colorectal Cancer,Associati

31、on between Reduction in Serum Cholesterol and Colorectal Cancer,Mamtani R, et al.. PLOS Medicine, April 26, 2016,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,38,An example: Statins, Cholesterol, and Colorectal Cancer,膽固醇水平升高是否一定是導(dǎo)致結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低的原因？,Mamta

32、ni R, et al.. PLOS Medicine, April 26, 2016,U,U,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,An another example:,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,從“流行病學(xué)三角”談起（Starting from the “epidemiology triangle）,40,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,對(duì)混雜路上的混雜因子施加條件，可以控制混雜偏倚,圖1中（引自：Hernan MA. Am J Ep

33、idemiol. 2002; 155(2):176-84. ），暴露（E）和疾病（D）有共同原因C，因此C是混雜因子，用粗ORED測(cè)量E對(duì)D的效應(yīng)會(huì)產(chǎn)生混雜偏倚，對(duì)C施加條件可控制混雜偏倚；圖2和圖3中，暴露（E）和疾?。―）的共同原因U（未觀察或不可測(cè)量），但在混雜上有已知的混雜因子C，對(duì)C施加條件也可以控制混雜偏倚，這是因?yàn)閷?duì)C施加條件后，就阻斷了整個(gè)混雜路。,41,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,對(duì)替代混雜因子施加條件，也可以控制

34、混雜偏倚,圖4中（引自：Hernan MA. Am J Epidemiol. 2002; 155(2):176-84. ），C不是混雜因子U（未觀察或不可測(cè)量）的混雜路上的混雜因子，此時(shí)，理論上對(duì)C施加條件并不能控制混雜因子U。但是，若C與U高度相關(guān)，對(duì)C施加條件則可以控制混雜因子U；此時(shí)C稱(chēng)為U的替代混雜因子（surrogate confounding） 。,通常情況下，當(dāng)混雜因子不可測(cè)量時(shí)，控制其替代混雜因子 可以部分控制混雜偏倚。

35、例如，如果C體現(xiàn)了混雜因子U的錯(cuò)分，C與U之間的相關(guān)性越強(qiáng)，考慮C為一個(gè)混雜并對(duì)其施加條件就越符合情理。,42,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,對(duì)因果路上的中介因子施加條件，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度調(diào)整偏倚,圖5（引自： Schisterman EF. Epidemiology. 2009 ;20(4):488-95 ）是一個(gè)對(duì)中介變量施加條件的簡(jiǎn)單因果圖模型。過(guò)度調(diào)整偏倚（overadjustment bias ）是指在估計(jì)暴露E對(duì)結(jié)局D的總效

36、應(yīng)時(shí)，對(duì)暴露到結(jié)局因果路上的中介變量（ intermediate variable ）M或中介變量的代理變量（ proxy for an intermediate variable ）施加條件，而導(dǎo)致的偏倚。 （1）直接對(duì)中介變量M施加條件，則產(chǎn)生過(guò)度調(diào)整偏倚,43,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,對(duì)因果路上的中介因子施加條件，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度調(diào)整偏倚,（2）對(duì)中介變量的后代代理節(jié)點(diǎn)施加條件，也會(huì)產(chǎn)生過(guò)度調(diào)整偏倚,自然流產(chǎn)史,圖6（引

37、自： Schisterman EF. Epidemiology. 2009 ;20(4):488-95 ）是對(duì)未測(cè)量或觀察的中介變量U的后代代理節(jié)點(diǎn) （descending proxy for an intermediate variable ）M施加條件的例子。此時(shí)，使因果路E → U → D部分地被阻塞，而導(dǎo)致過(guò)度調(diào)整偏倚。在E對(duì)D沒(méi)有直接效應(yīng)（βDE=0）時(shí)的采用廣義線性模型：,自然流產(chǎn)史,未調(diào)整M,調(diào)整M,bias=,圖6,βD

38、,βM,目的：估計(jì)E對(duì)D的總效應(yīng)。圖6,44,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,對(duì)因果路上的中介因子施加條件，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度調(diào)整偏倚,（3）對(duì)中介變量的祖先代理節(jié)點(diǎn)施加條件，不會(huì)產(chǎn)生過(guò)度調(diào)整偏倚,圖7（引自： Schisterman EF. Epidemiology. 2009 ;20(4):488-95 ）是對(duì)未測(cè)量或觀察的中介變量U的祖先代理節(jié)點(diǎn) （ ascending proxy ）M施加條件的例子。此時(shí)，不會(huì)阻塞因果路E → U

39、 → D，故不導(dǎo)致過(guò)度調(diào)整偏倚。在E對(duì)D沒(méi)有直接效應(yīng)（βDE=0）時(shí)的廣義線性模型為：,bias=,—,=,未調(diào)整M,調(diào)整M,則：,目的：估計(jì)E對(duì)D的總效應(yīng)。,45,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,圖11a~圖11d中（引自：Hernan MA. Am J Epidemiol. 2002; 155(2):176-84. ），暴露（E）和疾病（D）沒(méi)有共同原因；在暴露（E）與疾?。―）之間沒(méi)有其它的因果路。因此，粗ORED，可以測(cè)量E對(duì)D

40、的效應(yīng)。若對(duì)碰撞節(jié)點(diǎn)（C）施加條件，反而會(huì)導(dǎo)致新的偏倚產(chǎn)生。,對(duì)碰撞節(jié)點(diǎn)施加條件，會(huì)產(chǎn)生碰撞偏倚(collider-stratification bias）,FIG.11a,FIG.11b,FIG.11b3,FIG.11b3,46,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,,,舉例1：對(duì)于下圖（引自：Hernan MA. Am J Epidemiol. 2002; 155(2):176-84. ）中的F（碰撞節(jié)點(diǎn)）施加條件（例如，分層分析），則會(huì)導(dǎo)致

41、E與D之間的假關(guān)聯(lián)性，這種偏倚叫做碰撞偏倚。,,,47,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,對(duì)碰撞節(jié)點(diǎn)施加條件，會(huì)產(chǎn)生碰撞偏倚(collider-stratification bias）,,,對(duì)混雜路上的碰撞節(jié)點(diǎn)施加條件，會(huì)開(kāi)放新的混雜路而增加新混雜偏倚 舉例2：對(duì)于下圖中混雜路E←C→D中的混雜因子C施加條件，由于C也是一個(gè)碰撞節(jié)點(diǎn)，則對(duì)C施加條件后，開(kāi)放了新的混雜路E←A......B→D，從而產(chǎn)生了新的混雜偏倚。,,引自：Gree

42、nland S. Epidemiology.1999;10(1):37-48,48,混雜偏倚控制方法的正確應(yīng)用,對(duì)碰撞節(jié)點(diǎn)施加條件，會(huì)產(chǎn)生碰撞偏倚(collider-stratification bias）,,,不必要對(duì)任何變量施加條件而進(jìn)行調(diào)整的情形,（1）不必要調(diào)整（ Unnecessary adjustment ）的基本情形,不必要調(diào)整是指在估計(jì)E → D的總效應(yīng)時(shí)，對(duì)變量進(jìn)行調(diào)整后，不影響總效應(yīng)的估計(jì)，也稱(chēng)為中性偏倚調(diào)整（ bi

43、as-neutral adjustment ）。以圖9說(shuō)明不必要調(diào)整的幾種類(lèi)型：1）對(duì)完全處于系統(tǒng)外的變量（C1）進(jìn)行調(diào)整；2）對(duì)僅作用于暴露（E）的變量（C2）進(jìn)行調(diào)整；3）對(duì)不在E → D上的E的后代節(jié)點(diǎn)（C3）進(jìn)行調(diào)整；4）對(duì)不在E → D上的D的祖先節(jié)點(diǎn)（C4）進(jìn)行調(diào)整；5）對(duì)結(jié)局D的后代節(jié)點(diǎn)（C5）進(jìn)行調(diào)整。,引自： Schisterman EF. Epidemiology. 2009 ;20(4):488-95,（