冠心病抗血小板治療

1、冠心病抗血小板治療的現(xiàn)狀與未來,,沁陽市人民醫(yī)院張保柱,2004年,全球死亡原因排序,2030年,World Health Statistics 2008,冠心病嚴重威脅全人類健康,,中國冠心病死亡例數(shù)位列世界第二,2002年WHO心血管疾病調查數(shù)據(jù),俄羅斯：674881,中 國： 702925,印 度：1531543,全球前三大國,,,,,,中國冠心病死亡呈明顯上升趨勢,BMC Public Health 2008, 8

2、:394,,,,,,,,,,,,,,,2000 2010 2020 2030,1200000,,1000000,800000,600000,400000,200000,0,,,,65-84歲CHD死亡35-64歲CHD死亡,,CHD年死亡人數(shù),泡沫細胞,脂質條紋,間質損害,粥樣斑塊,纖維化斑塊,多重損傷/ 破裂,內皮功能障礙,從第1個10年,從第3個10年,從第4個10年,發(fā)生進展

3、的主要原因：脂質聚集,平滑肌和膠原,血栓形成,血腫,Circulation. 1995; 92: 1355 - 1374.,,冠心病的發(fā)病機制,動脈粥樣硬化血栓形成過程,,抗血小板,抗凝,纖溶,,,,,,,,,,,,血小板黏附激活、聚集,血細胞,凝血瀑布激活,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白交聯(lián),,,,,,纖維蛋白降解,纖溶酶,,,,動脈粥樣硬化斑塊破裂,,,－,－,,,,＋,抗血小板是抗栓治療最重要的手段之一,主要抗血小板治

4、療藥物,,,,,,,,,GP IIb/IIIa,,,,,GP IIb/IIIa,,血小板,5-羥色胺,腎上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,膠原,纖維蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗劑,氯吡格雷,阿司匹林,,腺苷,,,,,,,,,,,,,ADP,AMP,前列環(huán)素,,,,潘生丁,攝取,,,,,冠心病患者服用阿司匹林可獲益,循證醫(yī)學的大量研究顯示，阿司匹林應用于急性心肌梗死、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛以及冠脈血管重建（PCI及CABG）均

5、可使患者受益?，F(xiàn)已明確，冠心病患者應用阿司匹林可以減少心肌梗死的危險。對于冠心病的高危人群，阿司匹林可以減少發(fā)展為癥狀性冠心病的風險。,ISIS-2研究：阿司匹林顯著降低MI患者死亡率,死亡率,入選了發(fā)病24小時內的17187例病人，隨機分成 阿司匹林組（n=8587例）；安慰劑組（n=8600例）。給予腸溶阿司匹林162.5 mg/d，口服1個月，5周時治療組血管性死亡率顯著低于安慰劑組，危險降低23%，隨訪15個月，兩組

6、仍有顯著差異，治療組的總死亡率也明顯下降。,Lancet 1988;ii:349-60,阿司匹林顯著降低NSTE ACS患者的死亡或心梗發(fā)生率,4個隨機研究的薈萃分析： 死亡/心梗相對降低 53％,,European Heart Journal (2007) 28, 1598–1660,指南對STE-MI患者使用阿司匹林的推薦,ACCP8指南對于急性STEMI患者，無論是否行溶栓治療，推薦醫(yī)務人員在進行初步檢查后給予阿司匹林(160

7、~325mg口服)(1A級)，隨后長期治療(75~162mg/d口服)(1A級)。,AHA/ACC2007 STE-ACS指南不論STEMI患者是否采用溶拴治療進行再灌注治療，都應該在阿司匹林的基礎上每天聯(lián)合口服氯吡格雷75mg。,ESC2008 STEMI指南若無過敏反應，推薦阿司匹林（75-100mg/d）終身服用（1A級）,AHA/ACC2007 NSTE-ACS指南患者應盡早服用阿司匹林75-162mg/天，如無禁忌，應長

8、期服用,指南對NSTE-ACS使用阿司匹林的推薦,ESC2007 NSTE-ACS指南如無禁忌，所有患者都應服用阿司匹林，起始負荷劑量160-325mg (非腸溶) ，長期維持劑量為75–100mg,ACCP8指南對于NSTE ACS患者，建議每日給予阿司匹林（75 – 100 mg）?！就扑]等級：1A級】,,Lancet 1996;348:1329–39.,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,有利于阿司匹林

9、,有利于氯吡格雷,,,,缺血性卒中,,相對風險降低 (%),心肌梗死,外周血管疾病,所有患者,,,,N=19185，阿司匹林325mg/天 vs.氯吡格雷 75mg/天，1-3年,CAPRIE研究：針對冠心病和卒中患者 —— 75mg氯吡格雷的療效與325mg阿司匹林無差異,,由于阿司匹林劑量（325mg）并不是其最佳療效劑量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的療效可能被高估。,CAPRIE研究中針對卒中患者氯吡格雷的療

10、效與阿司匹林無差異，且小劑量阿司匹林更安全,權威指南指出：氯吡格雷療效可能被高估,2006ESC穩(wěn)定性冠心病指南,ACCP8腦梗死抗栓共識,,,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療亦可有效治療STEMI,1. Lancet 2005; 366: 1607–212. N Engl J Med 2005;352:1179-89.,,COMMIT/CCS-21 與CLARITY-TIMI282 研究證明：阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)治療可以更有效治

11、療ST段抬高的心梗（STE-MI）。,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療的循證支持,,,,,COMMIT/CCS-2研究與CLARITY-TIMI28研究都是以阿司匹林為基礎的，雙聯(lián)治療對STE-MI有效依舊說明了阿司匹林是防治心腦血管疾病的基石。,,,,,分析【2】,COMMIT/CCS-2研究中，氯吡格雷治療時間為2-3周；而CLARITY-TIMI28研究中，氯吡格雷的治療時間為30天，二者均為短期用藥。,雙聯(lián)治療研究本質分析：以阿司匹

12、林為基礎，短期加用氯吡格雷,分析【1】,CHARISMA研究： 阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林主要終點無差異,,,,,,,累計事件發(fā)生率 (%),0,2,4,6,8,,,,,,,,隨機化后時間（月）,0,6,12,18,24,30,,,,,,,阿司匹林單藥組,阿司匹林＋氯吡格雷組,P = 0.22,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,療效主要終點：心肌梗死、卒中、心血管死亡,CHARISMA研究：氯吡格雷+

13、阿司匹林組的出血風險顯著高于阿司匹林組,N Engl J Med 2006;354:1706-17.,,CHARISMA研究安全終點,氯吡格雷+阿司匹林組的出血風險顯著高于阿司匹林單用，尤其是在中度出血方面。,中度出血：需要輸血治療，但尚未到達重度出血程度嚴重出血：致命性出血，顱內出血，或導致血流動力學障礙、需要補充容量、強心或手術治療的出血,現(xiàn)有研究只支持短期加用氯吡格雷進行急性期雙聯(lián)治療,J Am Board Fam Med 2

14、009;22:51–56.,對于未接受支架的STEMI患者，現(xiàn)有的研究證據(jù)只支持短期雙聯(lián)治療（約1-2周）。盡管已有指南更新考慮延長氯吡格雷至1年，但是，對此類患者雙聯(lián)治療的長期使用尚未明確。,,,,PCI術后并非高枕無憂,NEJM. 2007;256:1059-1060,裸金屬支架（BMS）再狹窄,藥物洗脫支架（DES）術后栓塞,減少主要冠脈事件風險,減少MI風險,不增加主要出血風險,Am J Cardiol 2008;101

15、:960 –966,,,,不減少全因死亡,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療可明顯減少PCI術后不良事件的發(fā)生率,RACS研究：雙聯(lián)療法明顯減少BMS術后6個月不良事件,5.4%,5.0%,1.7%,8.7%,事件發(fā)生率%,,,雙聯(lián)治療180天,雙聯(lián)治療30天,主要不良事件,死亡、MI、卒中,P=0.054,P=0.010,2002年4月~2003年8月共入選了1004例患者，兩組預先治療時間相似，置入裸金屬支架后隨機分為氯吡格雷30天組

16、和氯吡格雷180天組，同時兩組都應用阿司匹林。,Am J Cardiol. 2007 Feb 1;99(3):349-52.,JAMA. 2007;297:159-168,DES植入6個月后繼續(xù)使用雙聯(lián)療法降低死亡/MI風險,DUKE大學 3165 例 BMS+1501 例 DES，PCI術后6個月~2年隨訪,有研究提出質疑：雙聯(lián)治療只需半年？,Circulation 2007;116:745-754,(n=3021),,,,,,,4

17、20,4.2,0.9,0.8,0.3,0.2,0.4,0.4,0.1,30天 180天 360天 540天,支架內血栓的發(fā)生率(%),氯吡格雷隨用藥時間依從性顯著降低,180天后繼續(xù)加用氯吡格雷對支架內血栓事件無益,,,,更大規(guī)模研究證明： 支架術6個月后仍加用氯吡格雷至2年無獲益,Circulation. 2009;119:987-995,4.1%,4.1%,P = 0.99,停用氯吡

18、格雷組,繼續(xù)使用氯吡格雷組,術后2年死亡和MI發(fā)生率%,研究納入10778例行SES術后患者，術后采用阿司匹林+氯吡格雷聯(lián)合治療，隨訪30天、1年、2年時持續(xù)使用氯吡格雷的患者數(shù)為97%、62%和50%。,,ISAR研究支架術6個月后仍加用氯吡格雷至4年無獲益,,,151050,0 1 2 3 4時間（年）,累計事件發(fā)生率（%）,停用氯吡格雷

19、組,繼續(xù)使用氯吡格雷組,ISAR研究從2002年6月開始，至2006年12月，共隨訪4年， 研究6816例患者,Circulation. 2008;118:S_898,所有PCI術后患者，如果沒有阿司匹林過敏或出血風險增加的情況，應每日口服阿司匹林162-325mg。 植入裸金屬支架后至少1個月 植入雷帕霉素洗脫支架（SES）后至少3個月 植入紫杉醇支架（PES）后至少6個月此后應長期每日口服阿司匹林75-162mg（IB）

20、。如果醫(yī)生認為患者出血風險較大，可在支架植入后的開始階段每天口服阿司匹林75-162mg（IC）。,2007AHA/ACC/SCAI指南對阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療的推薦,2007AHA/ACC/SCAI指南對阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療的推薦,對于所有接受DES支架置入術后的患者，如沒有出血高危因素，應當使用氯吡格雷（75mg/d）至少12個月。對于所有接受BMS支架置入術后的患者，至少應使用1個月，理想的是1年（除非患者出

21、血風險增加，對這類患者至少給藥2周）（ⅠB級）。,DES時代雙聯(lián)抗血小板治療共識,對因任何原因不能依從12個月雙聯(lián)抗血小板治療或預計12個月內進行外科手術者，強烈建議不要植入DES。加強病人教育及院后管理，停抗血小板藥前務必與心血管醫(yī)生聯(lián)系。任何侵入性或外科手術需提前停用兩聯(lián)抗血小板治療時均應考慮血栓的危害性，擇期外科手術最好在充分抗血小板治療后進行。（DES 12個月后，BMS1個月后）,Circulation. 2007;1

22、15:813-818,其他抗血小板藥物未獲推薦,目前沒有證據(jù)支持急性冠狀動脈綜合征患者急性期應用潘生丁來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯(lián)合治療。即使阿司匹林禁忌（過敏或出血風險增加）的患者，也不建議應用潘生丁替代。選擇性磷酸二脂酶Ⅲ抑制劑西洛他唑、潘生丁等在預防PCI術后的急性并發(fā)癥和再狹窄方面沒有作用或作用極小。,近年抗血小板治療研究熱點,,,TRITON-TIMI-38 研究,1,,,DISPERSE2研究DIS

23、PERSE2研究 亞組分析,2,,,On-TIME2 研究,3,,,值得期待的ISAR-SAFE研究,4,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,患者百分比（%）,HR 0.48 [0.36-0.64] P<0.0001,1 年: 1.06 vs 2.15%HR 0.48 [0.36-0.65], P<0.0001,2.35%,1.13%,時間（

24、天）,氯吡格雷組,普拉格雷組,TRITON-TIMI-38 研究：普拉格雷降低支架內血栓發(fā)生率52%,P =0.09,P=0.06,P =0.34,TRITON-TIMI-38 研究：相對于氯吡格雷，普拉格雷增加出血事件,,,,,,,,,,1.9,1.6,2.1,2.4,2.5,2.3,全部,裸支架,藥物洗脫支架,,,氯吡格雷組普拉格雷組,嚴重出血事件,DISPERSE2 研究： AZD6140 有降低心梗發(fā)生率的趨勢,J Am

25、 Coll Cardiol 2007;50:1844-51.,On-TIME2 研究替羅非班有降低30天全因死亡的趨勢,The Lancet 2008; 372: 537-46,發(fā)布于ACC2008的On-TIME2研究為雙盲對照研究, 有936例患者完成了研究,P = 0·144,4·0%,2·3%,,,,,值得期待的ISAR-SAFE研究,DES術后 (n=6000),6個月兩聯(lián)抗血小板治療,1:1

26、隨機化,,ASA+氯吡格雷6個月,ASA+安慰劑6個月,停氯吡格雷后繼續(xù)觀察3個月（ ASA 繼續(xù)）主要終點：15個月死亡，MI，支架血栓，卒中，嚴重出血,,,冠心病抗血小板治療的未來之路,醫(yī)學的進步讓冠心病的二級預防手段更加多樣化：,藥物治療·手術治療·介入治療，選誰最佳？,與藥物治療相比，介入治療與手術治療無法對冠心病患者帶來長期獲益,與藥物治療相比： PCI未能表現(xiàn)出更多臨床益處,COURAGE 研

27、究1,RITA - 2 研究2,1.N Engl J Med 2007;356:1503-16.2.JACC 2003. 42(7):1161-1170.,與藥物治療相比：PTCA不能改善心絞痛患者長期預后,,ATT薈萃分析：阿司匹林——防治心腦血管疾病的基石,不同類型高?；颊呤褂冒⑺酒チ志色@益,,,,非致死性心肌梗死,非致死性腦梗死,冠心病死亡,31%,22%,13%,2009年抗栓試驗協(xié)作組（ATT）薈萃分析：共納

28、入16項隨機對照臨床試驗，包括17,000例 高危患者，43，000患者年，進行了薈萃分析,Lancet 2009; 373:1849-60,冠心病患者需長期使用阿司匹林,European Heart Journal (2006) 27, 2667–2674,50279例冠心病患者停用阿司匹林的薈萃分析,,薈萃分析顯示：停用及拒用阿司匹林治療與發(fā)生嚴重心臟意外的危險性增高3倍相關,阿司匹林長期使用最佳劑量——100mg/d,小劑量