抗血小板藥物治療發(fā)展與展望剖析

1、抗血小板藥物治療：發(fā)展與展望,金華市中心醫(yī)院心一科 傅慎文,現(xiàn)狀,以阿司匹林、氯吡格雷為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗血小板治療是冠心病治療的基石，但是臨床上，有一部分患者即使接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療，仍有不良事件發(fā)生。因此抗血小板藥物治療反應(yīng)的多樣性存為臨床普遍關(guān)注的焦點(diǎn)對(duì)新型抗血小板藥寄予厚望,抗血小板治療當(dāng)前認(rèn)識(shí)：“三不”要素,不放大基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚新型抗血小板藥物不能承受之重：仍不能避免反應(yīng)多樣性的

2、問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Right dose for the right patient!,,血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響,細(xì)胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA過度表達(dá)（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代謝活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上調(diào),臨床因素 依從性差 劑量不足 吸收差 藥物

3、間相互作用 其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙,,,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516.,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遺傳因素 CYP基因多態(tài)性 GPIa基因多態(tài)性 P2Y12基因多態(tài)性 GPIIIa基因多態(tài)性 COX-1基因多態(tài)性,,血小板反應(yīng)多樣性,抗血小板治療的“三不”原則,不放大、需

4、全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板藥物不能承受之重：仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄、不放棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Right dose for the right patient!,,影響抗血小板反應(yīng)多樣性的因素？,遺傳因素：CYP2C19, CYP3A4，P-gp, hCE1, MRP3, 甲基化, miRNA, …非遺傳

5、(環(huán)境) 因素： - DDI: PPIs… - 飲食：紅酒、西柚汁、香蕉、…（推薦:水） - 種族：國(guó)人：普拉格雷或ASA只適宜小劑量。 - 年齡： - 性別： - 體重與肥胖： - 吸煙： - 疾病：種類、病程、病情 - 依從性：服藥依從性 - 治療方案：LD, MD, DAT, TAT, PCI, 支架, … - 其它：,,遺傳因素只占15%*,*Ver

6、stuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63,醫(yī)療因素的影響：PREMIER登記研究顯示過早停用氯吡格雷導(dǎo)致缺血性事件率的升高,K-M曲線分析DES后30天早期停用氯吡格雷治療或未停藥患者的1-12個(gè)月 內(nèi)心梗或其他再發(fā)缺血事件發(fā)生率,Spertus JA et al. Circulation 2006; 113:2803-09.,美國(guó)19中心，2002-2004年N=

7、572，隨訪到12個(gè)月AMI患者植入至少1枚DES 心梗后1個(gè)月，13.6%患者已經(jīng)停用氯吡格雷停用者特征年齡更大更多未婚受教育程度較低經(jīng)濟(jì)不寬裕更多心血管病病史接受出院前指導(dǎo)和康復(fù)指導(dǎo)的比例更低,藥物相互作用的影響：回顧性研究MEDCO顯示PPI可能減弱氯吡格雷效能,PPI聯(lián)合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!,78%,14%,8%,P=0.04,共患病因素的影響：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降,1Angio

8、lillo DJ et al. Diabetes. 2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304.,,無反應(yīng)性 (血小板聚集抑制率 ?10%),低反應(yīng)性 (血小板聚集抑制率 10-29%),正常反應(yīng)性 (血小板聚集抑制率 >30%),,,56%,6%,38%,糖尿病,非糖尿病,急性期治療1 (n=52),長(zhǎng)期治療2 (n=120)

9、,300 mg負(fù)荷量后 24 hrs,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,血小板聚集率 (%),P=0.001,P<0.0001,ADP 20 ?mol/L,ADP 6 ?mol/L,T2DM,No-DM,T2DM,No-DM,,,其他因素：吸煙 or 不吸煙？,氯吡格雷治療的反應(yīng)多樣性：值得我們關(guān)注的因素是多方面的,遺傳學(xué)因素: 在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變

10、化中只占15%!,,Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63,抗血小板治療的“三不”原則,不放大、需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板藥物:仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄、不放棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Right dose for the right pati

11、ent!,盡管替格瑞洛（倍林達(dá)）不是前體藥，但它通過肝臟CYP3A4代謝的化合物同樣起效，占母體化合物的1/3,CYP3A4是其體內(nèi)代謝、療效的潛在影響因素1JACC最近發(fā)表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg負(fù)荷劑量，仍有1/4的患者未達(dá)到50%的血小板抑制率。這說明普拉格雷反應(yīng)多樣性的現(xiàn)實(shí)存在2PLATO研究顯示替格瑞洛和氯吡格雷一樣，PPI亞組MACE顯著高于非PPI亞組3提示可能有因素影響替格瑞洛的血小板反應(yīng)性（CY

12、P3A4?)影響替格瑞洛療效的基因型/表型的進(jìn)行仍需相關(guān)研究因此，隨著對(duì)于新藥物的血小板反應(yīng)多樣性理解和研究不斷深入，將來對(duì)各種抗血小板藥物反應(yīng)多樣性應(yīng)有更深入的認(rèn)識(shí),新型抗血小板藥物：同樣存在反應(yīng)多樣性的問題！,Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics . 2009;27: 259–274Bonello et al. JACC. 2011; 58: 467-473Goodman

13、 SG et al. Circulation. published online January 18, 2012,新型抗血小板藥物：普拉格雷反應(yīng)多樣性較氯吡格雷小一些,Adapted from Brandt JT et al. Am Heart J. 2007;153:66.e9-e16.,血小板聚集功能檢測(cè)：,新型抗血小板藥物：普拉格雷也存在反應(yīng)多樣性問題,,約25%的患者接受普拉格雷60mg負(fù)荷量后，VASP測(cè)定血小板聚集抑制

14、率低于50%，為高活性狀態(tài)（High on-treatment reactivity，HTPR），HTPR患者隨訪30天的缺血性事件率高于血小板反應(yīng)正?；颊撸℅ood responders， GR）,Onello L, Pansieri M, Mancini J, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:467-473.,25%患者為血小板高活性，30天事件率升高,新型抗血小板藥物：換用普拉格雷可提高抑制率

15、，但顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn),,,ACS行氯吡格雷維持治療者，換用普拉格雷60mg負(fù)荷劑量2小時(shí)內(nèi)或普拉格雷10mg維持劑量1周，血小板功能可獲進(jìn)一步顯著抑制,SWAP研究,TRITION-TIMI38研究,RRI=相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加,納入擬行PCI治療的中高危ACS患者13608例，隨機(jī)給予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，隨訪15個(gè)月,Angiolillo DJ, Saucedo JF, Deraad R, et al.

16、J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-23.,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,新型抗血小板藥物：換用替格瑞洛可實(shí)現(xiàn)高血小板抑制，但存在諸多安全性局限,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,,,*P<0.0001, ?P<0.001,

17、 ?P<0.05,給予一次氯吡格雷300mg負(fù)荷后無反應(yīng)者，換用替格瑞洛可比高劑量氯吡格雷實(shí)現(xiàn)更高效、穩(wěn)定的血小板抑制,氯吡格雷無反應(yīng)=△血小板聚集率[基線聚集率– 治療后聚集率] ≤10%,(N=98)共有4例患者發(fā)生5起嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(包括MI、低血壓、房顫和心動(dòng)過緩)，均發(fā)生于替格瑞洛治療期間或治療后替格瑞洛治療期間共發(fā)生大出血1例和小出血3例，氯吡格雷治療期間未出現(xiàn)出血事件呼吸困難發(fā)生率，替格瑞洛13例 vs. 氯

18、吡格雷4例,RESPOND研究,新型抗血小板藥物: 替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16%,PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時(shí)間277天，替格瑞洛顯著降低CV 死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)16%,,Days after randomisation,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累積發(fā)生率 (%),9.8,11.7,HR 0.84

19、(95% CI 0.77–0.92), p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,,,新型抗血小板藥物：但替格瑞洛組手術(shù)(non-CABG) 出血顯著升高,非CABG患者 : PCI 或 MMACS 患者,CABG 患者2%,非CABG患者98%,急性冠脈綜合征患者,K-M estimated rate (% per year),,+25%,0,6,5,4,3,2,1,Non-CABGPLATO majo

20、r bleeding,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,Ticagrelor,Clopidogrel,Non-CABGTIMI major bleeding,新型抗血小板藥物：對(duì)于部分特殊類型患者，普拉格雷未帶來臨床凈獲益,TRITION-TIMI38研究：對(duì)于行PCI治療的中高危ACS患者，普拉格雷顯著降低總體主要終點(diǎn)事件率。但亞組分析：對(duì)其中有腦血管疾病史的患者，普拉格雷顯著有害 (HR=1.54, p

21、=0.04)；對(duì)年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療未帶來凈獲益。,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,危險(xiǎn)比,普拉格雷更優(yōu),氯吡格雷更優(yōu),新型抗血小板藥物：Ticagrelor與PPI的相互作用,替格瑞洛與PPI聯(lián)用：心血管事件率顯著上升，11.0% vs. 9.2%, HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45,,,,Goodman S

22、G, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: Insights from PLATO. Circulation 2012; DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912,HR 1.24, 95% CI 1.0

23、7-1.45,新型抗血小板藥物：療效與安全性權(quán)衡，致使權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)新藥推薦更加謹(jǐn)慎,新型抗血小板藥出血風(fēng)險(xiǎn)，初上市紛紛獲FDA黑框警示,,,,出血(包括危及生命的/致命性)是最常見的不良反應(yīng)：建議活動(dòng)性病理性出血、既往TIA或卒中或近期需手術(shù)包括CABG患者禁用體重<60kg和年齡≥75歲慎用,,最常見的不良反應(yīng)為呼吸困難14%，出血12%：建議活動(dòng)性病理性出血、既往顱內(nèi)出血或近期需手術(shù)包括CABG患者禁用ASA維持劑量

24、應(yīng)控制于75-100mg/d,From the latest label revision by http://www.fda.gov/default.htm,抗血小板治療的“三不”原則,不放大、需全面基因多態(tài)性并非是唯一決定血小板反應(yīng)多樣性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板藥物不能承受之重：仍不能避免反應(yīng)多樣性的問題真實(shí)世界的應(yīng)用：臨床不良反應(yīng)值得深思不拋棄、不放棄未來的抗血小板治療格局：充分個(gè)體化Right dose

25、 for the right patient!,,抗血小板治療藥物治療：療效與安全性平衡需貫徹藥物選擇的始終,血小板反應(yīng)多樣性的分布特點(diǎn)及臨床影響,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246-51. Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505-16.,氯吡格雷服藥前后血小板聚集率的變化(5µM ADP誘導(dǎo)

26、),≤ -20,[-10,0],[11,20],[31,40],[51,60],[71,80],[91,100],患者數(shù)(n),低反應(yīng)者可能會(huì)發(fā)生較高的血栓性事件,高反應(yīng)者可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn),,抗血小板藥物治療當(dāng)前策略：PCI患者采用高劑量氯吡格雷可有效權(quán)衡療效與安全性,Mehta SR, et al. Lancet. 2010;376::1233-43.,RRR 14％P=0.039,,加倍劑量氯吡格雷顯著降低PCI患者30天一級(jí)

27、療效終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14％,,加倍劑量組CURRENT大出血略有增加，但TIMI大出血、顱內(nèi)出血、致死性出血或CABG相關(guān)出血無明顯升高,,全程貫徹藥物風(fēng)險(xiǎn)管理，優(yōu)化ACS患者抗栓治療,,,,,,氯吡格雷,非臨床研究評(píng)價(jià),經(jīng)過完備評(píng)估,大量RCT研究驗(yàn)證良好安全性 (CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS、MATCH、CARESS、CLARITY、CHARISMA、CASPAR、CURRENT、ACTIVE),臨床研究評(píng)

28、價(jià),上市后評(píng)價(jià),,,,,Prasugrel,Ticagrelor,TRITON TIMI-38研究,PLATO研究,FDA/歐盟/SFDA獲批用于臨床10+年，以實(shí)踐驗(yàn)證良好安全性：全球>1億治療患者中國(guó)>400萬治療患者,歐盟獲批2009年FDA獲批 (黑框警示出血風(fēng)險(xiǎn)),歐盟獲批2011-7-20，F(xiàn)DA獲批 (黑框警示出血風(fēng)險(xiǎn)),經(jīng)過完備評(píng)估,經(jīng)過完備評(píng)估,現(xiàn)狀，遵循權(quán)威指南的標(biāo)準(zhǔn)化治療仍是有力手段,國(guó)內(nèi)

29、外權(quán)威指南一致推薦：氯吡格雷+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板是ACS標(biāo)準(zhǔn)治療方案,Choice of P2Y12 inhibitors,Bleeding Risk,Ischemic Risk,,Selection of patients +++,,未來，抗血小板治療的征程仍很漫長(zhǎng),小結(jié),血小板反應(yīng)多樣性是多種因素共同調(diào)節(jié)的，基因多態(tài)性不是唯一的影響因素新型抗血小板藥物也不可避免地出現(xiàn)一些反應(yīng)多樣性的問題，其中包括產(chǎn)生藥物間相互作用，從而可能干