抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)

1、,抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年更新版),抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)組,,大量臨床研究已證實(shí)抗血小板治療對(duì)血栓栓塞性疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的益處；目前小劑量阿司匹林(75～150mg/d)廣泛用于冠心病、腦血管疾病和外周動(dòng)脈疾病的治療，尤其對(duì) ACS和植入DES的患者,雙聯(lián)抗血小板治療[阿司匹林聯(lián)合ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷)]更為重要；抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”,一方面抑制

2、血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡。,延時(shí)符,《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》,旨在告誡和敦促臨床醫(yī)生在抗血小板治療同時(shí)注意預(yù)防消化道損傷，通過(guò)心臟科醫(yī)生與消化科醫(yī)生協(xié)作，防患于未然，使更多心腦血管疾病患者從抗血小板治療中獲益。,共識(shí)推出的宗旨,,,,,,,延時(shí)符,流行病學(xué)特征,阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制,抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn),長(zhǎng)期抗血

3、小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防,PPI與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用,抗血小板藥物消化道損傷的處理,抗血小板治療患者的內(nèi)鏡治療,長(zhǎng)期隨訪,共識(shí)主要內(nèi)容,,,,流行病學(xué)特征,,延時(shí)符,,1,抗血小板藥物使用的現(xiàn)狀,美國(guó)約5000萬(wàn)患者服用阿司匹林，每年經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者120萬(wàn)；中國(guó)因PCI而需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者，2005年登記數(shù)量為10萬(wàn)，2008年約為16萬(wàn)，2011年超過(guò)30萬(wàn)，,流行

4、病學(xué)特征,,,,,,,抗血小板藥物的消化道不良反應(yīng),研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險(xiǎn)增加2～4倍；14項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析顯示，阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血的絕對(duì)危險(xiǎn)為每年0.12%，并與劑量相關(guān)；一級(jí)預(yù)防薈萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的發(fā)生率增加1.37倍；一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)與阿司匹林(100m/d)導(dǎo)致消化道出血的危險(xiǎn)相似，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.7和2.8；幾項(xiàng)臨床研究均證

5、實(shí)，當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用1種抗血小板藥物，其風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍；新型ADP受體拮抗劑，如普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷比較的大規(guī)模研究提示可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加。,阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制,,延時(shí)符,,2,,1,阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制,局部作用：對(duì)消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)

6、胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障。全身作用：阿司匹林可使環(huán)氧化酶(COX)活性中心的絲氨酸乙?；?，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導(dǎo)致前列腺素(PG)生成減少。PG主要調(diào)控胃腸道血流和黏膜的功能。PG生成減少是阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的主要原因。,一、阿司匹林,,該類藥物通過(guò)阻斷血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用。與阿司匹林不同，ADP受體拮抗劑并不直接損傷消化道黏膜；可抑制血小板衍生

7、的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合；ADP受體拮抗劑可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽門螺桿菌(Hp)感染導(dǎo)致的消化道損傷。,二、ADP受體拮抗劑,,,,抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn),,延時(shí)符,,3,,1,抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn),阿司匹林的不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷更常見(jiàn)。近年發(fā)現(xiàn)，接受雙聯(lián)抗血小板治療并且多數(shù)

8、聯(lián)合應(yīng)用PPI的患者，下消化道出血的發(fā)生率明顯高于上消化道出血。常見(jiàn)癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。常見(jiàn)病變：消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見(jiàn)的腸狹窄等。阿司匹林所致潰瘍的臨床特點(diǎn)包括：用藥史，老年女性多見(jiàn)，多為無(wú)痛性，胃潰瘍較二指腸潰瘍更多見(jiàn)，易發(fā)生出血及穿孔。,一、臨床表現(xiàn),,發(fā)生時(shí)間：服藥后12個(gè)月內(nèi)為消化道損傷多發(fā)階段，3個(gè)月時(shí)達(dá)高峰；與劑量的關(guān)系：在一定范圍內(nèi)阿司

9、匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加，但消化道損傷的風(fēng)險(xiǎn)卻隨劑量加大而明顯增加；因此，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林時(shí)應(yīng)選擇最低有效劑量(75～100 mg/d)；與劑型的關(guān)系：目前尚無(wú)泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險(xiǎn)的臨床證據(jù)。,二、血小板藥物與消化道損傷,,,,與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險(xiǎn)越大。消化道穿孔的發(fā)生率，≦65歲者為0.1‰；>65歲者為1.07 ‰。與HP

10、感染的關(guān)系：HP感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用；根除HP可降低有潰瘍出血病史患者的潰瘍復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開(kāi)始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，建議有條件的患者應(yīng)檢測(cè)并根除HP。聯(lián)合用藥：抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯(lián)合使用會(huì)使上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2～7倍。,,,,長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防,,延時(shí)符,,4,,1,長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防,標(biāo)準(zhǔn)化的篩查流程圖,HP：幽門螺桿菌；P

11、PI：質(zhì)子泵抑制劑；H2RA：H2受體拮抗劑。,,,,,1．規(guī)范抗血小板治療的適應(yīng)證：,一級(jí)預(yù)防,二級(jí)預(yù)防,,,心血管病危險(xiǎn)分層：中高危患者中國(guó)心血管病預(yù)防指南：有適應(yīng)證的患者,應(yīng)合理控制抗血栓藥物聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間盡量減少抗血栓藥物的長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用,2．識(shí)別消化道損傷的高危人群：,年齡大于65歲—低劑量阿司匹林(100mg/d)；既往消化道出血、潰瘍病史；有消化不良或有胃食管反流癥狀；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用抗凝藥的患

12、者；合用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素的患者；HP感染、吸煙、飲酒等。,,,,,,,3．合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：,對(duì)于消化道損傷的高危人群應(yīng)該避免聯(lián)合抗血栓治療，如需進(jìn)行PCI應(yīng)盡量選擇裸金屬支架，以減少雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間；長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林為75～100mg/d，氯吡格雷為75 mg/d，華法林劑量將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)值定在2.0～2.5。,4．篩

13、查與根除Hp：,對(duì)于長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根除Hp可降低潰瘍和出血的復(fù)發(fā)；目前推薦的篩查方法為13C或14 C呼氣試驗(yàn)、糞便Hp抗原檢測(cè)。檢測(cè)前需停用抗菌藥物及鉍劑至少4周，停用PPI至少7 d；建議在長(zhǎng)期抗血小板治療前檢測(cè)Hp，陽(yáng)性者應(yīng)根除。,5．應(yīng)用H2受體拮抗劑(H2RA)預(yù)防消化道損傷：,H2RA的療效優(yōu)于安慰劑，但比PPI差；優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用較低，對(duì)不能使用PPI的患者可考慮應(yīng)

14、用；法莫替丁與氯吡格雷之間無(wú)藥物相互作用，且有保護(hù)胃黏膜的作用；應(yīng)避免使用西咪替丁，因其為CYP2C19強(qiáng)效抑制劑，可影響氯吡格雷的活化。,6．應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷：,PPI可使雙聯(lián)抗血小板治療患者消化道出血減少87%；是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物；高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個(gè)月聯(lián)合使用PPI，6個(gè)月后改為H2RA或間斷服用PPI。,,,,PPI與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用,,延時(shí)符,,5,PPI與氯吡格雷

15、的聯(lián)合應(yīng)用,,研究證實(shí)CYP2C19基因多態(tài)性和CYP2C19抑制劑可影響氯吡格雷的抗血小板作用。研究發(fā)現(xiàn)5種PPI對(duì)CYP2C19均有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用； 抑制強(qiáng)度：奧美拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑。氯吡格雷與不同PPI藥代動(dòng)力學(xué)之間相互作用存在差異。PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響和心血管事件終點(diǎn)試驗(yàn)的臨床研究結(jié)果并不一致。,,,,

16、一、PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響,PPI干擾氯吡格雷抗血栓作用的證據(jù)主要來(lái)自藥代動(dòng)力學(xué)的體外研究和血小板活性的檢測(cè)；以血小板聚集力為替代終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，奧美拉唑使氯吡格雷抑制血小板聚集的作用減弱，且其抑制作用最強(qiáng)。研究顯示，冠脈支架術(shù)后服用氯吡格雷150mg/d的患者聯(lián)合使用奧美拉唑或泮托拉唑1月，奧美拉唑組有44%患者為氯吡格雷無(wú)反應(yīng)，而泮托拉唑組僅為23%。,,,,二、PPI對(duì)服用氯吡格雷患者心血管事件的影響,

17、1．氯吡格雷聯(lián)用PPI增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)：納入13項(xiàng)研究共48674例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，PPI與心血管病事件發(fā)生和死亡危險(xiǎn)增加相關(guān)，但是僅限于高?；颊?。在BASKET研究中，PCI術(shù)后氯吡格雷和PPI聯(lián)合應(yīng)用的患者3年后心肌梗死發(fā)生率升高1倍，校正后，聯(lián)合應(yīng)用PPI仍然為獨(dú)立的預(yù)后因素。2．氯吡格雷聯(lián)用PPI不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)：COGENT研究是目前評(píng)價(jià)PPI在雙聯(lián)抗血小板治療的冠心病患者獲益和風(fēng)險(xiǎn)的惟一

18、大規(guī)模前瞻性隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。該研究對(duì)3761例患者的分析顯示，預(yù)防性使用奧美拉唑使6個(gè)月時(shí)的消化道事件減少66％，而兩組的心血管事件沒(méi)有明顯差異。,,,,3．PPI作為心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素的證據(jù)：PLATO研究的回顧性分析提示，無(wú)論是氯吡格雷組還是替格瑞洛組，PPI組終點(diǎn)事件發(fā)生率均高于無(wú)PPI組(氯吡格雷+PPI組，HR=1.29；替格瑞洛+PPI組，HR=1.30)，提示PPI是ACS患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

19、Kwok等對(duì)23項(xiàng)研究的薈萃分析顯示；使用除氯吡格雷以外的其他抗血小板藥物治療時(shí)，聯(lián)合PPI也可增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)(0R=1.28)，提示PPI為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,,,,綜上所述，盡管PPI與氯吡格雷在藥代動(dòng)力學(xué)上存在相互作用，并且體外血小板功能研究證實(shí)PPI減弱氯吡格雷的抗血小板作用。但是，目前并沒(méi)有大規(guī)模臨床研究證實(shí)PPI增加服用氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率。2009年至今，美國(guó)FDA與歐盟相續(xù)警示氯吡格

20、雷不要與奧美拉唑（及埃索美拉唑）聯(lián)合應(yīng)用，但是不包括其他PPI。對(duì)于消化道出血高?；颊呷孕杪?lián)合PPI，但應(yīng)充分考慮不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議避免使用對(duì)CYP2C19抑制作用強(qiáng)的PPI，如奧美拉唑和埃索美拉唑。,,,,抗血小板藥物消化道損傷的處理,,延時(shí)符,,6,,5,1.停用抗血小板藥物：發(fā)生消化道損傷時(shí)是否停用抗血小板藥物，需根據(jù)消化道損傷的危險(xiǎn)和心血管病的危險(xiǎn)個(gè)體化評(píng)價(jià)。如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不

21、停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。停用抗血小板藥物血栓事件風(fēng)險(xiǎn)高者，尤其是ACS、植入裸金屬支架1個(gè)月內(nèi)、藥物涂層支架6個(gè)月內(nèi)的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物?；颊呗?lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，如果發(fā)生出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。嚴(yán)重消化道出血威脅生命時(shí)，需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5 d后，如出血情況穩(wěn)定，可重新開(kāi)始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤

22、其是心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者。阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過(guò)PPI治療和(或)內(nèi)鏡下止血后，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下至少觀察24 h，如沒(méi)有發(fā)生再出血，可重新開(kāi)始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者出血復(fù)發(fā)的可能。,抗血小板藥物消化道損傷的處理,,,,,2.關(guān)于替代治療：隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，阿司匹林所致消化性潰瘍患者在潰瘍愈合后聯(lián)合給予阿司匹林和PPI，潰瘍復(fù)發(fā)及出血的發(fā)生率均較單用氯吡格雷替代治療明顯降低；對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)

23、危險(xiǎn)較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療；目前沒(méi)有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級(jí)預(yù)防,,,,3.消化道損傷的治療：應(yīng)選擇PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑，其中PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物。急性消化道出血總的治療原則是：平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物；大劑量靜脈應(yīng)用PPI；必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定

24、、血細(xì)胞比容>25％或Hb>80/L的患者可暫不輸血。 4.Hp根除治療：所有需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者建議檢測(cè)并根除Hp。目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法，療程10～14d。,,,,抗血小板治療患者的內(nèi)鏡治療,,延時(shí)符,,7,,5,使用抗血小板藥物內(nèi)鏡下治療時(shí)，明確適應(yīng)癥，評(píng)價(jià)患者疾病及內(nèi)鏡操作出血危險(xiǎn)。對(duì)于必須行內(nèi)鏡治療的患者，應(yīng)在內(nèi)鏡治療充分止血后確認(rèn)沒(méi)有出血時(shí)再結(jié)束內(nèi)鏡檢查

25、，并密切監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)再出血。同時(shí)注意在內(nèi)鏡檢查或治療前準(zhǔn)備好血小板，供必要時(shí)術(shù)中輸注。,抗血小板治療患者的內(nèi)鏡治療,,長(zhǎng)期隨訪,,延時(shí)符,,8,,5,對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用抗小板藥物的患者，臨床需檢測(cè)消化道損傷的發(fā)生，注意有無(wú)黑便，每1-3個(gè)月定期行便常規(guī)及血常規(guī)檢查。,,,,長(zhǎng)期隨訪,,,,,,1、阿司匹林是心腦血管疾病患者長(zhǎng)期抗血栓治療的基石，包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。對(duì)于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期抗血小板治療，同時(shí)適當(dāng)措施避免和減少消化道

26、損傷發(fā)生； 。2、阿司匹林長(zhǎng)期使用最佳劑量為75～100mg/d，小劑量阿司匹林也可導(dǎo)消化道損傷，不同劑型阿司匹林引消化性潰瘍及消化道出血的危險(xiǎn)無(wú)明顯差異； 3.、ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷)可加重消化道損傷； 4、消化道出血高危人群：≥65歲、消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合抗血小板或抗凝治療、聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)素類藥物治療的患者；5、對(duì)于長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)篩查并根除Hp，可聯(lián)合應(yīng)用P

27、PI或H2RA進(jìn)行防治，首選PPI。,總 結(jié),6、發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)；出血穩(wěn)定后盡早恢復(fù)抗血小板治療。7、對(duì)于阿司匹林所的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。8、服用氯吡格雷的患者需聯(lián)合使用PPI時(shí)，盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。9、雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過(guò)6個(gè)月，此后可換用H2RA或間斷使用PPI。10