成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識

1、成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版),福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院血液科 林聰猛,1,原發(fā)免疫性血小板減少癥（Primary Immune Thrombocytopenia, ITP）,既往稱：特發(fā)性血小板減少性紫癜獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3成人的年發(fā)病率為5~10/10萬,不同性別、年齡人群平均年發(fā)病率 (n = 1145),2,臨床表現(xiàn),出血癥狀

2、一般與血小板計數(shù)負相關部分重度血小板減少患者無出血癥狀或僅輕度出血老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者,3,根據(jù)不同年齡組估計的年出血率,www.qiluhospital.com,,4,發(fā)病機制,該病主要發(fā)病機制是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進血小板生成是ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面,5,,,,,Bone,Spleen,A,B,- Plat

3、elet,Platelet Rate,,,,A,B,C,654321,Normal,Onset ITP,Chronic ITPOld Model,Chronic ITP + Thrombopoietin,,,Normal PlateletDestruction,C,Chronic ITPNew Model,Body Pool,ITP發(fā)病機制,6,診斷要點,ITP的診斷是臨床排除性診斷，其診斷要點如下：1．至少2次血常

4、規(guī)檢查示血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常。2．脾臟一般不增大。3．骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。,7,診斷要點,4．須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥： 如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征)、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進、常見變異性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的繼發(fā)性血小板減少，血小板消耗性減少，藥物誘導的血小板減少，同種免疫性血小板減

5、少，妊娠血小板減少，假性血小板減少以及先天性血小板減少等。,8,診斷要點,5．診斷ITP的特殊實驗室檢查：①血小板抗體的檢測：可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。主要應用于下述情況：骨髓衰竭合并免疫性血小板減少；一線及二線治療無效的ITP患者；藥物性血小板減少；單克隆丙種球蛋白血癥和獲得性自身抗體介導的血小板無力癥等罕見的復雜疾病。但該試驗不能鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。,9,診斷要點,②血小板生成素(T

6、PO)檢測：可以鑒別血小板生成減少(TPO水平升高)和血小板破壞增加(TPO水平正常)，有助于鑒別ITP與不典型再生障礙性貧血或低增生性骨髓增生異常綜合征。上述項目不作為ITP的常規(guī)檢測。,10,診斷要點6．出血評分：出血評分系統(tǒng)用于量化患者出血情況及風險評估。 出血評分系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個部分(表1)。ITP患者的出血分數(shù)＝年齡評分＋出血癥狀評分(患者所有出血癥狀 中最高的分值)。,11,疾

7、病分期,1．新診斷的ITP：確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。2．持續(xù)性ITP：確診后3~12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者，包括沒有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。3．慢性ITP：指血小板持續(xù)減少超過12個月的ITP患者。,12,疾病分期,4．重癥ITP：PLT <10×109/L且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物劑量。5．難治性

8、ITP：指滿足以下所有條件的患者：①進行診斷再評估仍確診為ITP；②脾切除無效或術后復發(fā)。,13,治療原則及方案,1．治療原則：(1)PLT≥30×109/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險工作(或活動)的成人ITP患者發(fā)生出血的危險性比較小，可予觀察和隨訪(證據(jù)等級2c)。(2)以下因素增加出血風險：①出血風險隨患者年齡增長和患病時間延長而增高；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血壓；⑤外科手術或外傷；⑥

9、感染；⑦服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物。(3)若患者有出血癥狀，無論血小板減少程度如何，都應積極治療。,14,治療原則及方案,1．治療原則：在下列臨床過程中，血小板計數(shù)的參考值分別為：口腔科檢查：≥20×109/L；拔牙或補牙：≥30×109/L；小手術：≥50×109/L；大手術：≥80 × 109/L；自然分娩：≥50 × 109/L ；剖腹產(chǎn)：≥80&

10、#215;109/L。,15,治療原則及方案,2．緊急治療： 重癥ITP患者(PLT <10×109/L)發(fā)生胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動性出血或需要急診手術時，應迅速提高血小板計數(shù)至50×109/L以上。對于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者應給予隨機供者的血小板輸注，還可選用靜脈輸注丙種球蛋白(IVIg) (1 000 mg·kg-1·d-1×1

11、~2 d)和(或)甲潑尼龍(1 000 mg/d × 3 d)和(或)促血小板生成藥物(證據(jù)等級2c)。,16,治療原則及方案,2．緊急治療：其他治療措施包括停用抑制血小板功能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服避孕藥控制月經(jīng)過多，以及應用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、6-氨基已酸)等。如上述治療措施仍不能控制出血，可以考慮使用重組人活化因子Ⅶ (rhFⅦa)(證據(jù)等級4)。,17,治療原則及方案,3．新診斷ITP的一線治療(

12、1)腎上腺糖皮質(zhì)激素：①大劑量地塞米松(HD-DXM)：40 mg/d×4 d，建議口服用藥，無效患者可在半個月后重復1個療程。治療過程中應注意監(jiān)測血壓、血糖的變化，預防感染，保護胃黏膜。②潑尼松：起始劑量為1.0 mg·kg-1·d-1(分次或頓服)，病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量(<15 mg/d)，如不能維持應考慮二線治療，治療4周仍無反應，說明潑尼松治療無效，應迅速減量至停用(證據(jù)等級1b)。

13、,18,治療原則及方案,在糖皮質(zhì)激素治療時要充分考慮到藥物長期應用可能出現(xiàn)的不良反應。長期應用糖皮質(zhì)激素治療的部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，應及時進行檢查并給予二膦酸鹽預防治療。長期應用糖皮質(zhì)激素還可出現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃黏膜病變等不良反應，也應及時檢查處理。另外，HBV DNA復制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案的制定應參照"中國慢性乙型肝炎防治指南"。,19,治療原則及方案,(2)IVIg：主要

14、用于：①ITP的緊急治療；②不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素的患者；③脾切除術前準備；④妊娠或分娩前；⑤部分慢作用藥物發(fā)揮療效之前。常用劑量400 mg·kg-1·d-1×5 d或1 000 mg/kg給藥1次(嚴重者每天1次、連用2 d)。必要時可以重復(證據(jù)等級2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和腎功能不全的患者。,20,治療原則及方案,4．成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：包括重組人血

15、小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和羅米司亭(romiplostim)，上述藥物均有前瞻性多中心隨機對照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。此類藥物起效快(1~2周)，但停藥后療效一般不能維持，需要進行個體化的維持治療。①rhTPO：劑量1.0 µg·kg-1·d-1×14 d，PLT≥100×109/L時停藥。應用14 d血小板計數(shù)不升者視為無效，應停藥(證據(jù)等級1b)。,

16、21,治療原則及方案,4．成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：②艾曲波帕：25 mg/d(頓服)，根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整劑量，維持PLT≥50×109/L，PLT≥100×109/L時減量，PLT≥200×109/L時停藥，最大劑量75 mg/d。用藥過程中需要監(jiān)測肝功能(證據(jù)等級1a)。,22,治療原則及方案,4．成人ITP的二線治療(1)促血小板生成藥物：③羅米司亭：血小板生成素擬肽(Npl

17、ate ，AMG531)，首次應用從1 μg/kg每周1次皮下注射開始，若PLT <50×109/L則每周增加1 μg/kg，最大劑量10 μg/kg。若持續(xù)2周PLT≥ 100×109/L，開始每周減量1 μg/kg。PLT≥200×109/L時停藥。最大劑量應用4周血小板計數(shù)不升者視為無效，應停藥(證據(jù)等級1a)。,23,治療原則及方案,(2)抗CD20單克隆抗體(Rituximab，利妥昔單抗)

18、： 有前瞻性多中心隨機對照的臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦劑量：375 mg/m2每周1次靜脈滴注，共4次。一般在首次注射4~8周內(nèi)起效。小劑量利妥昔單抗(100 mg每周1次，共4次)同樣有效，但起效時間略長(證據(jù)等級1b)。,24,治療原則及方案,(3)脾切除術：在脾切除前，必須對ITP的診斷作出重新評價，建議檢測血小板抗體和TPO水平。脾切除指征：①糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無效，病程遷延6個月以上；②潑尼松治療有效，但維持量大于30 m

19、g/d；③有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。對于切脾治療無效或最初有效隨后復發(fā)的患者應進一步檢查是否存在副脾(證據(jù)等級1b)。,25,治療原則及方案,(4)其他二線藥物治療：由于缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，以下藥物需個體化選擇治療：①硫唑嘌呤：常用劑量為100~150 mg/d(分2~3次口服)，根據(jù)患者白細胞計數(shù)調(diào)整劑量。不良反應為骨髓抑制、肝腎毒性。②環(huán)孢素A：常用劑量為5 mg·kg-1·d-1(分2次口服)，根據(jù)

20、血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應包括肝腎損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應監(jiān)測肝、腎功能。,26,治療原則及方案,(4)其他二線藥物治療：③達那唑：常用劑量為400~800 mg/d(分2~3次口服)，起效慢，需持續(xù)使用3~6個月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量。達那唑的不良反應主要為肝功損害、月經(jīng)減少，偶有多毛發(fā)生，停藥后可恢復。對月經(jīng)過多者尤為適用。④長春堿類：長春新堿1.4 mg/m2(最大劑量為

21、2 mg/m2)或長春花堿酰胺4 mg，每周1次，共4次，緩慢靜脈滴注。不良反應主要有周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細胞減少等。,27,治療原則及方案,5．臨床試驗,28,診斷及治療流程,29,療效判斷,1．完全反應(CR)：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血。2．有效(R)：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎血小板計數(shù)增加2倍且沒有出血。,30,療效判斷,3．無效(NR)：治療后PLT<

22、 30×109/L或者血小板計數(shù)增加不到基礎值的2倍或者有出血。4．復發(fā)：治療有效后，血小板計數(shù)降至30×109/L以下或者不到基礎值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義CR或R時，應至少檢測2次血小板計數(shù)，其間至少間隔7 d。定義復發(fā)時至少檢測2次，其間至少間隔1 d。,31,重組人血小板生成素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥初發(fā)免疫性血小板減少癥的臨床觀察復旦大學附屬中山醫(yī)院中華血液學雜志2013年10月第3

23、4卷第10期,32,試驗方法,入選患者：中重度新診斷ITP給藥方法：試驗組：特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對照組：甲潑尼松80mg/d至PLT＞（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時兩組均可予以其他對癥支持治療。中華血液學雜志2013,34(10):883-886,33,患者一般情況,兩組數(shù)據(jù)統(tǒng)計學均衡無差異

24、,顧史洋等，中華血液學雜志2013,34(10):883-886,34,D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243,血小板計數(shù) X109/L,試驗組血小板恢復更快,顧史洋等，中華血液學雜志2013,34(10):883-886,35,p值均＜0.05,完全反應率,試驗組完全反應率更高且療效持久,顧史洋等，中華血液學雜志2013,34(10):883-886,36,促血小板生成類藥物作為ITP

25、一線治療的一項初步研究,研究目的：評價一促血小板生成類藥物Eltrombopag聯(lián)用大劑量 Dex作為 ITP一線治療的療效研究類型：前瞻性、II期臨床研究研究對象：初治或用糖皮質(zhì)激素治療< 7天的成年ITP患者研究方法：Eltrombopag 50mg/d 4w + Dex 40mg/d 4d結果：連續(xù)入組了12例患者，平均年齡50歲，治療前平均PLT計數(shù)：7

26、x 109/L (2 - 29 x 109/L)，平均隨訪：2.5月(1.1 - 13),David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544,37,結果：,David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544,注：CR:治療后PLT >100×109/L; PR:治療后PLT >30×109/L

27、;,,隨訪至3個月時（n=6），維持CR或 PR者分別為66.7%和33.3%；隨訪至6個月時（n=4），分別有2例維持CR或 PR,38,結論： 目前ITP患者的初始治療，基于潑尼松或大劑量的地塞米松，用或不用丙種球蛋白IVIG，費用較高且復發(fā)率高。本初步研究提示，大劑量的地塞米松和促血小板生成類藥物中的Eltrombopag聯(lián)用，作為成人急性ITP治療的一線用藥，是非常有效的，費用較低且耐受性較好。但是否有利于減少復發(fā)尚不

28、明確。,David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544,39,rhTPO聯(lián)用Rituximab治療難治性ITP,研究背景： 盡管ITP的管理現(xiàn)已取得了很大的進步，但仍有25-30%的患者常規(guī)治療無效。 血小板生成素(TPO) 和Rituximab (RTX) 現(xiàn)為二線治療用藥。TPO用于ITP起效快，但需要持續(xù)給藥；而抗CD-20抗體RTX可誘導較為持久但延遲的緩解。

29、聯(lián)用rhTPO和Rituximab可能是對兩者作用機理和療效時間窗的有效互補。研究類型： 多中心、隨機、對照研究,Miao Xu,Ming Hou，et al. 2013 ASH: Abstrsct 329,TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素,40,研究方法：納入12個中心的血小板≤ 30×109/L或≤ 50

30、×109/L伴有出血癥狀的、糖皮質(zhì)激素治療無效或復發(fā)的ITP患者按照1：2比例隨機進入RTX組和聯(lián)用rhTPO+RTX組，給藥方法： RTX組: Rituximab100mg/w, 4w; 聯(lián)用rhTPO+RTX組: RTX基礎上，前14天予 rhTPO 300U/kg/d，之后據(jù)治療2周后血小板計數(shù)調(diào)整給予rhTPO頻率，但不超過4周研究終點：主要研究終點： 有效（R）、完全反應（CR）、無效（NR）和復發(fā)次要

31、研究終點：應答所需時間、至復發(fā)時間安全性：按照通用毒性標準進行不良事件的分級,Miao Xu,Ming Hou，et al. 2013 ASH: Abstrsct 329,TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素,41,研究結果 -1共納入了114例患者，單藥組35例，聯(lián)用組79例，兩組基線的一般情況（年齡、性別、血小板計數(shù)等）均具可比

32、性聯(lián)用組的應答所需時間顯著縮短,Miao Xu,Ming Hou，et al. 2013 ASH: Abstrsct 329,TPO(thrombopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素,,42,研究結果 -2聯(lián)用組應答患者的復發(fā)時間顯著延長,Miao Xu,Ming Hou，et al. 2013 ASH: Abstrsct 329,TPO(throm

33、bopoietin) :血小板生成素 rhTPO(recombinant human TPO,重組人血小板生成素,43,研究結果 -3：安全性：RTX組有5/35例出現(xiàn)不良事件，多為炎癥反應；聯(lián)用組不良事件輕微增高，14/79例出現(xiàn)不良事件，如乏力、肺炎等，但均在2級以下。結論：聯(lián)用rhTPO和RTX，較單用RTX，可明顯縮短獲得治療應答所需的時間，且聯(lián)用組應答者的復發(fā)時間顯著延長。聯(lián)用rhTPO和RTX，可能為對糖皮質(zhì)激