延遲更換二線藥物的后果

1、延遲更換二線藥物的后果,,主要內(nèi)容,目前我國(guó)的首選方案什么情況下更換藥物延遲更換的后果,目前我國(guó)的首選方案,1個(gè)非核苷+兩個(gè)核苷類藥物：EFV（NVP）+3TC+AZT（或者D4T或者TDF）,什么情況下更換藥物,三級(jí)以及以上藥物毒性：掌握具體的指標(biāo)治療失?。翰《緦W(xué)、免疫學(xué)、臨床學(xué),目前我國(guó)一線藥物治療過程中常見毒性和嚴(yán)重毒性反應(yīng),消化道反應(yīng)——是否需要換藥？原則？末梢神經(jīng)炎——是否需要換藥？原則？皮疹——換藥原則？肝毒性—

2、—換藥原則高乳酸血癥/乳酸酸中毒脂肪萎縮、高血脂的問題嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)毒性骨髓抑制,因?yàn)樗幬锏亩拘远舆t更換的后果,死亡：直接死亡、并發(fā)感染而死亡不可逆轉(zhuǎn)的改變：神經(jīng)毒性其他原因：抑郁、影響正常的工作,病例1,患者，張某，男，34歲，主因“腹瀉7月，頭暈乏力加重10天”門診以艾滋病于2008-10-25收住我院?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)腹瀉，HIV陽性，CD4:9個(gè)/ul。當(dāng)?shù)亟o予：AZT+3TC+NVP治療，同時(shí)復(fù)方新諾明2片，預(yù)防

3、PCP，患者自述一直在防疫站進(jìn)行監(jiān)測(cè)，CD41個(gè)月前達(dá)到48個(gè)。近10天來出現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力。來我院后暈倒在我院門診，測(cè)血壓正常其他化驗(yàn)：白細(xì)胞1500/ul，粒細(xì)胞500/ul，血紅蛋白2.1g/dl，血糖正常 。入院第二天死亡,病例1的問題,患者死于什么原因？7個(gè)月的抗病毒監(jiān)測(cè)了什么?更換藥物的指標(biāo)是什么？,病例2,患者孫曉春，男，28歲，主因“乏力、間斷發(fā)熱2月余，記憶力減退2月”門診以“艾滋病”于2009-11-2收

4、入院。 4個(gè)月前體檢抗HIV（+），當(dāng)時(shí)CD4 61/ul 。2個(gè)月前給予AZT+3TC+EFV 抗病毒治療。血紅蛋白最低9.05g/dl，白細(xì)胞450個(gè)/ul,粒細(xì)胞:0合并疾?。罕透窝捉Y(jié)局：死亡,病例2問題,抗病毒治療方案是否合適？患者死于什么原因？粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用以及作用,病例3：男性，45歲，北京人,2006.1.20發(fā)現(xiàn)抗HIV（+），CD4 22/µL 2006.2.17開始服用d4T+3T

5、C+NVP患者服藥11個(gè)月后CD4 上升至146/µL 2007.6.4 ：出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴間斷低熱37.5°C，輕度上腹痛，周身麻木和疼痛 1周，體重下降10kg,治療經(jīng)過,腹部壓痛（+），動(dòng)脈血?dú)馐綪H 7.50，HCO3¯21.3 mmol/l，PO2 11.1kpa, PCO23.6kpa, 血糖正常，腎功能正常入院后第3天，患者嘔吐更加頻繁，T 37.4°C，伴周身酸痛，腹痛、頭

6、痛，時(shí)有心慌，心率尚正常。此時(shí)測(cè)血乳酸7.7mmol/l，乳酸與丙酮酸比值?20/1。第4天，患者病情惡化，腹壓痛（+），反跳痛（+），肝肋下2 cm,治療經(jīng)過,第5天，病人出現(xiàn)神志恍惚，煩躁不安，呼吸困難，R30次/分，SO2 98%，HR增快至130-150次/分，BP 100/60mmHg肝大，輕度脂肪肝 第6天，死亡持續(xù)血液凈化 三天和其他治療,化驗(yàn)結(jié)果,病例4：女性，33歲，西安，護(hù)士,2年前發(fā)現(xiàn)抗HIV（+），CD4

7、<200/µL，診為艾滋病 d4T+3TC+NVP治療1.5年入院前半個(gè)月以來, 患者感乏力、惡心、上腹不適伴周身肌肉酸痛，以上腹疼痛明顯。近2個(gè)月體重下降5kg。,診治經(jīng)過,患者外周血CD4 253 cells/l，病毒載量檢測(cè)不到。動(dòng)脈血?dú)馐綪H 7.463，HCO3¯21.8 mmol/l，PO2 11.75 kpa，PCO2 4 kpa, SO2 97％。血乳酸7.0mmol/l 入院第2天，將d

8、4T＋3TC改為雙汰芝（1＃ Bid），予每日大量液體靜點(diǎn),治療經(jīng)過,第3天，患者周身酸痛明顯，下肢麻木感，惡心、間斷嘔吐 第5天，肌肉疼痛伴麻木感加重，惡心嘔吐頻繁 第7天，病情繼續(xù)加重，精神萎靡，雙下肢肌腱反射減弱，HR130次/分，血AMY正常。血乳酸11.6mmol/l，乳酸與丙酮酸比值?100/1,化驗(yàn)結(jié)果,病例3和4的主要問題,出現(xiàn)這些情況的原因我們的處理有哪些不妥如何正確的處理,治療失敗,病毒學(xué)免疫學(xué)臨床學(xué)持

9、續(xù)使用原方案的后果,DHHS的病毒學(xué)定義,病毒抑制：經(jīng)確認(rèn)的血清 HIV-1 RNA 水平持續(xù)低于可檢測(cè)限(eg, 200 copies/mL病毒反彈：病毒抑制以后，經(jīng)確認(rèn)重新測(cè)得HIV-1 RNA (> 200 copies/mL)持續(xù)低病毒血癥：經(jīng)確認(rèn)的持續(xù)HIV-1 RNA levels < 1000 copies/mL病毒脈沖（Virologic blip）: 病毒抑制后，一次獨(dú)立的HIV-1 RNA高于檢測(cè)

10、值，其后又回復(fù)到病毒抑制狀態(tài),DHHS. Adult Antiretroviral Guidelines. January 2011.,DHHS: 何時(shí)更換抗病毒方案,持續(xù)的HIV-1 RNA > 200 copies/mL，并且與病毒進(jìn)展和耐藥突變累積相關(guān)當(dāng)HIV-1 RNA > 500 copies/mL時(shí)尤其突變累積常見如果確認(rèn)了 HIV-1 RNA > 200 copies/mL, 則應(yīng)該探究病毒學(xué)失敗的原

11、因并更換方案病毒學(xué) “blips”Undetectable ? detectable ? undetectable HIV-1 RNA on consecutive tests 通常與其后是否出現(xiàn)病毒學(xué)失敗無關(guān)，因此不要急于更換方案,DHHS. Adult Antiretroviral Guidelines. January 2011.,WHO指南對(duì)治療失敗換藥的建議,可以做病毒載量時(shí)，應(yīng)該根據(jù)病毒載量檢測(cè)來判斷治療失敗建議每6

12、個(gè)月檢測(cè)一次病毒載量當(dāng)病毒載量持續(xù)>5000拷貝/ml時(shí)，可以定義為治療失敗當(dāng)病毒載量檢測(cè)不可及時(shí)，可以根據(jù)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)確定治療失敗,WHO 2009,2011年治療失敗更換藥物的時(shí)機(jī),免疫學(xué)失敗的定義,無論病毒是否被完全抑制，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到或低于治療前的基線水平，或降低至峰值的50%，或經(jīng)過治療1年持續(xù)低于100/mm3，,臨床失敗恰如冰山的一角,病毒學(xué)失敗可導(dǎo)致免疫學(xué)失敗，而免疫學(xué)失敗可導(dǎo)致臨床失敗,Murri

13、 R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823,,26,病例6,患者申如葉，女，35歲，主因“發(fā)現(xiàn)抗HIV抗體陽性8年，發(fā)熱，伴咳嗽咳痰一個(gè)月”門診以艾滋病于2010-8-24收入院。 患者8年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)抗HIV抗體陽性，當(dāng)時(shí)未測(cè)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)，7年前，患者CD4細(xì)胞數(shù)200個(gè)/ul左右，當(dāng)?shù)亻_始抗病毒治療，方案為d4T+3TC+NVP。一

14、個(gè)月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，起初體溫最高在38.5℃左右，伴咳嗽，咳痰，為白粘痰，當(dāng)?shù)赜枰韵讓?duì)癥治療，具體用藥不詳，2周后，體溫降至正常，2天后再次發(fā)熱，體溫高峰達(dá)41℃，咳嗽咳痰加重?；颊?年中間具體監(jiān)測(cè)指標(biāo)不詳。1年前開始在我院門診就診。具體時(shí)間和數(shù)值如下表。胸部CT：右肺下葉結(jié)核，病變內(nèi)空洞。右肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)增大,病例6,病例6,病例6,該患者發(fā)生了什么疾??？與將要更換的藥物有無沖突？為什么到2010年12月病毒

15、載量達(dá)到150000，還沒有更換藥物？,DART 研究:治療中耐藥的發(fā)展,來自烏干達(dá)和津巴布韋的DART病毒學(xué)子研究(n=377)對(duì)377 例ZDV/3TC + TDF 治療的患者進(jìn)行48周 臨床或臨床+免疫＋代謝的監(jiān)測(cè)（沒有前瞻性VL監(jiān)測(cè)）回顧性VL和基因型耐藥檢測(cè)在回顧性取樣中，63%患者48周時(shí)血漿HIV RNA 1000拷貝/ml的患者，在24-48周之間持續(xù)存在的病毒血癥導(dǎo)致核苷類似物突變的增加,帶有TAMS的病毒血癥

16、患者,Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #642,,,0 TAMs,,1-3 TAMs,,4-6 TAMs,31,ZDV/3TC/ABC治療，病毒未受到抑制時(shí)NRTI突變的累積,病毒學(xué)反彈后治療的周數(shù),Melby T, et al. CROI 2001. Abstract 448.,帶有突變的患者比例,32,在一個(gè)NRTI/NNRTI方案中持續(xù)病毒血癥可出現(xiàn)突變,南非的3727名

17、患者，每6個(gè)月檢測(cè)CD4和VL1007 (27%) 患者出現(xiàn)病毒血癥(VL >1000c/ml)對(duì)815名患者隨后進(jìn)行VL檢測(cè)，331（41%）再次抑制其余者至少存在6個(gè)月的病毒血癥，90人做了耐藥試驗(yàn),檢測(cè)出病毒血癥的時(shí)間（月）,位點(diǎn)突變比率,NNRTIM184V/ITAM,Hoffmann CJ, et al. CROI 2009, Montreal, Canada. #656,33,泰國(guó)的一項(xiàng)研究：一線ART的

18、耐藥,泰國(guó)98名一線ART失?。―4T,3TC,NVP的復(fù)合制劑）的患者做基因型耐藥檢測(cè)；持續(xù)ART治療時(shí)間的中位值為20月92% 具有>1 NNRTI耐藥突變95% 具有>1 NRTI耐藥突變作者推斷48%患者二線治療受限,34,Sungkanuparph S, et al, Clin Inf Dis 2007, 44: 441-452,馬拉維一線治療失敗后的廣泛耐藥,>150,000 患者在ART治

19、療一線方案: NVP + d4T + 3TC 二線方案: LPV/r + ZDV/3TC + TDF ART治療失敗的定義：臨床：新發(fā)/進(jìn)展WHO4期疾病免疫：CD4+細(xì)胞數(shù)從峰值下降>50% 或降至基線以下治療失敗的96名患者中，確定RNA >1000 拷貝/ml,94名做基因型檢測(cè)有廣泛耐藥在選擇二線NRTI骨干藥物時(shí)，22–50% 做表型檢測(cè)無活性藥物可用,Hosseinipour M, et al. X

20、VII IAC, Mexico 2008, #TUAB0105,一線ART治療失敗的94名患者中RT突變的類型和發(fā)生率情況,35,延遲更換為二線藥物的后果,直到出現(xiàn)臨床或免疫學(xué)失敗才更換方案意味著病人病毒學(xué)失敗已經(jīng)有一段時(shí)間了缺乏病毒載量的監(jiān)測(cè)可導(dǎo)致在藥物的亞治療濃度之下的病毒復(fù)制不能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)直到出現(xiàn)免疫或臨床失敗，才更換二線治療的后果包括：增加發(fā)病率/病死率的風(fēng)險(xiǎn)增加病人的費(fèi)用（患病、住院、歧視）增加潛在交叉耐藥的機(jī)率，

21、導(dǎo)致對(duì)二線方案組成的藥物耐藥，因此減少了二線治療方案的選擇出現(xiàn)病毒反彈不久就更換治療可減少用于二線治療的NRTI高度耐藥的可能性,36,,,PI,,DDI,PI/r,EFV 或 NVP,PI/r,DDI 或 TDF,ABC 或 3TC加AZT或不加AZT,更換為何種二線ART方案？,WHO二線方案，（如果曾用標(biāo)準(zhǔn)的一線方案）,二線治療方案，（如果曾用三聯(lián)NRTI）,NRTIs,和,PI,和,NRTIs,PI,NNTRI,和,和,Gi

22、lks CF et al, Lancet 2006; 368: 505-10WHO HIV Treatment Guidelines, Adults and Adolescents, 2006: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/,37,,,,,,,一線NRTI突變對(duì)選擇二線NRTI的影響,,耐藥,活性藥物,3TC, FTC, ZDV, d4T± ABC, ± dd

23、l, ±TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,,ZDV, d4T,,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: 791-802Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/XTC,耐藥,耐藥,活性藥物,活性藥物,M184V+

24、TAMS,M184V+ L74V,M184V+ K65R,突變,突變,突變,38,DART 研究: LPV/r 作為二線治療藥物的免疫學(xué)應(yīng)答,Chimbete, et al. 15th CROI 2008, Boston, #832,39,患者是根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)確定治療失敗的（所有患者均為新發(fā)/再發(fā)4期疾病；隨機(jī)監(jiān)測(cè)50%患者的CD4<100 /mm3 ）,目的是比較低CD4成人一線方案與根據(jù)臨床/免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)更換為含LPV/r