彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進展

1、彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進展,山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科楊錫貴,Lymphoma according to WHO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MZL + MALT,17%,,MCL,6%,,DLBCL,30%,,LL,1%,,BL,3%,,HIV/PTL,2%,,Unclassified,2%,,SLL/CLL,10%,,CTCL,1%,,FL,21%-35%,,ALCL,

2、1%,,PTCL,6%,B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病,濾胞型淋巴瘤,彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤,間變型大細(xì)胞淋巴瘤,皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤,T細(xì)胞白血病,結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,,主要病理類型NHL的地區(qū)分布特點,,,,,,,,,,,,一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1),在歐美國家，DLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國家占NHL大于40%，而我國的發(fā)病率缺乏全國性的確切的統(tǒng)計資料DLBCL占

3、成人NHL的30％～40％，而在兒童NHL中的比例不足5％。國內(nèi)幾組較大宗病例的病理報告中，DLBCL在NHL中占25％～51%。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報道的1 125例初治NHL中，DLBCL占32．7％近幾十年來，DLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)。,,一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2),DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為50～70歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l

4、近年國內(nèi)的幾組報告的中位年齡為49．9～54．6歲，男女比例為1.1～2.0：1DLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCL，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者DLBCL發(fā)病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的陽性率高于其他DLBCL患者少數(shù)DLBCL系由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血?。細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。,,二、病理學(xué)(1),D

5、LBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的彌漫性生長，而正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失大細(xì)胞的細(xì)胞核大小等于或超過正常巨噬細(xì)胞核，或超過正常淋巴細(xì)胞的二倍,,二、病理學(xué)(2),REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他分類系統(tǒng)中分屬于不同的類型即：Rappaport分類中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞性淋巴瘤；Kiel分類中的中心母細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞、B大細(xì)胞間變淋巴瘤；Lukes-collins分類中的大裂濾泡

6、中心細(xì)胞、大無裂濾泡中心細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞淋巴瘤；工作分類中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中80%～85％是DLBCL。,,世界衛(wèi)生組織 (WHO; 1999, 2007),黃色字體的分類是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會建議增加的。,,DLBCL的細(xì)胞來源,?原發(fā)結(jié)外：CNS、皮膚、胃、睪丸等,直接發(fā)生(de novo)低度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來,?原發(fā)結(jié)

7、淋巴：,,DLBCL臨床病理亞型,原發(fā)縱隔(胸腺)B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)滲出性淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤,,,,彌漫大B可能的獨特亞型與形態(tài)學(xué)變異型,Plasmablastic lymphoma,ALK positive,Possible distinct entities,Morphological variants,Centroblastic,Immunoblastic,T-cell/histiocytic rich,免疫表

8、型,DLBCL表達B細(xì)胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79α。10％的DLBCL表達CD5，CDl0的陽性率約為25％～50％，部分病例表達CD43,BCL-2陽性率約為30％～50％，BCL-6陽性率約70％50%～70％的病例表達表面或胞漿免疫球蛋白，尤其是漿細(xì)胞分化的病例胞漿免疫球蛋白常為陽性CD30陽性主要見于間變大B細(xì)胞淋巴瘤，但也偶見于其他亞型Ki-67增殖指數(shù)一般大于40％，部分病例可高達90％以上,

9、細(xì)胞遺傳學(xué),根據(jù)DLBCL生物學(xué)行為與預(yù)后可以將其分為多個亞組，表明它仍然是一種異質(zhì)性的疾病與其他B細(xì)胞來源的NHL相似，大多數(shù)DLBCL病例有免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的重排，常見可變區(qū)的體細(xì)胞突變。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的陽性率為20%～30％。Bcl -6基因易位的發(fā)生率最高可達30％～40％少數(shù)患者存在c-myc基因重排推測DLBCL中惡性淋巴細(xì)胞的來源為生發(fā)中心細(xì)胞或生發(fā)中心后細(xì)胞。,

10、三、發(fā)病機制1,DLBCL同其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病機制是復(fù)雜的多步驟過程，在這一過程中，多基因病變逐漸累積，形成惡性克隆DLBCL是一種異質(zhì)性很強的病癥，發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，涉及染色體易位、異常體細(xì)胞高頻突變、基因擴增、缺失和突變等各個方面。,三、發(fā)病機制2,根據(jù)基因表達譜將DLBCL分為三種組織學(xué)不易區(qū)分的分子亞型活化B細(xì)胞樣(activated B—cell—like，ABC)生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinal centreB

11、—cell—like，GCB）和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL）這些亞型在基因表達上存在不同，由不同階段的B細(xì)胞產(chǎn)生明顯的分化產(chǎn)生。不同的基因變異表達表明惡性程度不同三種亞型在臨床表現(xiàn)，化療有效率和對靶向治療的反應(yīng)等方面存在差異?；谝陨显颍覀儗⒚糠N亞型都視為單獨的腫瘤。,A suite of transcription factors shapes

12、the phenotype of the germinal-centerB cell (Fig. 1).,一系列轉(zhuǎn)錄因子使生發(fā)中心B細(xì)胞表型成型 示意圖,三、發(fā)病機制3,GCB淋巴瘤表達成千上百的定義生發(fā)中心B細(xì)胞的基因,惡性克隆細(xì)胞持續(xù)進行體細(xì)胞超突變.并且這些細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生IgH 種類轉(zhuǎn)變相反，ABC淋巴瘤具有漿細(xì)胞的表達過程，包括免疫球蛋白分泌的主要調(diào)控者—轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB信號途徑的的結(jié)構(gòu)性激活能引起ABC淋巴瘤表達轉(zhuǎn)

13、錄因子IRF4，這可能會推動它們向漿細(xì)胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1導(dǎo)致的基因損傷來全面阻止向漿細(xì)胞的分化,三、發(fā)病機制4,阻止分化似乎是ABC淋巴瘤發(fā)病機制中非常重要的一個早期步驟，但是前體細(xì)胞的本質(zhì)還不清楚。這些淋巴瘤含有大量的AID，并且它們IgH基因高度突變絕大多數(shù)的ABC淋巴瘤不經(jīng)歷類別轉(zhuǎn)換重組，并且表達IgM，這與多數(shù)正常生發(fā)中心B細(xì)胞和GCB淋巴瘤不同它們可能起源于IgM陽性的后生發(fā)中心記憶細(xì)胞

14、或者起源于能夠表達AID的前生發(fā)中心B細(xì)胞。,三、發(fā)病機制5,第三種亞型，PMBL是一種發(fā)生于縱隔的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤主要發(fā)生于青年女性（30~35歲）。這種腫瘤常含有胸腺細(xì)胞殘留，所以推斷該腫瘤可能起源于一種少見的胸腺B細(xì)胞。盡管ABC和GCB淋巴瘤可以將腫瘤細(xì)胞種植在胃腸道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至鄰近的胸腺組織僅靠臨床特點難以將PMBL與其他亞型區(qū)別開來，但是基因表達分析加以鑒別。PMBL基因表達的標(biāo)記中

15、含一種與霍奇金淋巴瘤有關(guān)的分子?；羝娼鹆馨土隹赡芤彩瞧鹪从谛叵貰細(xì)胞。但是，這兩種淋巴瘤不同之處在于PMBL一般表達成熟B細(xì)胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表達。,四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價值(1),多數(shù)研究PET-CT對淋巴瘤的診斷分期價值的文章為回顧性研究。而通常對于PET掃描的結(jié)果分析不是盲目的，核醫(yī)學(xué)專家必須參考其他影像學(xué)結(jié)果來判定PET結(jié)果，可以減少結(jié)果偏差。PET掃描對于淋巴瘤特別是DLBCL的診斷價值有顯

16、著意義。到目前為止各個發(fā)表的研究均提示PET-CT掃描對淋巴瘤分期有較大優(yōu)勢但是PET掃描對于有較高放射性同位素攝取的頸部肌肉組織有誤導(dǎo)作用，表現(xiàn)為單側(cè)和局灶性病變(例如胸鎖乳突肌頭部)，或者將鎖骨上淋巴結(jié)和胸淋巴結(jié)誤認(rèn)為是淋巴瘤病灶,四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價值(2),大量的研究已經(jīng)證實PET或PET-CT在DLBCL一線、挽救或大劑量化療結(jié)束時療效評價的價值。Zijlstra等的Meta分析顯示FDG．P

17、ET在一線治療結(jié)束后檢測DLBCL殘留病灶的敏感性和特異性分別是72％ (95％CI，61％ ～82％)和100％ (95％CI，97％ ～100％)。在這種情況下，PET的價值在于在病人治療后沒有任何其它臨床或生化的疾病證據(jù)的情況下，鑒別活性腫瘤和殘留灶壞死或纖維化的能力。傳統(tǒng)解剖成像模式通常無法對其進行鑒別，因為這些組織的形態(tài)學(xué)特征通常不能區(qū)分。然而，殘留灶PET假陽性的發(fā)現(xiàn)也可見到。,1例NHL 彌漫大B 治療前,治療后,

18、五、診斷和分期(1),DLBCL的診斷依賴病理與其他類型的淋巴瘤一樣，臨床醫(yī)師需要結(jié)合患者的癥狀體征，考慮到淋巴瘤或類似疾病的診斷，然后進行病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查推薦進行淋巴結(jié)活檢或結(jié)外組織活檢，而穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是不夠的，因為后者不能提供完整的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，診斷意義有限必要時須重復(fù)活檢以保證診斷的準(zhǔn)確性病理診斷除依據(jù)形態(tài)學(xué)外，還應(yīng)注意免疫表型，必要時須分子遺傳學(xué)檢測。常用的免疫組化標(biāo)志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6

19、、Bcl-2、Ki-67和CD5等。,五、診斷和分期(2),DLBCL的分期系統(tǒng)采用改良的Ann Arbor分期。這一分期系統(tǒng)最早借用自霍奇金淋巴瘤，盡管之后進行了改良，但對于非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后判斷及治療選擇的準(zhǔn)確程度仍不盡理想作為腫瘤診斷的普遍規(guī)律，大多數(shù)腫瘤的分期是判斷預(yù)后的決定性因素，同一期別的患者具有相對一致的預(yù)后，分期有助于不同治療中心或不同治療方法之間臨床療效的比較但對DLBCL來說，分期只是判斷預(yù)后的多種重要因素

20、之一。這一現(xiàn)象體現(xiàn)在侵襲性淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)(internationalprognostic index，IPI)中,五、診斷和分期(3),IPI的定義是基于研究中確定的5個獨立影響預(yù)后的因素，建立了一個預(yù)后判斷系統(tǒng)這5個獨立影響預(yù)后的因素分別為年齡、分期、結(jié)外累及部位的數(shù)目、行為狀態(tài)ECOG評分、血清LDH水平；年齡>60歲、分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外累及部位的數(shù)目>l、行為狀態(tài)ECOG評分≥2、血清LDH水平>正常上

21、限為不良因素根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危(1ow risk)、低中危(1ow in-termediate risk)、高中危(high intermediate risk)、高危(high risk)4個組，,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (IPI),年齡調(diào)整IPI (aaIPI) 低危 0低中危 1高中危 2高危 3,IPI：低危 0-1

22、 低中危 2 高中危 3 高危 4-5,所有患者：危險因素 年齡>60 LDH>1×正常值 PS 2~4 Ⅲ或Ⅳ 結(jié)外累及>1個部位,年齡調(diào)整IPI (aaIPI) : 患者?60危險因素 Ⅲ或Ⅳ PS 2-4 LDH>1×正常值,Survival accordi

23、ng to risk group defined by the International Prognostic Index,IPI limitationsEvolution of subsets of patients not well predicted Little insight into the biology of the disease,The International Non-Hodgkin's Lymph

24、oma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987–994.,Low riskLow intermediate riskHigh intermediate riskHigh risk,Time (years),Proportion (%),,,,,,,,,,,0,25,50,75,100,,0,2,4,8,6,,10,Overall survival,(n = 2,

25、031),根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組,DNA 芯片用于化療后患者的預(yù)后評估,Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.,ActivatedB-cell–like,Type 3,Germinal-centerB-cell–like,Overall survival (years),Probability,0,2,4,6,8,10,1.0,0.5,0.0,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,High,Level of geneexpression,Low,,,,,,,DLBCL的治療,六、,侵襲性NHL治療進展,,DLBCL的治療策略,早期DLBCL淋巴瘤的治療,傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCL的治療現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療,CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL,Glick J et al. Pro

27、c Am Soc Clin Oncol. 1995:391.Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.,ECOG 試驗(Glick J 等；Horning S 等),I期巨塊型和II期

28、　CHOP (6-8個周期) 達完全緩解的患者，接受放射治療(RT) vs CHOP治療　10年時， CHOP-RT組的 DFS (無病生存) 和TTP (至進展時間) 更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為 81%,SWOG 試驗(Miller TP等),I 和II期，非巨塊型CHOP (3 個周期) + RT vs CHOP (8 個周期)9年時， CHOP-RT組的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS

29、(總體生存) 相似,GELA 試驗(Fillet G等),老年，IPI = 0CHOP (4 個周期) + RT vs CHOPCR、5年EFS或5年OS均無改善,,,,,,,,,,R,CHOP x 4,CHOP x 4 + RT,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,

30、11,Years,Survival (%),CHOP x 4 (n = 277),CHOP x 4 + RT (n = 299),P = 0.6Median follow-up: 6.6 years,The LNH93-4 study: Overall survival,Fillet G, et al. ASH 2005; Abstract accepted.,pts > 60 y; aa-IPI 0,R-CHOP治療早期DLB

31、CL根據(jù),短程R-CHOP+IFRT (受累區(qū)域放射治療) 的SWOG 0014初步研究 　根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達成共識，在CHOP中加用利妥昔單抗是對已公布數(shù)據(jù)的合理延伸,組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較,SWOG 0014,無進展生存SWOG-0014,登記后年數(shù),風(fēng)險例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年估計值S0014 62 694%,組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論,CHOP (3) + 放療中

32、加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后　降低復(fù)發(fā)　降低死亡　不增加毒性　值得進一步研究,SWOG 0014,中晚期DLBCL治療,傳統(tǒng)化療方案,第一代C-MOPPCHOPBACOPCOMLACAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP,第三代ProMACE-CytaBOMMACOP-BCOP-BLAM III第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP

33、-14,不同化療方案的療效比較,,100806040200,051015,CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD,Years,,,,,Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6,Overall survival (%),Milpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:1287–1295 [updated].,,,,,,,

34、,,IPI 2: n = 101,Benefit of high-dose therapy/ASCR in first CR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,70,60,50,40,30,20,10,0,,,,,,,,,,,,,,,,Months,Event-free survival,P = 0.002,BEAM + auto: n = 55

35、,CHOP: n = 46,56%,27%,,,Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:3025–3030.,Months,DFS,P = 0.02,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,24,48,72,96,120,144,% survival,100,Induction phase ACVBP: 4 cycles,CR,Sequentia

36、l consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-C,MTX / CBV + auto,RANDOMIZATION,IPI 2–3: n = 236,,,,Benefit of high-dose therapy/auto in first CR,OS,P = 0.04,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,24,48,72,96,120

37、,144,,Months,ACVBP + sequential consolidation,,10 12 14 16 18 20 22 26,,,,,Weeks,ACVBP,,,,,,,,,,RESPONSE,,RESPONSE,0 2(3) 4(6) 6(9),MTX 3 g/m²,,Ara-C S.C 100 mg/m

38、²/d x 4d,I II III IV,CONSOLIDATION,INDUCTION,,,,,,Doxorubicin75 mg/m²d1Cyclophosphamide 1200 mg/m²d1Vindesine2 mg/m² d1, d5Bleomycin10 mg d1,

39、 d5Prednisone60 mg/m² d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-CSF 5 µg/kg d6 to d13,Doxorubicin50 mg/m²Cyclophosphamide 750 mg/m²Vincristine 1.4 mg/m²Prednisone

40、60 mg/m²,8 cycles, d1 = d21,Standard CHOP,IFM 1500 mg/m²VP16 300 mg/m²,,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:4284–4289.,ACVBP regimen vs CHOP in advanced aggressive lymphoma,,,,,,,,,,,ACVBP,CHOP,P = 0.03,,

41、,,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,6,0,3,9,12,13,15,17,18,19,21,23,25,27,9,15,21,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACVBP,CHOP,MTX,IFM - VP16,ARA-C,Week,Week,ACVBP,CHOP,P = 0.005,OS,DFS,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

43、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

44、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,% survival,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

45、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

46、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

47、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

48、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

49、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

50、,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,Years,,,% survival,n = 635; 61–69 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%,Tilly H, et al. Blood 2003; 102:4284–4289.,The LNH93-1 study: Overall survival,All patients n = 6

51、47,CHOP + radiotherapy n = 329,OS (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years after randomization,ACVBP n = 318,P = 0.001Median follow-up: 7.7 years,,,Reyes F, et al. New Engl J Med 2005;

52、352:1197–1205.,Non-bulky patients n = 574,CHOP + radiotherapy n = 288,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ACVBP n = 286,P = 0.01Median follow-up: 7.7 years,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,Years after randomization,pts <

53、; 61 y; aa-IPI 0,年輕低危DLBCL患者的治療,CHOP-21,,,NHL-B-1 臨床研究：試驗設(shè)計,隨機2x2 變量因子 研究設(shè)計N=710,6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E),,6 x CHOEP-14+ 36 Gy (Bulk, E),,,,,DSHNHL 09

54、-19-00,LDH正常,年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 無失敗時間 (TTF)比較,,,,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

55、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

56、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

58、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,月,Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633,

59、CHOEP-21,CHOP-21,(n=362),(n=348),p=0.004,,概率,,顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP,6 ? CHOP樣 + 利妥昔單抗± 30­40 Gy*(n=413),,RANDOMIZE,初治CD20+ DLBCL年齡 18-60 y,II-IV期或伴有巨塊 的 I 期IPI 0 or 1(N=824),MInT 臨床研究,6 ? CH

60、OP樣± 30-40 Gy*(n=410),*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157.,MInT 研究: CHOP樣 vs R-CHOP樣方案 治療 ≤ 60歲DLBCL患者,此項分析對比了 CHOP 和CHOEP方案的患者, 因此, MACOP-B 和 PMi

61、tCEBO 方案的患者沒有包括在研究之內(nèi).,Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).,,*** p=0.001,** p<0.000 00005,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),* 可評估患者,CHOP類方案?美羅華治療初治DLBCL(MInT研究),緩解率,,MInT trial: Ti

62、me to treatment failure,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,80% R-Chemo,61% Chemo,P < 0.0001median follow-up: 22 months,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%,,,

63、,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,Months,MInT trial: Overall survival,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157.,,,,Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13,R-Chemo,Chemo,95%,86%,,

64、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P < 0.0002median observation time: 23 months,Time to treatment failure,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,Months,MInT 臨床研究結(jié)果,,Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).

65、,2年TTF,,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,CHOP類方案?美羅華治療初治DLBCL (MInT研究),美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處: 不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案,小 結(jié),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,0,1,2,3,4,,CHOP-21(197

66、5-2001),CHOEP-21(2001-2003),R-CHOP-21(2005),% 生存,月,年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進從CHOEP-21到R-CHOP-21 — MInT研究,結(jié) 論,CHOEP較CHOP有更好的EFS加用美羅華后CHOEP的優(yōu)勢消失基于毒性反應(yīng)，R-CHOP為更佳6周期R-CHOP推薦用于以后的研究,對于年輕預(yù)后良好患者,老年DLBCL患者的治療演進,CHOP-21,特殊措施

67、: 正式療程前的治療,老年侵襲性淋巴瘤,正式療程前的治療:Vincristin 1 mgi.v. Day –7Prednisone 100 mgp.o. Days –7 to –1效果: 改善一般狀況 防止腫瘤溶解綜合征,老年侵襲性淋巴瘤,采用Prephase Therapy*前后的治療相關(guān)死亡率,,,% therapy-associated deaths,* DSHNHL

68、 NHL-B2 Trial,月,,56 %,42 %,,69 %,49 %,,CHOP-14 vs. CHOP-21p < 0.001,NHL-B-2研究（DSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年DLBCL)總生存時間 (OS),n = 6896 cyclesAa-IPI 0–1: 76%,0,20,40,60,80,100,CHOEP-21,CHOP-21,CHOEP-14,CHOP-14,R

69、elative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P < 0.001),10,0,20,30,40,50,Months,Overall survival,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CHOP-14 compared with CHOP21 in elderly patients,Pfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:634