rituximabanddlbcl利妥昔單抗與彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤

1、Rituximab(利妥昔單抗) and DLBCL(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤),報(bào)告人：指導(dǎo)老師：,Outline:,LymphomaNon Hodgkin’s lymphomaDiffuse large B cell lymphomaRituximab--Mechnism--Clinical trial,What is Lymphoma?,淋巴瘤（lymphoma）是起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)生大多與免疫

2、應(yīng)答過程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細(xì)胞惡變有關(guān)。 淋巴瘤可發(fā)生在身體的任何部位，其中淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。 按組織病理學(xué)可分為：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,Aetiology of NHL,Viruses EBVHuman T-cell leukaemia virus type IKaposi sarcoma-associated virusImmunosuppressionGe

3、netic and occupational factors,Clinical manifestation,Widespread painless lymphadenopathy(無痛性淋巴結(jié)腫大) is more common. Superior vena cava syndrome（上腔靜脈壓迫綜合征） caused by a bulky mediastinal mass is also more frequent in. Hepa

4、tosplenomegaly（肝脾腫大） is frequent at diagnosis.B symptoms(unexplained fever of 38°C or higher, night sweats and loss of more than 10% of body weight in 6 months),Ann Arbor staging system,What is DLBCL?,1.cells are l

5、arger 2.round nucleus 3.prominentnucleoli, some adjacent to the nuclear membrane,What is Rituximab?,Rituximab: chimeric murine/human anti-human CD20 (人鼠嵌合抗CD20)Rituximab destroys B cells, and is therefore used to treat

6、 diseases which are characterized by having too many B cells, overactive B cells or dysfunctional B cells.This includes lymphomas,  leukemias, transplant rejection and some autoimmune disorders.,What is C

7、D20?,CD20 is a hydrophobic transmembrane protein with a molecular weight of approximately 35 kD located on pre-B and mature B lymphocytes The antigen is expressed on most B-cell non-Hodgkin’s lymphomas but is not foun

8、d on stem cells, pro-B cells, normal plasma cells or other normal tissues.,The mechanism of rituximab,1. Signaling induced cell death2. CDC (complement dependent cytotoxicity)3. ADCC (antibody dependent cytotoxicity)4

9、. Interacting mechanisms,Signaling induced cell death,CDC and ADCC,Therapeutic strategy,COP：環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松CHOP：環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼 松m-BACOB：博來霉素，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，地塞米松，甲氨蝶呤，四氫葉酸Hyper CVADA 方案：環(huán)磷酰胺，美斯納，長春新堿，阿霉素，地塞米松B 方案：甲氨蝶

10、呤，四氫葉酸，阿糖胞苷,14,臨床試驗(yàn),NHLDLBCL3741 GELA LNH98.5 研究10年隨訪406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析2316 309 例年輕高危DLBCL長期隨訪404 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年輕高危侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤: 德國高度淋巴瘤研究組(DSHNHL) MegaCHOEP

11、方案研究 3714 R-CHOP治療失敗的老年DLBCL治療結(jié)果: R+ HDT二線治療的作用. 一項(xiàng)RICOVER 60 試驗(yàn)回顧性分析 FL CLLOthers : MCL, WMPTLD,15,3741 GELA LNH98.5 研究10年隨訪,背景:LNH98.5 是第一個(gè)比較R-CHOP vs CHOP的隨機(jī)研究 。2 年，5 年中位隨訪的緩解率和生存已有報(bào)告 (NEJM 2002;346:235 and JCO

12、 2005;23:4117). 研究目的:本分析報(bào)告了10年隨訪結(jié)果。,初治DLBCL60~80歲II~IV期N=399,隨訪,,CHOP n=197,,,R-CHOP n=202,R,Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741.,16,研究結(jié)果：,中位隨訪10年。,Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741.,17,結(jié)論：,1

13、0年隨訪表明：R-CHOP仍帶來獲益。老年病人也可以長期生存: 40%多的老年人10 年后仍存活。晚復(fù)發(fā)病人需要新的治療策略.,Comments：10年隨訪仍證實(shí)R-Chemo的生存獲益。,Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741.,18,406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治療老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析,背景:Gela 證實(shí)R

14、-CHOP21 治療老年DLBCL有生存獲益。德國2 項(xiàng) 研究提示CHOP14比CHOP21 ；R-CHOP14 比 CHOP14生存有改善。LNH03-6B 中期分析: 多中心, III期開放性, 隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估R-CHOP14 和R-CHOP21的療效, 現(xiàn)已入組 202例,中位隨訪2年. 研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：OS, PFS, DFS,RR，劑量密度分析和毒性,DLBCL60~80歲aaIPI ≥ 1

15、n=600,隨訪至少1年,,R-CHOP14 q2w×8,,R,R-CHOP21q3w×8,,1:1,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,19,研究結(jié)果：,202 例隨機(jī), 201例治療.中位年齡 72 歲. 中位隨訪2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,20,

16、LNH03-6B試驗(yàn)中期分析更傾向用R-CHOP21治療老年DLBCL。和R-CHOP14比較， R-CHOP21療效更好，副作用很少.計(jì)劃 2010年602例入組后做最終分析.,Comments：本研究和D. Cunningham, et al在2009ASCO上發(fā)表的研究都是雙周比較3周方案。不同的是本研究入組老年患者，且雙周化療達(dá)8療程。從中期分析來看，兩組療效和安全性基本相當(dāng)。,結(jié)論：,Delarue et al. Blo

17、od 2009 114: Abstract 406.,21,2316 309 例年輕高危DLBCL長期隨訪: 一項(xiàng) GIMURELL 和意大利淋巴瘤研究組 (IIL)研究的合并分析,背景:中高危和高危DLBCL預(yù)后很差. HDC/ASCT能有效挽救對化療敏感的病人, 但一線治療的結(jié)論常自相矛盾. R聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可顯著改善預(yù)后，但年輕高危DLBCL數(shù)據(jù)匱乏. 研究目的:本分析研究了四種治療變量的影響:

18、HDC/ASCT, R, MegaCEOP 或第3代MACOP-B化療, 受累野放療(IF-RT)。,初治DLBCL<61歲中高?；蚋呶?N=309,隨訪,,2. 一項(xiàng)II期研究, MACOP-B, qw×8/ 2療程高劑量MAD (米托蒽醌, 阿糖胞苷,地塞米松) +BEAM /ASCT , n=40,,3. 一項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn), 一組48 例高劑量交替 (HDS)/ASCT ，一組59例 MegaCEOP,

19、qw×6,,4. 一項(xiàng)II期試驗(yàn)，劑量密集R-MegaCEOP ×4 / 2療程高劑量 R-MAD+ BEAM/ASCT， n=120,1. 一項(xiàng)II期研究, MACOP-B, qw×12, n=42,,,Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316,22,研究結(jié)果：,CR 69%, PR 7%, 無緩解 18% 。中位隨訪10 年, 10y OS

20、和PFS 率分別為: 59% 和 48% . Cox‘s 多變量分析：OS R治療的病人顯著改善 (HR=0.36, 95% CI=0.21-0.63, p .0003)IF-RT放療顯著改善 (HR=0.42, 95% CI: 0.27-0.66, p .0002)； MegaCEOP vs MACOP-B沒有明顯獲益 (HR=0.86, 95%CI: 0.57-1.31, p .482)。AS

21、CT無顯著獲益 (HR=0.94, 95%CI: 0.62-1.41, p .751). IPI分層后無明顯差別. PFS結(jié)果類似,,Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316,23,結(jié)論：,免疫治療和受累野放療在改善初治高危DLBCL病人長期生存中起主要作用. 新型劑量密集型方案和ASCT可能有作用. 正進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)：評(píng)估“HDC/ASCT + R v

22、s 標(biāo)準(zhǔn)免疫化療方案”治療高危DLBCL的效果.,Comments： R 免疫治療在改善初治高危DLBCL病人長期生存中起主要作用.,Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316,24,404 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年輕高危侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤: 德國高度淋巴瘤研究組MegaCHOEP方案研究,背景:傳統(tǒng)化療vs HDT/ASCT一線治療年

23、輕高危病人的結(jié)果常自相矛盾。R聯(lián)合傳統(tǒng)化療或HDT的隨機(jī)研究還沒有。 一項(xiàng)隨機(jī)III期研究的中期分析：比較8×CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R .研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)：EFS次要終點(diǎn)：PFS，OS，安全性,初治侵襲性淋巴瘤18~60歲aaIPI：2~3,隨訪,,CHOEP-14 ×8 + 6R,,R,MegaCHOEP-21 ×4 +6R,,MegaCHOEP-21 ×

24、;4,CHOEP-14,,,,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,25,8 x CHOEP -14 + 6 x R 治療初治年輕高危侵襲性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今報(bào)告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不優(yōu)于傳統(tǒng)方案EFS 顯著更差.毒性較大R聯(lián)合傳統(tǒng)化療一線治療高危侵襲性B-NHL即可，不需用HDT / ASC。,結(jié)論：,Commen

25、ts：R-Chemo為年輕高?；颊邘砩娅@益。,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,26,3714 R-CHOP治療失敗的老年DLBCL治療結(jié)果: R+ HDT二線治療的作用. 一項(xiàng)RICOVER 60 試驗(yàn)回顧性分析,背景:R一線治療侵襲性NHL可顯著改善治療效果. 但免疫化療一線失敗后的數(shù)據(jù)很少. 特別HDT/SCT和美羅華挽救治療的效果有待明確. 研究目的:為了解R-C

26、HOP治療失敗的病人,對RICOVER-60試驗(yàn)中二線治療病人的結(jié)果進(jìn)行分析 。,初治DLBCL61~80歲N=1222,R,隨訪,,CHOP-14 ×8 + 8 R,,CHOP-14 ×6 +8 R,,CHOP-14 ×6,CHOP-21 ×8,,,Glass et al. Blood 2009 114: Abstract 3714.,27,研究結(jié)果：,301例治療失敗. 4例退出. 297

27、例入組分析. 222 (75%)例挽救. 70% PD和85% 復(fù)發(fā)病人經(jīng)第二次強(qiáng)烈化療誘導(dǎo)緩解。59%病人用R+方案挽救. 13%病人用HDT/ASCT挽救. R+ 挽救方案：R+ 挽救方案的生存遠(yuǎn)好于R- 挽救方案 (3y OS率: 39% vs 18%, p < 0.001). R- 初治的病人挽救效果更好(3y OS  43% vs 24%, p < 0.001), 但R-CHOP初治的病人

28、仍有效果. 后面一組病人生存未出現(xiàn)平臺(tái)期，不管挽救方案中是否有美羅華，但中位生存顯著延長(中位生存 6 vs 15月, 3 y OS 率12% vs 13%, p= 0.011). HDT/ASCT：R- 初治的病人3y OS： 66% vs 33%, p = 0.019R-CHOP初治病人長期生存率不高于10%.,Glass et al. Blood 2009 114: Abstract 3714.,28,結(jié)論：,侵襲性NHL老

29、年病人免疫化療后二線治療的預(yù)后很差，很少長期生存。盡管很少病人獲得長期生存, 但美羅華可用于挽救治療, 延長生存?；熀驢DT+ASCT是有效的, 但R-CHOP-14治療過的病人的長期生存率很低. 新的二線治療方案亟待建立.,Glass et al. Blood 2009 114: Abstract 3714.,DLBCL(NCCN2012)—induction therapy,*LDH elevated; stage Ⅱ; a