利妥昔單抗在itp中應(yīng)用

1、利妥昔單抗在ITP中的應(yīng)用,概 述,Idiopathic thrombocytopenic purpura （特發(fā)性血小板減少性紫癜）, ITP免疫介導(dǎo)疾病最常見出血性疾病,30%發(fā)病率5-10/10萬(wàn)以往自身抗體致敏血小板被單核細(xì)胞破壞血小板抗體介導(dǎo)溶解現(xiàn)在…,發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,寡克隆性T淋巴細(xì)胞增生部分T細(xì)胞寡克隆性增生，識(shí)別血小板抗原，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體T細(xì)胞針對(duì)血小板膜GPI

2、Ib/IIIa表位發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫破壞發(fā)生寡克隆性B淋巴細(xì)胞增生產(chǎn)生抗GPIIb/IIIa抗體產(chǎn)生抗GPIb/I抗體產(chǎn)生抗GPIa/IIa抗體,發(fā)病機(jī)制進(jìn)展,體液免疫異常巨核細(xì)胞表面亦表達(dá)GP自身抗體與巨核細(xì)胞結(jié)合，影響增殖和成熟細(xì)胞免疫異常ITP患者抗原特異性T細(xì)胞免疫失耐受ITP患者抗原特異性T細(xì)胞凋亡抵抗細(xì)胞毒T細(xì)胞直接溶解作用,,,,ITP診斷的相關(guān)基本概念,原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減

3、少（<100×109/L）為特征的免疫性疾病，排除其他可能導(dǎo)致血小板減少的原因。繼發(fā)性ITP：除原發(fā)性ITP以外的所有免疫介導(dǎo)的血小板減少。新診斷的ITP：診斷后3個(gè)月以內(nèi)。持續(xù)性ITP：診斷后3至12個(gè)月，包括未取得自發(fā)緩解和治療后未獲得完全緩解的患者。慢性ITP：病情持續(xù)12個(gè)月以上。重癥ITP：有出血癥狀需要治療；或發(fā)生新的出血需要額外應(yīng)用另一種血小板增強(qiáng)藥物或增加原來(lái)藥物的劑量。,Blood,2009;

4、113(11):2368-2393,ITP診斷中的焦點(diǎn)問題,病史詢問脾臟腫大應(yīng)充分注意排除其他疾病血涂片檢查不可缺少骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：建議使用血小板抗體對(duì)診斷無(wú)明顯幫助，但可判斷預(yù)后及治療反應(yīng)TPO檢測(cè)有助于鑒別ITP與不典型AA再生障礙性貧血(aplastic anemia) 和低增生

5、型MDS(骨髓增生異常綜合征),難治性ITP的診斷,對(duì)難治性ITP的診斷，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 有資料提出了比較完整的難治性ITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)糖皮質(zhì)激素和脾切除治療無(wú)效；年齡10歲以上；沒有可能導(dǎo)致血小板減少的其他疾??；血小板計(jì)數(shù)≦10×109/L；ITP病程3個(gè)月以上；符合以上5項(xiàng)者為難治性ITP,> 30% 患者沒有臨床表現(xiàn),,ITP臨床表現(xiàn)

6、-多樣性,發(fā)病率: ~ 3 /100,000 患病率: ~20 /100,000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12,10,8,6,4,2,0,< 18,18–24,25–34,35–44,45–54,55–59,59–64,65–74,75–84,85–100,Total,Age (years),Mean annual incidence(per 100,000 perso

7、n-years),,Females,,Males,,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:1165–1171.,ITP 平均年發(fā)病率，按年齡和性別分組 (n = 1145),,Events per patient-year,致命,0.4%,1.2%,13%,,0.35,,,,,,,,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,< 40,年

8、齡 (歲),,,,40–60,> 60,,,,,非致命,2.5%,7.3%,,1.75,,,,,,,,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,< 40,年齡 (歲),,,,40–60,> 60,,,,,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1630–1638.,按年預(yù)估的出血的ITP患者比例 不同年齡分組,初治的成年ITP 患者:,

9、有癥狀出血 PLT < 20–30 x 109/L,其它因素 年齡/性別 職業(yè)/活動(dòng)度 伴發(fā)疾病/治療 妊娠 其它,,,,,目標(biāo) 預(yù)防出血 治愈,何時(shí)開始治療? 那些患者需要治療? 如何選擇治療方案?,ITP治療原則,治療只用于嚴(yán)重癥狀患者，而非所有患者目的是使血小板水平提高到安全水平，而非達(dá)到正常避免過(guò)度治療計(jì)數(shù)>3萬(wàn)/升即可血小板安全值（歐洲ITP診療指南）拔牙/補(bǔ)牙3萬(wàn)小手術(shù)5萬(wàn), 大手

10、術(shù)8萬(wàn)正常分娩5萬(wàn), 剖腹產(chǎn)8萬(wàn),ITP常規(guī)治療,激素強(qiáng)地松: 4周無(wú)效建議減量至停用大劑量地塞米松: 40mg*4d搶救:血小板輸注、IVIgs其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、 CTX、MMF、CSA等脾切除:60%有效免疫球蛋白TPO使用:14天,有效率>80%,副作用有- 血小板增多，血栓形成- 腫瘤細(xì)胞增殖- 與其它細(xì)胞因子反應(yīng)，- 干細(xì)胞

11、減少，骨髓網(wǎng)狀纖維和膠原沉積- 突然停藥引起反跳,傳統(tǒng)治療有癥狀 無(wú)癥狀激素 (± IVIG) 觀察有反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治觀察

12、 脾切除 有反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 挽救治療,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)的松 (0.5-2 mg/天) 早期反應(yīng)率: 60-80% 持續(xù)反應(yīng)率: 5-30% 地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 療程

13、) 早期反應(yīng)率: 80-90% 持續(xù)反應(yīng)率: 42-60%,早期反應(yīng)率: 80-90% 持續(xù)反應(yīng)率: 60% 死亡率: 0.2-1% 可能引起后期感染,初治的成人ITP : 治療步驟,療效判斷標(biāo)準(zhǔn),CR（完全反應(yīng)）：PLT ? 100 x 109/L，無(wú)出血R（有反應(yīng)）： PLT ? 30x 109/L，并且較治療前基礎(chǔ)PLT至少上升2倍，且無(wú)出血反應(yīng)時(shí)間（Time to response）：從治療開始至達(dá)到CR或R的時(shí)

14、間。NR（無(wú)反應(yīng)）： PLT <30x 109/L，或較治療前基礎(chǔ)PLT上升不到2倍，或有出血,Blood,2009;113(11):2368-2393,利妥昔單抗的作用機(jī)制,清除CD20+B細(xì)胞克隆增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能,利妥昔單抗治療前后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的變化,Stasi等對(duì)ITP患者Rituximab治療前后用流式細(xì)胞檢測(cè)外周血調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T細(xì)胞)數(shù)量，用細(xì)胞增殖檢測(cè)法

15、測(cè)定Tregs的調(diào)節(jié)功能結(jié)果-- 治療前ITP患者的Tregs 數(shù)量減少，抑制功能減弱 克隆分析顯示Tregs 呈多克隆性-- Rituximab 治療后，Tregs 數(shù)量恢復(fù)，調(diào)節(jié)功能也恢復(fù)，特別是治療有效的患者，恢復(fù)更明顯結(jié)論：活動(dòng)性ITP患者存在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞缺陷， B細(xì)胞靶向治療可改善這種情況,Bl

16、ood. 2019,利妥昔單抗在ITP中的應(yīng)用,復(fù)發(fā)、難治性ITP對(duì)部分切脾無(wú)效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇Rituximab治療后復(fù)發(fā)的患者， 再次用藥，仍可有效,利妥昔單抗治療ITP的用藥方案,Rituximab治療ITP的最佳方案尚待確定目前國(guó)際上常用方案：

17、 375mg/m2/w，連用4周,快速起效：2周內(nèi)即見效，血小板計(jì)數(shù)逐漸升高，6-10周達(dá)到峰值遲發(fā)起效：應(yīng)用6-10周后起效，并快速達(dá)到峰值平均起效時(shí)間：5.5周平均維持時(shí)間：10.5月,利妥昔單抗治療ITP的起效模式,利妥昔單抗治療ITP的預(yù)后因素,性別、年齡、既往治療、切脾、治療前血小板計(jì)數(shù)、B細(xì)胞數(shù)量、血清免疫球蛋白水平等均與療效無(wú)關(guān)早期行Rituxim

18、ab治療者無(wú)復(fù)發(fā)率高； ITP病程15年以上者美羅華療效差CR較PR患者療效維持時(shí)間更長(zhǎng),Francesco Zaja M.D.Clinica EmatologicaUniversity of Udine, Italy,.,ML18542 研究 地塞米松+美羅華 VS 地塞米松用于治療初治的成年特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP)患者

19、全球第一項(xiàng)美羅華治療ITP的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 : 研究設(shè)計(jì)原理,目的: 評(píng)價(jià)該前瞻性隨機(jī)研究中美羅華的療效和安全性,病人的選擇: ITP (ASH 指南) 成年 (非常可能為慢性病)血小板計(jì)數(shù) ≤

20、 20 x 109/L (高危患者，有出血風(fēng)險(xiǎn)) 一線 (此前未接受任何治療) 共招募101 例病人,ML18542 研究: 研究目的,主要目的 持續(xù)緩解: PLT ? 50 x 109/L 6 個(gè)月，且第30天后無(wú)其他治療,次要目的 安全性: 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率 早期緩解: PLT ? 50-100-150 x 109/L day

21、+ 30 地塞米松+美羅華解救治療的療效 鑒別出能預(yù)測(cè)持續(xù)緩解的因子 免疫學(xué)評(píng)價(jià) 藥代動(dòng)力學(xué),Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 :研究設(shè)計(jì) （獲得持續(xù)緩解的患者),隨訪階段 (6 月):臨床評(píng)估療效/安全性,A 組: 隨機(jī)化 1:1 B 組: 地塞米松

22、 地塞米松+美羅華,PLT > 20 x 109/L 至少6個(gè)月,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究：研究設(shè)計(jì) (未獲得持續(xù)緩解的患者),A 組, 無(wú)應(yīng)答:地塞米松+美羅華,B組, 無(wú)應(yīng)答:無(wú)治療,A 組:

23、 隨機(jī)化 1:1 B 組: 地塞米松 地塞米松+美羅華,PLT ≤ 20 x 109/L 30天至6個(gè)月,Clinica Ematologica-Udine,解救治療,隨訪階段 (6 月): 臨床評(píng)估療效

24、/安全性,,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:治療方案,,,,,,,,,,,,,,,天,D,D,D,RTX,D:地塞米松 40 mg 口服,分別于第 1, 2, 3, 4天,D,D,D,D,D,RTX,RTX,RTX,,,,,1 2 3 4 7 14

25、 21 28,1 2 3 4 7 14 21 28,天,A 組: 地塞米松,B 組: 地塞米松 + 美羅華,RTX:美羅華 375 mg/m2 IV, 分別于第 7, 1

26、4, 21, 28天,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 早期緩解,,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 持續(xù)緩解,,Clinica Ematologica-Udine,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:影響持續(xù)緩解的因素,Clinica Ematologica-Udine,A 組地塞米松+美羅華 “解救治

27、療”的病人,獲持續(xù)緩解的病人的隨訪,Dexa + RTX解救治療,Dexa + RTX,Dexa,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:毒性,未觀察到毒性或出血性死亡,P= NS,P= 0.006,“美羅華 + 一個(gè)療程的地塞米松” vs “一個(gè)療程的地塞米松” :,ML18542

28、研究: 結(jié)論,改善了早期緩解率(30天)：68% vs 27%改善了持續(xù)緩解率(6個(gè)月)：63% vs 36%AEs發(fā)生率有所增加，SAEs發(fā)生率類似可有效地解救治療56%對(duì)地塞米松單藥治療耐藥的病人,第一個(gè)美羅華治療ITP的III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究美羅華 + 地塞米松有效延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間 ， 降低復(fù)發(fā)比例加入美羅華治療后，不增加副反應(yīng)美羅華 + 地塞米松可以用于考慮切脾手

29、術(shù) （對(duì)地塞米松單用治療耐藥）的復(fù)發(fā)難治ITP患者,ML18542 研究: 總結(jié),小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道,2019年EHA會(huì)議報(bào)道,小劑量美羅華治療ITP的報(bào)道,,,標(biāo)準(zhǔn)劑量/小劑量－兩項(xiàng)研究比較,ML 18542研究：標(biāo)準(zhǔn)方案 375mg/m2 每周一次，共4次 -第一個(gè)美羅華治療ITP III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究Zaja,2019EHA：小劑量方案100mg，每周一次，共4次

30、 -II期臨床研究，上述2項(xiàng)研究結(jié)果無(wú)直接可比性， 小劑量方案為II期臨床研究，樣本量少，非隨機(jī)對(duì)照 需要III期臨床研究進(jìn)一步證實(shí),是否小劑量方案可以取代標(biāo)準(zhǔn)方案？？,美羅華在治療ITP中的地位：

31、2019年,,,Annu. Rev.Med.2019.56:425-42,美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇,美羅華在治療ITP中的地位：2019年,British Journal of Haematology,2019,143,16-26,,,美羅華作為復(fù)發(fā)/激素 依賴的患者的治療選擇， 與脾切除術(shù)平行,2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)止血與血栓學(xué)組 IT

32、P治療指南,,新診斷患者有癥狀 無(wú)癥狀(?) 地塞米松 (美羅華-臨床研究) (± IVIG) 觀察有反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 利妥昔單抗 (低劑量?)

33、反應(yīng) 復(fù)發(fā)/難治 觀察 脾切除術(shù) (腹腔鏡),,,,,,,,,,,,,成人ITP : 目前治療建議,TPO受體 拮抗劑/其他,,上海地區(qū)美羅華治療CITP療效 回顧性分析,上海瑞金醫(yī)院,臨床資料來(lái)源,上海

34、瑞金醫(yī)院上海第九人民醫(yī)院上海第六人民醫(yī)院上海第一人民醫(yī)院上海中山醫(yī)院上海同濟(jì)醫(yī)院上海華東醫(yī)院上海岳陽(yáng)醫(yī)院,,資料起止日期： 2019年11月至2009年9月目的： 美羅華治療ITP的療效、副反應(yīng),美羅華應(yīng)用方法,600 mg/w*4，*3, *2，靜脈滴注; 600 mg/2w*2，靜脈滴注； 600 mg/4w*4，靜脈滴注； 5

35、00 mg/w*2，間隔4周， 再次500 mg/w*2，靜脈滴注； 700 mg/w*4，靜脈滴注； 100 mg/w*4，靜脈滴注,患者情況,總數(shù)24例，男性11例，女性13例年齡：中位年齡35.5歲（19-72歲）病程：急性：4例； 持續(xù)性：5例； 慢性：8例； 不明：7例既往治療療效 完全緩解：9例 部分緩解

36、：3例 無(wú)效：9例 不詳：3例,療效（8周內(nèi)）,可統(tǒng)計(jì)病例數(shù)：20CR：40% （8/20）R： 30% （6/20） *1例R患者在3個(gè)月時(shí)達(dá)到CR（PLT 156 x 109/L ） *1例R患者在4個(gè)月時(shí)達(dá)到CR并隨訪10個(gè)月仍保持CR（PLT 125～236 x 109/L ） *1例R患者在10個(gè)月達(dá)到CR（PLT 100 x 109/L ）NR

37、：30%（6/20）無(wú)法統(tǒng)計(jì)：4例 （治療前血小板計(jì)數(shù)正常）,n=14,,,,,,,,,血小板計(jì)數(shù)（x109/L),血小板計(jì)數(shù)（x109/L),血小板計(jì)數(shù)（x109/L),治療有效者長(zhǎng)期療效觀察,血小板計(jì)數(shù)（x109/L),>3月隨訪資料：7例最長(zhǎng)隨訪時(shí)間：17月緩解時(shí)間： 3m-17m,,,,,,,,療效與既往治療反應(yīng)相關(guān)性,,小劑量美羅華治療ITP療效,臨 床 病 例,24例病例中,小劑量（100mg）4例1例

38、 達(dá)到R3例 NR,病 例 Ⅰ,患者，女性，26歲病程：36月主要出血表現(xiàn)：皮膚瘀斑；牙齦出血；月經(jīng)量多主要實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)2×109/L ，白細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，巨核細(xì)胞增生，顆粒巨為主，粒系和紅系無(wú)病態(tài)造血炎癥全套和血清腫瘤指標(biāo)：正常范圍內(nèi)肝炎和HIV病毒指標(biāo)：陰性,病 例 Ⅰ,既往治療強(qiáng)的松IVIG大劑量地塞米松VCR

39、硫唑嘌呤合并疾病史：無(wú),診療經(jīng)過(guò),,時(shí)間（周）,血小板計(jì)數(shù)（×109/L）,100mg; 靜脈滴注,美羅華,臨床表現(xiàn),皮膚瘀斑；牙齦出血；月經(jīng)量多,,出血癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn),,,無(wú)明顯出血,,,,,,常規(guī)支持治療（包括止血敏，氨甲環(huán)酸等止血?jiǎng)?病 例 Ⅱ,患者，女性，55歲病程：3月主要出血表現(xiàn)：皮膚瘀斑；牙齦出血；鼻出血主要實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)3×109/L ，白細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常

40、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，巨核細(xì)胞增生，顆粒巨為主，粒系和紅系無(wú)病態(tài)造血炎癥全套和血清腫瘤指標(biāo)：正常范圍內(nèi)肝炎和HIV病毒指標(biāo)：陰性HP經(jīng)規(guī)范治療后指標(biāo)轉(zhuǎn)陰,病 例 Ⅱ,既往治療：強(qiáng)的松IVIG大劑量地塞米松合并疾病史：大腸癌（手術(shù)及術(shù)后輔助化療至今已5年余，目前病情穩(wěn)定）；高血壓；骨質(zhì)疏松,診療經(jīng)過(guò),,時(shí)間（周）,血小板計(jì)數(shù)（×109/L）,100mg; 靜脈滴注,美羅華,臨床表現(xiàn),皮膚瘀斑；

41、鼻出血,,出血癥狀和體征無(wú)好轉(zhuǎn),,,,,,常規(guī)支持治療（包括止血敏，氨甲環(huán)酸等止血?jiǎng)?治療體會(huì),療效評(píng)價(jià)：1例 進(jìn)步；1例無(wú)效（評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：第五屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議制定）起效模式：有效患者在輸注首劑美羅華后8周左右起效，并在12周達(dá)到最大療效療效持續(xù)時(shí)間：約3月，但隨訪至今出血傾向明顯改善副作用：無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)小劑量美羅華起效相對(duì)較慢，療效維持時(shí)間較短，似乎對(duì)年輕患者療效較好。,上海地區(qū)美羅華治療CITP總結(jié),美