利妥昔單抗在itp中應用

1、利妥昔單抗在ITP中的應用,概 述,Idiopathic thrombocytopenic purpura （特發(fā)性血小板減少性紫癜）, ITP免疫介導疾病最常見出血性疾病,30%發(fā)病率5-10/10萬以往自身抗體致敏血小板被單核細胞破壞血小板抗體介導溶解現(xiàn)在…,發(fā)病機制進展,寡克隆性T淋巴細胞增生部分T細胞寡克隆性增生，識別血小板抗原，誘導B淋巴細胞產(chǎn)生抗體T細胞針對血小板膜GPI

2、Ib/IIIa表位發(fā)生反應，誘導免疫破壞發(fā)生寡克隆性B淋巴細胞增生產(chǎn)生抗GPIIb/IIIa抗體產(chǎn)生抗GPIb/I抗體產(chǎn)生抗GPIa/IIa抗體,發(fā)病機制進展,體液免疫異常巨核細胞表面亦表達GP自身抗體與巨核細胞結合，影響增殖和成熟細胞免疫異常ITP患者抗原特異性T細胞免疫失耐受ITP患者抗原特異性T細胞凋亡抵抗細胞毒T細胞直接溶解作用,,,,ITP診斷的相關基本概念,原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減

3、少（<100×109/L）為特征的免疫性疾病，排除其他可能導致血小板減少的原因。繼發(fā)性ITP：除原發(fā)性ITP以外的所有免疫介導的血小板減少。新診斷的ITP：診斷后3個月以內(nèi)。持續(xù)性ITP：診斷后3至12個月，包括未取得自發(fā)緩解和治療后未獲得完全緩解的患者。慢性ITP：病情持續(xù)12個月以上。重癥ITP：有出血癥狀需要治療；或發(fā)生新的出血需要額外應用另一種血小板增強藥物或增加原來藥物的劑量。,Blood,2009;

4、113(11):2368-2393,ITP診斷中的焦點問題,病史詢問脾臟腫大應充分注意排除其他疾病血涂片檢查不可缺少骨髓細胞學檢查：建議使用血小板抗體對診斷無明顯幫助，但可判斷預后及治療反應TPO檢測有助于鑒別ITP與不典型AA再生障礙性貧血(aplastic anemia) 和低增生

5、型MDS(骨髓增生異常綜合征),難治性ITP的診斷,對難治性ITP的診斷，目前尚無統(tǒng)一的標準， 有資料提出了比較完整的難治性ITP 的診斷標準：經(jīng)糖皮質(zhì)激素和脾切除治療無效；年齡10歲以上；沒有可能導致血小板減少的其他疾?。谎“逵嫈?shù)≦10×109/L；ITP病程3個月以上；符合以上5項者為難治性ITP,> 30% 患者沒有臨床表現(xiàn),,ITP臨床表現(xiàn)

6、-多樣性,發(fā)病率: ~ 3 /100,000 患病率: ~20 /100,000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12,10,8,6,4,2,0,< 18,18–24,25–34,35–44,45–54,55–59,59–64,65–74,75–84,85–100,Total,Age (years),Mean annual incidence(per 100,000 perso

7、n-years),,Females,,Males,,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:1165–1171.,ITP 平均年發(fā)病率，按年齡和性別分組 (n = 1145),,Events per patient-year,致命,0.4%,1.2%,13%,,0.35,,,,,,,,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,< 40,年

8、齡 (歲),,,,40–60,> 60,,,,,非致命,2.5%,7.3%,,1.75,,,,,,,,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,< 40,年齡 (歲),,,,40–60,> 60,,,,,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1630–1638.,按年預估的出血的ITP患者比例 不同年齡分組,初治的成年ITP 患者:,

9、有癥狀出血 PLT < 20–30 x 109/L,其它因素 年齡/性別 職業(yè)/活動度 伴發(fā)疾病/治療 妊娠 其它,,,,,目標 預防出血 治愈,何時開始治療? 那些患者需要治療? 如何選擇治療方案?,ITP治療原則,治療只用于嚴重癥狀患者，而非所有患者目的是使血小板水平提高到安全水平，而非達到正常避免過度治療計數(shù)>3萬/升即可血小板安全值（歐洲ITP診療指南）拔牙/補牙3萬小手術5萬, 大手

10、術8萬正常分娩5萬, 剖腹產(chǎn)8萬,ITP常規(guī)治療,激素強地松: 4周無效建議減量至停用大劑量地塞米松: 40mg*4d搶救:血小板輸注、IVIgs其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、 CTX、MMF、CSA等脾切除:60%有效免疫球蛋白TPO使用:14天,有效率>80%,副作用有- 血小板增多，血栓形成- 腫瘤細胞增殖- 與其它細胞因子反應，- 干細胞

11、減少，骨髓網(wǎng)狀纖維和膠原沉積- 突然停藥引起反跳,傳統(tǒng)治療有癥狀 無癥狀激素 (± IVIG) 觀察有反應 復發(fā)/難治觀察

12、 脾切除 有反應 復發(fā)/難治 觀察 挽救治療,,,,,,,,,,,,,,強的松 (0.5-2 mg/天) 早期反應率: 60-80% 持續(xù)反應率: 5-30% 地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 療程

13、) 早期反應率: 80-90% 持續(xù)反應率: 42-60%,早期反應率: 80-90% 持續(xù)反應率: 60% 死亡率: 0.2-1% 可能引起后期感染,初治的成人ITP : 治療步驟,療效判斷標準,CR（完全反應）：PLT ? 100 x 109/L，無出血R（有反應）： PLT ? 30x 109/L，并且較治療前基礎PLT至少上升2倍，且無出血反應時間（Time to response）：從治療開始至達到CR或R的時

14、間。NR（無反應）： PLT <30x 109/L，或較治療前基礎PLT上升不到2倍，或有出血,Blood,2009;113(11):2368-2393,利妥昔單抗的作用機制,清除CD20+B細胞克隆增加Treg細胞數(shù)量，改善其功能,利妥昔單抗治療前后調(diào)節(jié)性T細胞的變化,Stasi等對ITP患者Rituximab治療前后用流式細胞檢測外周血調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T細胞)數(shù)量，用細胞增殖檢測法

15、測定Tregs的調(diào)節(jié)功能結果-- 治療前ITP患者的Tregs 數(shù)量減少，抑制功能減弱 克隆分析顯示Tregs 呈多克隆性-- Rituximab 治療后，Tregs 數(shù)量恢復，調(diào)節(jié)功能也恢復，特別是治療有效的患者，恢復更明顯結論：活動性ITP患者存在調(diào)節(jié)性T細胞缺陷， B細胞靶向治療可改善這種情況,Bl

16、ood. 2019,利妥昔單抗在ITP中的應用,復發(fā)、難治性ITP對部分切脾無效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇Rituximab治療后復發(fā)的患者， 再次用藥，仍可有效,利妥昔單抗治療ITP的用藥方案,Rituximab治療ITP的最佳方案尚待確定目前國際上常用方案：

17、 375mg/m2/w，連用4周,快速起效：2周內(nèi)即見效，血小板計數(shù)逐漸升高，6-10周達到峰值遲發(fā)起效：應用6-10周后起效，并快速達到峰值平均起效時間：5.5周平均維持時間：10.5月,利妥昔單抗治療ITP的起效模式,利妥昔單抗治療ITP的預后因素,性別、年齡、既往治療、切脾、治療前血小板計數(shù)、B細胞數(shù)量、血清免疫球蛋白水平等均與療效無關早期行Rituxim

18、ab治療者無復發(fā)率高； ITP病程15年以上者美羅華療效差CR較PR患者療效維持時間更長,Francesco Zaja M.D.Clinica EmatologicaUniversity of Udine, Italy,.,ML18542 研究 地塞米松+美羅華 VS 地塞米松用于治療初治的成年特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP)患者

19、全球第一項美羅華治療ITP的隨機對照III期臨床研究,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 : 研究設計原理,目的: 評價該前瞻性隨機研究中美羅華的療效和安全性,病人的選擇: ITP (ASH 指南) 成年 (非常可能為慢性病)血小板計數(shù) ≤

20、 20 x 109/L (高?；颊撸谐鲅L險) 一線 (此前未接受任何治療) 共招募101 例病人,ML18542 研究: 研究目的,主要目的 持續(xù)緩解: PLT ? 50 x 109/L 6 個月，且第30天后無其他治療,次要目的 安全性: 嚴重不良事件發(fā)生率 早期緩解: PLT ? 50-100-150 x 109/L day

21、+ 30 地塞米松+美羅華解救治療的療效 鑒別出能預測持續(xù)緩解的因子 免疫學評價 藥代動力學,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 :研究設計 （獲得持續(xù)緩解的患者),隨訪階段 (6 月):臨床評估療效/安全性,A 組: 隨機化 1:1 B 組: 地塞米松

22、 地塞米松+美羅華,PLT > 20 x 109/L 至少6個月,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究：研究設計 (未獲得持續(xù)緩解的患者),A 組, 無應答:地塞米松+美羅華,B組, 無應答:無治療,A 組:

23、 隨機化 1:1 B 組: 地塞米松 地塞米松+美羅華,PLT ≤ 20 x 109/L 30天至6個月,Clinica Ematologica-Udine,解救治療,隨訪階段 (6 月): 臨床評估療效

24、/安全性,,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:治療方案,,,,,,,,,,,,,,,天,D,D,D,RTX,D:地塞米松 40 mg 口服,分別于第 1, 2, 3, 4天,D,D,D,D,D,RTX,RTX,RTX,,,,,1 2 3 4 7 14

25、 21 28,1 2 3 4 7 14 21 28,天,A 組: 地塞米松,B 組: 地塞米松 + 美羅華,RTX:美羅華 375 mg/m2 IV, 分別于第 7, 1

26、4, 21, 28天,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 早期緩解,,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 持續(xù)緩解,,Clinica Ematologica-Udine,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:影響持續(xù)緩解的因素,Clinica Ematologica-Udine,A 組地塞米松+美羅華 “解救治

27、療”的病人,獲持續(xù)緩解的病人的隨訪,Dexa + RTX解救治療,Dexa + RTX,Dexa,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:毒性,未觀察到毒性或出血性死亡,P= NS,P= 0.006,“美羅華 + 一個療程的地塞米松” vs “一個療程的地塞米松” :,ML18542

28、研究: 結論,改善了早期緩解率(30天)：68% vs 27%改善了持續(xù)緩解率(6個月)：63% vs 36%AEs發(fā)生率有所增加，SAEs發(fā)生率類似可有效地解救治療56%對地塞米松單藥治療耐藥的病人,第一個美羅華治療ITP的III期隨機對照臨床研究美羅華 + 地塞米松有效延長反應時間 ， 降低復發(fā)比例加入美羅華治療后，不增加副反應美羅華 + 地塞米松可以用于考慮切脾手

29、術 （對地塞米松單用治療耐藥）的復發(fā)難治ITP患者,ML18542 研究: 總結,小劑量美羅華治療ITP的報道,2019年EHA會議報道,小劑量美羅華治療ITP的報道,,,標準劑量/小劑量－兩項研究比較,ML 18542研究：標準方案 375mg/m2 每周一次，共4次 -第一個美羅華治療ITP III期隨機對照臨床研究Zaja,2019EHA：小劑量方案100mg，每周一次，共4次

30、 -II期臨床研究，上述2項研究結果無直接可比性， 小劑量方案為II期臨床研究，樣本量少，非隨機對照 需要III期臨床研究進一步證實,是否小劑量方案可以取代標準方案？？,美羅華在治療ITP中的地位：

31、2019年,,,Annu. Rev.Med.2019.56:425-42,美羅華作為脾切除術后失敗的患者的治療選擇,美羅華在治療ITP中的地位：2019年,British Journal of Haematology,2019,143,16-26,,,美羅華作為復發(fā)/激素 依賴的患者的治療選擇， 與脾切除術平行,2009年中華醫(yī)學會血液學分會止血與血栓學組 IT

32、P治療指南,,新診斷患者有癥狀 無癥狀(?) 地塞米松 (美羅華-臨床研究) (± IVIG) 觀察有反應 復發(fā)/難治 觀察 利妥昔單抗 (低劑量?)

33、反應 復發(fā)/難治 觀察 脾切除術 (腹腔鏡),,,,,,,,,,,,,成人ITP : 目前治療建議,TPO受體 拮抗劑/其他,,上海地區(qū)美羅華治療CITP療效 回顧性分析,上海瑞金醫(yī)院,臨床資料來源,上海

34、瑞金醫(yī)院上海第九人民醫(yī)院上海第六人民醫(yī)院上海第一人民醫(yī)院上海中山醫(yī)院上海同濟醫(yī)院上海華東醫(yī)院上海岳陽醫(yī)院,,資料起止日期： 2019年11月至2009年9月目的： 美羅華治療ITP的療效、副反應,美羅華應用方法,600 mg/w*4，*3, *2，靜脈滴注; 600 mg/2w*2，靜脈滴注； 600 mg/4w*4，靜脈滴注； 5

35、00 mg/w*2，間隔4周， 再次500 mg/w*2，靜脈滴注； 700 mg/w*4，靜脈滴注； 100 mg/w*4，靜脈滴注,患者情況,總數(shù)24例，男性11例，女性13例年齡：中位年齡35.5歲（19-72歲）病程：急性：4例； 持續(xù)性：5例； 慢性：8例； 不明：7例既往治療療效 完全緩解：9例 部分緩解

36、：3例 無效：9例 不詳：3例,療效（8周內(nèi)）,可統(tǒng)計病例數(shù)：20CR：40% （8/20）R： 30% （6/20） *1例R患者在3個月時達到CR（PLT 156 x 109/L ） *1例R患者在4個月時達到CR并隨訪10個月仍保持CR（PLT 125～236 x 109/L ） *1例R患者在10個月達到CR（PLT 100 x 109/L ）NR

37、：30%（6/20）無法統(tǒng)計：4例 （治療前血小板計數(shù)正常）,n=14,,,,,,,,,血小板計數(shù)（x109/L),血小板計數(shù)（x109/L),血小板計數(shù)（x109/L),治療有效者長期療效觀察,血小板計數(shù)（x109/L),>3月隨訪資料：7例最長隨訪時間：17月緩解時間： 3m-17m,,,,,,,,療效與既往治療反應相關性,,小劑量美羅華治療ITP療效,臨 床 病 例,24例病例中,小劑量（100mg）4例1例

38、 達到R3例 NR,病 例 Ⅰ,患者，女性，26歲病程：36月主要出血表現(xiàn)：皮膚瘀斑；牙齦出血；月經(jīng)量多主要實驗室檢查：血常規(guī)：血小板計數(shù)2×109/L ，白細胞和紅細胞計數(shù)及分類正常骨髓細胞學檢查：骨髓有核細胞增生活躍，巨核細胞增生，顆粒巨為主，粒系和紅系無病態(tài)造血炎癥全套和血清腫瘤指標：正常范圍內(nèi)肝炎和HIV病毒指標：陰性,病 例 Ⅰ,既往治療強的松IVIG大劑量地塞米松VCR

39、硫唑嘌呤合并疾病史：無,診療經(jīng)過,,時間（周）,血小板計數(shù)（×109/L）,100mg; 靜脈滴注,美羅華,臨床表現(xiàn),皮膚瘀斑；牙齦出血；月經(jīng)量多,,出血癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn),,,無明顯出血,,,,,,常規(guī)支持治療（包括止血敏，氨甲環(huán)酸等止血劑）,病 例 Ⅱ,患者，女性，55歲病程：3月主要出血表現(xiàn)：皮膚瘀斑；牙齦出血；鼻出血主要實驗室檢查：血常規(guī)：血小板計數(shù)3×109/L ，白細胞和紅細胞計數(shù)及分類正常

40、骨髓細胞學檢查：骨髓有核細胞增生活躍，巨核細胞增生，顆粒巨為主，粒系和紅系無病態(tài)造血炎癥全套和血清腫瘤指標：正常范圍內(nèi)肝炎和HIV病毒指標：陰性HP經(jīng)規(guī)范治療后指標轉(zhuǎn)陰,病 例 Ⅱ,既往治療：強的松IVIG大劑量地塞米松合并疾病史：大腸癌（手術及術后輔助化療至今已5年余，目前病情穩(wěn)定）；高血壓；骨質(zhì)疏松,診療經(jīng)過,,時間（周）,血小板計數(shù)（×109/L）,100mg; 靜脈滴注,美羅華,臨床表現(xiàn),皮膚瘀斑；

41、鼻出血,,出血癥狀和體征無好轉(zhuǎn),,,,,,常規(guī)支持治療（包括止血敏，氨甲環(huán)酸等止血劑）,治療體會,療效評價：1例 進步；1例無效（評價標準：第五屆中華醫(yī)學會全國血栓與止血學術會議制定）起效模式：有效患者在輸注首劑美羅華后8周左右起效，并在12周達到最大療效療效持續(xù)時間：約3月，但隨訪至今出血傾向明顯改善副作用：無嚴重不良反應小劑量美羅華起效相對較慢，療效維持時間較短，似乎對年輕患者療效較好。,上海地區(qū)美羅華治療CITP總結,美