小劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)-難治性兒童和成人免疫性血小板減少癥臨床療效觀察.pdf

1、研究背景和目的:免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是血液系統(tǒng)常見的自身免疫性疾病，包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥和繼發(fā)性免疫性血小板減少癥2種，后者可繼發(fā)于結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合癥((pSS),Evans綜合征等。原發(fā)性免疫性血小板減少癥的特點(diǎn)是產(chǎn)生針對(duì)血小板表面的GPⅡb/Ⅲa,GPIb/Ⅸ等抗原的自身抗體。常用的治療策略包括糖皮質(zhì)激素和/或細(xì)胞毒制劑等非特異性治療，治療

2、相關(guān)的毒性大，療效不持久。由于B淋巴細(xì)胞在免疫性血小板減少癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，除了產(chǎn)生自身抗體外，還能發(fā)揮抗原遞呈功能，分泌細(xì)胞因子等作用，基于以上原因，故根除產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞是一種特異性治療方法。利妥昔單抗(rituximab，美羅華)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，能從外周血、骨髓和淋巴結(jié)中根除CD20+的B淋巴細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案為375mg/m2，每周1次，共4次，此方案來源于治療惡性淋巴瘤，但費(fèi)用大，第一次輸注

3、相關(guān)反應(yīng)發(fā)生高。由于ITP患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞同惡性淋巴瘤相比，其生物學(xué)性狀不同，數(shù)量明顯減少，故小劑量利妥昔單抗可能達(dá)到治療目的。目前小劑量利妥昔單抗方案有兩種，一種是利妥昔單抗1OOmg，每周一次，共4次;另一種是375mg/m2，僅用一次，費(fèi)用較標(biāo)準(zhǔn)劑量明顯降低?；谝陨显?，本中心進(jìn)行了前瞻性、單中心、非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究小劑量利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥的療效和安全性。探討小劑量利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)或難治性ITP(原發(fā)性或繼

4、發(fā)性)的臨床療效、安全性以及臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)療效的影響。
　　 方法：采用小劑量利妥昔單抗(A組:100mg,每周一次，共4次;和B組:375mg/m2，僅用一次)分別治療46例和25例復(fù)發(fā)/難治性ITP患者，其中原發(fā)性ITP患者63例，繼發(fā)于干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡各1例，Evans綜合癥4例，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)2例。療效評(píng)價(jià)依據(jù)國際ITP工作組制定療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全反應(yīng)(complete respons

5、e CR)、有效(response R)和無效(no response.NR)。治療第一個(gè)月每周復(fù)查血常規(guī)，在第2-6個(gè)月每2周復(fù)查血常規(guī)，以后每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)一次來評(píng)價(jià)療效。分別于治療前、治療后1,3,6,9個(gè)月復(fù)查外周血免疫球蛋白、血小板相關(guān)抗體、流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)CD19+CD20+B，CD3+T，CD3+CD4+T，CD3+CD8+T和CD3-CD56+T淋巴細(xì)胞數(shù)量。
　　 結(jié)果：1.成年人免疫性血小板減少癥療效評(píng)價(jià):①在

6、1OOmg次/周x4次用藥組:32個(gè)患者中，其中原發(fā)性ITP患者28例，繼發(fā)性ITP患者4例。CR和R分別為8/32(25％)和14/32(44％)，達(dá)CR和R的中位時(shí)間分別為66天和40天，中位隨訪時(shí)間為341(52447)天?？傆行?2/32(69％)。復(fù)發(fā)3例，此3例均須進(jìn)一步治療。②在375mg/m2x1次用藥組:21個(gè)患者中，其中原發(fā)性ITP患者18例，繼發(fā)性ITP患者3例。CR和R分別為5/21(24％)和5/21(24％

7、)，達(dá)CR和R的中位時(shí)間分別為19和35天，中位隨訪時(shí)間為145(5-335)天，總有效率10/21(48％)。復(fù)發(fā)1例，須進(jìn)一步治療。2.兒童免疫性血小板減少癥療效評(píng)價(jià):①1OOmmg次/周X4次用藥組:共14例患者均為原發(fā)性ITP。CR和R分別為2/14(14％)和6/14(43％)，達(dá)CR和R的中位時(shí)間分別為71天和74天，中位隨訪時(shí)間為236(57-395)天。總有效率8/14(57％)。4例復(fù)發(fā)，需藥物治療。②在375mg/m

8、2×1次用藥組:4個(gè)患者，其中原發(fā)性ITP患者3例，TTP患者1例。CR和NR分別為2/4(50％)和2/4(50％)，達(dá)CR中位時(shí)間分別為104天，中位隨訪時(shí)間為267天，總有效率2/4(50％)。無復(fù)發(fā)。無效的2例未接受進(jìn)一步治療。3.兩組治療方法對(duì)兒童和成年人ITP患者的無復(fù)發(fā)生存(RFS)無差異。無任何臨床參數(shù)能預(yù)示療效和復(fù)發(fā)。治療前后免疫球蛋白定量、CD3+T,CD3+CD4+T,CD3+CD8+T和CD3"CD56+T淋巴細(xì)

9、胞數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后的CD19+CD20+細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前相比明顯減少(p<0.001)。血小板相關(guān)抗體PAIgG治療后比治療前減低(p<0.05)。4.全部71例患者均無明顯的不良反應(yīng)。5例患者行利妥昔單抗再治療，其中2例復(fù)發(fā)后行再治療，另2例維持治療，1例患者挽救治療。
　　 結(jié)論：小劑量利妥昔單抗可能是一種高效、安全治療對(duì)糖皮質(zhì)激素和或免疫球蛋白無效/復(fù)發(fā)、難治性的免疫性血小板減少癥的藥物，可以在切脾前作為二線治