非甾體抗炎藥應用進展-welcometonginx!

1、非甾體抗炎藥研究進展,nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs,引言,NSAIDs（非甾體類抗炎藥）的發(fā)展、適應癥和副作用環(huán)氧化酶生理病理作用研究的新進展臨床試驗總結常用NSAIDs的評價,NSAIDs的藥理作用,解熱鎮(zhèn)痛抗炎,NSAIDs的適應證,各種非感染性急慢性關節(jié)炎非關節(jié)風濕病癌性疼痛牙痛痛經(jīng)膽、腎絞痛運動性損傷術后疼痛發(fā)熱,NSAIDs的發(fā)展,古希臘、羅馬用

2、柳樹皮葉等1860 合成水楊酸1899 阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美幸1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特異性 COX-2 抑制劑,NSAIDs的副作用,上消化道反應肝臟毒性腎臟損害血液系統(tǒng)損害過敏性反應神經(jīng)系統(tǒng)損害其它,NSAIDs作用機理的研究,還氧化酶理論的提出 1971年，Jon

3、Vane 環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理論還氧化酶同功酶的發(fā)現(xiàn) 20世紀90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al., J Biol Chem 1991O‘Banion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 誘導酶 CO

4、X理論的新認識 20世紀90年代末本世紀初 不能將COX-1和COX-2的生理和病理作用絕對分離,花生四烯酸代謝,感染或理化因素,,細胞膜,,花生四烯酸,磷酯酶A2,,皮質(zhì)激素,,脂氧合酶,白三烯(LTs),白細胞,血小板,羥基二十碳四烯酸,,環(huán)氧化酶,,NSAIDs,內(nèi)過氧化物合酶（PGG2 PGH2）,,,,,前列環(huán)素( PGI2 ),前列腺素( PGE1 , PGE2 ),血栓素A2( TXA2 ),環(huán)

5、氧合酶的生理病理功能,COX-1生成,COX-2產(chǎn)生,花生四烯酸,內(nèi)毒素細胞因子分裂素,,激活,,糖皮質(zhì)激素NSAIDs,抑制,炎癥部位－巨噬細胞－滑膜細胞－內(nèi)皮細胞－軟骨細胞－腸癌細胞,炎癥反應,生理作用,胃黏膜小腸腎臟血小板,,,,,,,COX 概念 ( 1995 ),,花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列環(huán)素 前列腺素 E2 (血小板) (胃腸粘膜) (

6、腎),炎性前列腺素,促發(fā)炎癥,,非甾體類藥物,副 作 用,抗炎鎮(zhèn)痛作用,生理保護功能,內(nèi)毒素 , 細胞因子 ,有絲分裂原,,,抑 制,抑 制,,,,,,,,激 活,,,,,COX-1,COX-2,,,COX同功酶理論的臨床價值,解釋了NSAIDs抗炎的機制及其副作用的機制全面評價了既往NSAIDs 根據(jù)對COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）將NSAIDs分為： COX-1特異性抑制劑（SC

7、OX-1I） COX非特異性抑制劑（NSCOXI） COX-2傾向性抑制劑（PCOX-2I） 特異性COX-2抑制劑（SCOX-2I）研究新型NSAIDs藥物的設想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布類藥物的誕生,COX同功酶的新認識,COX-1參與炎癥 COX－1和COX－2同時存在于 類風濕性關節(jié)炎患者的滑膜組織及 體外培養(yǎng)的類風濕滑膜細胞（巨噬、纖維母

8、、內(nèi)皮及單核）,COX同功酶的新認識,COX-2具有生理作用 COX-2具有促進組織修復作用 鼠急性胃黏膜損傷有高表達的 COX－2ｍRNA 特異性COX-2抑制劑延遲潰瘍愈合 人與動物腎生來表達COX -1和 -２ 新生鼠的腎單位和膀胱有高水平 COX-2并參與腎發(fā)育 COX－2表達增加梗塞心肌的內(nèi)皮和肌細胞擴張心肌病纖維化的心肌細胞 內(nèi)皮細胞中防護血管損

9、傷 保護心肌 敲出COX－2的鼠發(fā)生心肌纖維化 特發(fā)肺纖維化患者不表達COX－2 （致纖維化）,Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13,病理的　炎癥　疼痛　發(fā)熱　異常調(diào)節(jié)的增殖組織修復生理的　生殖　腎功能　其他發(fā)育　腎,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護胃黏膜調(diào)節(jié)血小板巨噬細胞分化,COX－2,COX－1,,,,,,,,更新的COX概念,,,,,,,,,,胃粘膜損傷愈合

10、腎功能的修復,,COX-1,COX-2,發(fā)炎 疼痛 發(fā)熱,胃粘膜保護腎功能血小板功能調(diào)節(jié)血流,前列腺素PGE2, PGI2, TXA2,前列腺素PGE2, PGI2, TXA2,發(fā)炎?,T細胞發(fā)育 骨小梁形成,,,,,,,,,最初的COX概念,,修正后的COX概念,新型NSAIDs臨床研究現(xiàn)狀,特異性/傾向性COX-2抑制劑（SCOX-2I/PCOX-2I）的療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)

11、NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的嚴重胃腸道副作用明顯低于傳統(tǒng)NSAIDsSCOX-2I總的副作用發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs無明顯差別SCOX-2I的嚴重心腦血管副作用發(fā)生率高于傳統(tǒng)NSAIDs,RA 臨床改善率(雙盲) **(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RA患者(12周)內(nèi)窺鏡胃腸道潰瘍發(fā)生率(％),RA治療對比(9個月) ％,二組療效相當N Engl J Med 2000, 343:1520,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OA(骨關節(jié)炎)患者>5 mm 潰瘍發(fā)生率 (％),1200mg/d,784例OA副反應(％),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Celecoxib和栓塞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Arth Rheum 2000,43:1891,Plt a,TXA2,PGIb2,,,,,,Plt 聚集,收縮血管,抑制Plt聚集,擴張血管,SCOX-2

13、I,栓塞,,,,a 激活的 b 血管內(nèi)皮細胞合成,SCOX-2I 致栓傾向,FDA現(xiàn)正調(diào)查,與 SCOX－2I 相關的心梗腦血管事件肺栓塞深靜脈血栓,,COX-2與SCOX-2I,COX－2 亦催化生理性PG形成隨著對 COX－2 正常生理功能了解越多SCOX－2I 的臨床意義可能會改變臨床評價 SCOX－2I 與 NSAID 的關鍵是對關節(jié)炎和疼痛的療效如何？副作用有無差異SCOX－2I 的胃腸道安全

14、性較高并不證明會顯著減少非潰瘍病相關的胃腸道癥狀有栓塞危險者用 SCOX－2I 時，應給預防性阿司匹林不宜用 NSAID 的腎病者，不應作為 SCOX－2 I 的治療對象,Arth Rheum 2000.43:4-13,對COX抑制劑的臨床評價,保護胃腎缺無胃腎病變參炎,COX-1,致炎缺有胃腸腎心卵巢異常,COX-2,PCOX-2I,,,SCOX-2I,,療效好副作用少,療效一般除比對照潰瘍少總副作用未減,,,,臨床