解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥

1、,第一章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最大的藥物之一，解熱鎮(zhèn)痛藥以解熱、鎮(zhèn)痛作用為主，多數(shù)兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。非甾體抗炎藥以抗炎作用為主。多數(shù)具有解熱、鎮(zhèn)痛作用。,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,,作用機(jī)制,解熱作用,作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，同時(shí)還可抑制前列腺素的合成與釋放, 使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。,使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常對(duì)正常人體溫?zé)o明顯影響,,共同作用,鎮(zhèn)痛作用,該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥

2、嗎啡類不同，其作用部位在外周，它僅對(duì)頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。,抗炎作用,,大多數(shù)有抗炎作用，除乙酰苯胺類藥物外。對(duì)風(fēng)濕病、通風(fēng)能減輕其疼痛癥狀。不能根治,不能阻止疾病發(fā)展。,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類,1.1 水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)展史,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。 早在15世紀(jì)就有

3、記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。,解熱鎮(zhèn)痛藥,水楊酸鈉,阿司匹林,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物,結(jié)構(gòu)和命名,2－（乙酰氧基）苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,1,2,,理化性質(zhì),,本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水

4、。本品遇濕、酸、堿、受熱及微量金屬離子催化易水解成水楊酸和乙酸；前者在空氣中見光或遇氧氣可自動(dòng)氧化生成醌型化合物，由淡黃色、紅棕色最后變成黑色，故本品應(yīng)密封、防潮、避光保存。,,,aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色。,此法可區(qū)別阿司匹林和水楊酸。（水楊酸與三氯化鐵溶液反應(yīng)，即呈紫堇色）,,臨床應(yīng)用,,具有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用。,臨床上用于：感冒發(fā)燒； 頭痛

5、、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等； 是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。 有抑制血小板聚集作用，可預(yù)防和治療血栓形成和心肌梗死； 有促進(jìn)尿酸排泄作用，可用于治療痛風(fēng)。,,大劑量（0.3g）時(shí)，抑制血管壁內(nèi)環(huán)氧酶的活性 → PGI2↓， PGI2是TXA2的生理性對(duì)抗物，PGI2↓可促進(jìn)凝血和血栓形成。,,小劑量（40～

6、80mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。 抑制環(huán)氧酶 → PG合成↓，TXA2 ↓ TXA2 （血栓素A2）是強(qiáng)大的血小板釋放及聚集的誘導(dǎo)劑→ 抗血小板聚集。,1.胃腸道反應(yīng) ——惡心、嘔吐、加重誘發(fā)潰瘍 1)酸性較強(qiáng)直接刺激胃粘膜引起； 2)長(zhǎng)期使用引起胃粘膜損傷→誘發(fā)和加重潰瘍 → 潰瘍者禁用。 2.凝血障礙 有出血傾向、肝功能障礙、血友病、低凝血酶原血癥、VK缺乏者禁用。 3

7、.過敏反應(yīng) 偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克,,〔不良反應(yīng)〕,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服用后可產(chǎn)生。原因與抑制PG合成有關(guān)?；ㄉ南┧嵊卸l代謝途徑：一是通過環(huán)氧酶合成PG，另一是通過脂氧化酶生成白三烯，具有收縮支氣管平滑肌的作用，當(dāng)PG↓時(shí)，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)→哮喘。,4.水楊酸反應(yīng) 劑量過大（5g/日）出現(xiàn)，有頭痛、旋暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力障礙，是中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重者有過度換

8、氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯(cuò)亂，應(yīng)立即停藥。 5.瑞夷（Reye）綜合征 在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年服用易發(fā)生，表現(xiàn)為驚厥、嘔吐、譫妄及昏迷等，少見但可致死。,1.2 乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)展史,苯胺,乙酰苯胺（1886）,,俗稱“退熱冰”。但后來發(fā)現(xiàn)其毒性太大，特別是高劑量，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用。,解熱鎮(zhèn)痛藥,非那西?。?887）,它對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾

9、廣泛用于臨床。但后來發(fā)現(xiàn)對(duì)腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，而被各國陸續(xù)廢棄使用。,對(duì)乙酰氨基酚（1948）,是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu)良，其毒性小。,解熱鎮(zhèn)痛藥,代表藥物,解熱鎮(zhèn)痛藥,結(jié)構(gòu)和命名,N-（4-羥基苯基）乙酰胺,N-(4-hydroxyphenyl)acetamide,,解熱鎮(zhèn)痛藥,理化性質(zhì),,,本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦；易溶于熱水或乙醇，略溶于水。,室溫下在干燥空氣中很穩(wěn)

10、定，暴露在潮濕環(huán)境中會(huì)發(fā)生水解，生成對(duì)氨基酚，毒性較大，進(jìn)一步氧化成醌亞胺類化合物，顏色由黃色、紅棕色變成暗棕色，故應(yīng)避光保存。,,本品遇酸、堿會(huì)加速水解，水解產(chǎn)物為對(duì)氨基酚。,鑒別反應(yīng),1、paracetamol水溶液+三氯化鐵,,藍(lán)紫色,1.3 吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)展史,,氨替比林（1884）,氨基比林,安乃近,,在安替比林分子中引入次甲磺酸鈉基得到。其解熱鎮(zhèn)痛作用顯著而迅速，可制成水溶性制劑如注射劑、滴鼻劑等，后因發(fā)現(xiàn)使用

11、中仍可引起粒細(xì)胞減少，且對(duì)造血系統(tǒng)毒性較大，目前在不少國家已停用。,,新合成5-吡唑酮類化合物，如異丙基安替比林、煙酰胺基安替比林，解熱鎮(zhèn)痛作用較好，且毒性小，常在解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑中配伍使用。,第二節(jié) 非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory agents,,非甾體抗炎藥的分類,,,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,苯乙酸類：雙

12、氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,在5-吡唑酮的吡唑烷環(huán)上引入一個(gè)酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明顯增高。,1949年瑞士科學(xué)家合成了具有吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的藥物保泰松，其抗炎作用強(qiáng)，但解熱鎮(zhèn)痛作用弱，被視為治療關(guān)節(jié)炎的一大突破，但長(zhǎng)期用藥會(huì)對(duì)肝、腎及造血系統(tǒng)有不良反應(yīng)，應(yīng)用日益減少。,1961年其代謝產(chǎn)物羥布宗和Y-酮保泰松問世。,,,,,,,2.1 吡唑酮類非甾體抗炎藥,代表藥物,結(jié)構(gòu)

13、和命名,4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione,4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,,2.2 鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥,,,生物電子等排原理,水楊酸,甲芬那酸,代表藥物,,,臨床應(yīng)用,用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這類藥物抗炎鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，但毒副作用較大。,2.3 吲哚乙酸類非甾體抗炎藥,結(jié)構(gòu)和命名,,1

14、-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基- 2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid,理化性質(zhì),1、酸性,,2、水解反應(yīng),,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,對(duì)氯苯甲酸,,5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚,所得到水解產(chǎn)物均可以被氧化成有色物質(zhì)。,CH3,3、鑒別反應(yīng),A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻

15、酸鉀+硫酸,,紫色,B、indomethacin + 亞硝酸鈉 + HCl,,綠色,,黃色,臨床應(yīng)用,indomethacin是一個(gè)強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥，臨床上用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。 也可用于治療急性痛風(fēng)和炎癥發(fā)熱。,2.4 芳基丙酸類非甾體抗炎藥,,4-異丁基苯乙酸,布 洛 芬,是這類藥物中首先應(yīng)用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。,抗炎作用↑，毒性↓,代表藥物,又名異丁苯丙酸,α-

16、methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid,結(jié)構(gòu)與命名,2-(4-異丁基苯基)丙酸,布洛芬（ibuprofen ）,α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,,2,1,3,,理化性質(zhì),含有羧基，顯酸性?？扇苡跉溲趸c或碳酸鈉溶液。,,本品口服后很快吸收，消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，胃腸道副作用小，臨床上廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等，并可緩解術(shù)后疼痛、壓痛、軟組織疼痛等

17、。,萘普生(naproxen),結(jié)構(gòu)與命名,,（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid,（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,,2,1,3,4,5,6,7,8,,臨床應(yīng)用,本品適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。,本品光照可緩慢變色，需避光保存。,雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium),結(jié)構(gòu)與命名,2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉,sodium

18、2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneacetic acid,2.5 苯乙酸類非甾體抗炎藥,,,本品是第三代非甾體抗炎藥。臨床用于各類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。其解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛和阿司匹林?？诜昭杆?，2h可達(dá)血藥濃度峰值，排泄快，長(zhǎng)期服用無積蓄作用，個(gè)體差異小，副作用小。,吡羅昔康(piroxicam),結(jié)構(gòu)與命名,又名炎痛喜康，是長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥。,2-甲基-4

19、-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,2.6 1，2-苯并噻嗪類非甾體消炎藥,理化性質(zhì),1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色,,,臨床應(yīng)用及特點(diǎn),,是1，2-苯并噻嗪類藥物中第一個(gè)在臨床

20、上使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥；具有療效顯著、作用持久、耐受性好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類,解熱鎮(zhèn)痛藥,炎癥的發(fā)生相當(dāng)復(fù)雜，一般認(rèn)為是當(dāng)細(xì)胞膜受到某種炎性刺激時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能紊亂，磷酸脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細(xì)胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過環(huán)氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）兩條途徑進(jìn)行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。,p

21、hospholipids,,PLA2,Arachidonic Acid,,,LOX,COX,PGs,LTs,炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機(jī)制,AA（花生四烯酸）經(jīng)兩條途徑代謝,,目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制COX和LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。,,,（解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥作用機(jī)制）,第三節(jié) 抗痛風(fēng)藥物,,◆ 痛風(fēng)是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少而引起的一種疾病。,◆ 主要表

22、現(xiàn)為血中尿酸過多，反復(fù)發(fā)作性關(guān)節(jié)炎及腎臟損害等。,◆當(dāng)尿酸鹽濃度超過其飽和溶解度時(shí)便可沉積于關(guān)節(jié)、滑囊、軟骨、腎臟、結(jié)締組織中，刺激組織引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石等。,痛風(fēng)病因,原發(fā)性遺傳因素：多基因，方式多樣，10%-25%環(huán)境因素：肥胖、高血壓、血脂異常等。 繼發(fā)性? 藥物：利尿劑? 食物：高嘌呤食物? 其他：劇烈運(yùn)動(dòng)、酗酒等。,,臨床抗痛風(fēng)藥分類,,（1）用藥物控制尿酸鹽對(duì)關(guān)節(jié)造成

23、的炎癥，如秋水仙堿 。,（2）增加尿酸排泄速率的藥物，如丙磺舒。,（3）通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇。,秋水仙堿（ Colchicine）,秋水仙堿為淡黃色結(jié)晶性粉末。遇光顏色變深，需避光密閉保存。,,典型藥物,臨床應(yīng)用,丙磺舒 ( Probenecid ),化學(xué)名： 對(duì)[(二丙氨基)磺?；鵠苯甲酸,CH3,CH3,別嘌醇 （ Allopourinol ）,化學(xué)名： 1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇,臨床