06藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、第六章　解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥antipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents,人民衛(wèi)生出版社,,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics,,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥（Antipyretic Analgesics）,,解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對正常人的體溫沒有影響。該類藥物對頭

2、痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛效果較好，而對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效。,,,,苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥,吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥,,一、水楊酸類,,,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水

3、楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。 水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。,,一、水楊酸類,,,1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。

4、阿司匹林呈弱酸性（pKa），解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，副作用相對較小，但若大劑量或長期使用時仍對胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 在水楊酸結(jié)構(gòu)中，羧酸基團是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團，也是引起胃腸道刺激的主要官能團，降低羧酸的酸性，例如，制成水楊酰胺,也保留鎮(zhèn)痛作用，且對胃腸道幾乎無刺激性，但抗炎作用也基本消失。將二分子水楊酸進行分子間酯化，得到雙水楊酸酯,口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸

5、，因而幾乎無胃腸道的副作用。為了減小阿司匹林的副作用，采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林的羧基和對乙酰氨基酚的羥基進行縮合，得到貝諾酯--撲炎痛，口服對胃無刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來的兩個藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，這種前藥又稱為協(xié)同前藥（Mutual Prodrug）。貝諾酯的副作用較小，適合老人和兒童使用。,,一、水楊酸類,,,在水楊酸的5-位引入芳香環(huán)，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）

6、,其抗炎和鎮(zhèn)痛活性均比阿司匹林強4倍，體內(nèi)的維持時間長達8~12h，胃腸道的刺激性小，可用于關(guān)節(jié)炎，手術(shù)后或癌癥引發(fā)的疼痛的治療。 利用水楊酸和阿司匹林中羧基的酸性，將它們制成鹽的形式，如阿司匹林鋁,水楊酸膽堿，賴氨匹林)等。水楊酸膽堿的解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃腸道的副作用較??；賴氨匹林的吸收良好，對胃腸道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射劑使用。,,,阿司匹林作用機制,,,二、水楊酸

7、類,,,阿司匹林的合成,,阿司匹林的合成中雜質(zhì),,阿司匹林化學(xué)穩(wěn)定性,,阿司匹林的代謝,,阿司匹林的作用,,本品具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動中心的絲氨酸乙酰化，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進而抑制了前列腺素的生物合成。本品對血小板有特

8、異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。,,,二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,,,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，易引起虛脫，長期服用可導(dǎo)致貧血。后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但

9、毒性仍較大。以后試驗了很多對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，Phenacetin曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發(fā)現(xiàn)長期服用Phenacetin，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。,,,二、苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,,,對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Parace

10、tamol），其作用與Phenacetin類似，上市時間也相差無幾，但直到1949年發(fā)現(xiàn)Paracetamol是Phenacetin的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。,,對乙酰氨基酚的化學(xué)穩(wěn)定性,,對乙酰氨基酚為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。本品具酰胺結(jié)構(gòu)，不易水解。水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH 6時最為穩(wěn)定，其半衰期為21.8年（25℃）。,,,,對乙酰氨基酚

11、的代謝化學(xué),,,對乙酰氨基酚的代謝化學(xué),,,對乙酰氨基酚的代謝化學(xué),,Paracetamol在肝臟代謝，攝入量的55%~75%與葡萄糖醛酸軛合，20%~24%與硫酸軛合，少量生成有害肝細胞的N-羥基乙酰氨基酚，進一步轉(zhuǎn)化成毒性代謝物N-乙酰基亞胺醌，再與內(nèi)源性的谷胱甘肽軛合生成相應(yīng)的結(jié)合物失活，最后經(jīng)腎臟排泄。 如過量服用Paracetamol，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價加成物，導(dǎo)致肝

12、壞死。此時，可服用解毒藥N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）來對抗。N-乙酰半胱氨酸的作用類似谷胱甘肽，可與活性代謝物軛合，使之失活。軛合物溶于水，可從腎臟排除。,,三、吡唑酮類,,安替比林 氨替比林 安乃近 異丙安替比林,,在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑

13、酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，找到了一些強效的解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。,,三、吡唑酮類,,Aminopyrine的解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對胃無刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國已于1982年予以淘汰。 為了增加Aminopyrine的水溶性，在其結(jié)構(gòu)中引入

14、水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名羅瓦爾精（Novalgin）。該品的解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強大，且可制成注射液應(yīng)用，但可引起粒細胞缺乏癥。故Metamizole Sodium不作首選藥，僅在病情危重，其他藥物無效時，用于緊急退熱。為了增強這類藥物的解熱鎮(zhèn)痛作用，降低毒性，合成了許多3-吡唑酮類化合物，其中異丙安替比林（Isopropylantipyrine）的鎮(zhèn)痛效果好，毒性

15、較低，主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方的組分。,,第二節(jié) 非甾類抗炎藥Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,,第二節(jié) 非甾類抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,,,,3,5-吡唑烷二酮類,芳基烷酸類,N-芳基鄰氨基苯甲酸類,,苯并噻唑類,,選擇性COX-2抑制劑,,瑞士科學(xué)家于1946年合成了3,5-吡唑二酮類化合物。3,5-吡唑二酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個羰

16、基，酸性增強，同時抗炎作用也增強。1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（Phenylbutazone），具有較強的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。,,保泰松 羥布宗 γ-酮基保泰松,,但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對肝、腎及血象都有不良影響，還會產(chǎn)生過敏反應(yīng)。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（

17、Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松） 同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另一個代謝產(chǎn)物γ-羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進行進一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。,,,3,5-吡唑二酮類化合物3,5-位的二羰基增強了４-位氫的酸性，一般認為該類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系。羥布宗的pKa為4.5，保泰松為4.4。為了

18、降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性，將４-位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對胃腸道的刺激作用僅為保泰松的1/10。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病,琥布宗,非普拉宗,阿雜丙宗,,化學(xué)名：4-丁

19、基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione,,1.羥布宗的代謝,,1.羥布宗的合成,,,,此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺

20、乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等,,構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S

21、或CH2置換時則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個“尼”字。,,,,化學(xué)名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸 2-[（2，3-dimethylphenyl）amino] benzoic acid,,,甲芬那酸代謝,,,芳基丙酸類,,芳基乙酸類,,1. 吲哚乙酸衍生物,5-羥色胺,色氨酸,,,吲哚美辛是5-羥色胺的衍生物。在20世紀50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥

22、介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接

23、著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。,對indomethacin的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，3位側(cè)鏈的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，則活性降低。其抗炎活性強度，與其酸性強度成正相關(guān)，酸性強的，抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基，其活性無改變；但α位引入羥基則活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲

24、氨基、乙?；⒎热〈?，這些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性強。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物的活性強。這可能是由于甲基的立體排斥作用，可使N-芳酰基處于與具有甲氧基苯核同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的作用。N-上的?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?，故常用芳?；〈?。N-苯甲酰基對位取代基的活性取代順序為Cl，F(xiàn)，CH3S>CH3SO，SH>CF3 。,,1. 吲哚乙酸衍生物,,舒林酸

25、 齊多美辛Sulindac zidometacin,利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的—N—換成—CH—得到茚類衍生物，找到了舒林酸（sulindac）。舒林酸有幾何異構(gòu)，藥用順式體（Z），這可保證亞磺酰苯基與茚的苯環(huán)在同側(cè)，舒林酸屬前體藥物，它在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝，甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢，半衰期長，故起效慢，作用持

26、久。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點。 齊多美辛（zidometacin）為indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，動物實驗顯示比indomethacin的抗炎作用強，且毒性較低。,,1. 吲哚乙酸衍生物,,舒林酸的發(fā)現(xiàn),吲哚美辛具有較強的酸性，對胃腸道的刺激較大，且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進行結(jié)構(gòu)改造時，利用生物電子等排原理，用 -CH= 代替 –N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林

27、酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強于吲哚美辛。舒林酸是一個前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。,舒林酸的代謝,,,吲哚美辛 lndomethacin,,2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)

28、-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,,吲哚美辛合成,,,1. 吲哚乙酸衍生物,,吲哚美辛代謝,,吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系,,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團，其酸性強度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其他基團，則抗炎活性消失。 2-位甲基取代比芳基取代的活性強。因為甲基的立體作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強了和受體的結(jié)合。 5-位的甲

29、氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強。 1-位N-?；萅-烷基化的抗炎活性強，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎ξ蝗〈鶎钚缘挠绊戫樞驗椋篊l, F, CH3S > CH3SO, SH > CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,,,芳基丙酸類,,芳基乙酸類,,2.其他芳基乙酸藥物,,將Indom

30、etacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60 min可達血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎等。,,依托度酸（Etodolac）含

31、有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。,,,,,,,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,,2-[( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 ] 苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino] benzeneacetic acid sodium salt,本

32、品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。,,,雙氯滅痛的合成,,本品的作用機制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良

33、反應(yīng)。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。,,非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 Nabumetone在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對胃腸道不良反應(yīng)較低。 Nabumetone原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類的萘普生極為相似。,,具有γ

34、-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。 Fenbufen也是COX的抑制劑，為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小,,芬布芬的代謝化學(xué),,芳基丙酸類,,,20世紀60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)

35、在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對肝臟有一定毒性。后進一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。,,芳基丙酸類藥物,,,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,①Ar為一平面

36、結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子；在羧基的α位有一個甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強消炎鎮(zhèn)痛作用；③在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個疏水基團，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團可以在羧基的對位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團得到的非諾洛芬（fenoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic

37、 acid）、舒洛芬（suprofen）等，活性均有所加強；④在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一疏水基團后，還可在間位引入一個吸電子基團，如F、Cl等，可以加強抗炎活性。這是因為間位的取代基可以使對位的疏水基團（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen），活性均有所加強 。,,,芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,芳丙酸類藥物的羧基α-位

38、碳原子為手性碳原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。,,,,,,本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)

39、無明顯副作用。臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。,布洛芬 lbuprofen,2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,,布洛芬的合成,,布洛芬的代謝,,萘普生　naproxen,,化學(xué)名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 （aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-na

40、phthaleneacetic acid,,,萘普生的代謝,,萘普生的合成,,,三、芳基烷酸類,,1,2-苯并噻嗪類,,昔康類藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時，活性最強，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類藥物多顯酸性，其pKa值在4～ 6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定,,1,2-苯并噻嗪類,,1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類

41、結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。,吡羅昔康,舒多昔康,美洛昔康,,1,2-苯并噻嗪類,,代表藥物有吡羅昔康(P

42、iroxicam )、舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強、毒性小的長效藥物。美洛昔康對環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。,噻吩昔康

43、 伊索昔康 安吡昔康,,1,2-苯并噻嗪類,,吡羅昔康 Piroxicam,,2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。又名炎痛喜康。,A B,,吡

44、羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其他昔康類藥物的pKa值大都在4～6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B 較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。,,吡羅昔康的合成,,,,吡羅昔康的代謝,,,選擇性COX-2抑制劑,1.COX-2選擇性抑制劑的分子基礎(chǔ),COX-1和COX-2的活性位點區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對COX空間結(jié)構(gòu)有一個簡明的概括：COX-1與COX-2活性部位都是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲的狹長疏水通道組成，CO

45、X-1與COX-2都在通道一側(cè)的120位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸（Arg）殘基；在通道另一側(cè)的523位，COX-1有一個異亮氨酸殘基（Ile），COX-2則為纈氨酸殘基（Val）。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁邊留下空隙，稱為側(cè)袋，它可與藥物建立共價鍵結(jié)合，這種結(jié)合能力是許多藥物對COX-2選擇性的基礎(chǔ)。COX-2的通道開口不僅要比COX-1稍寬一些，而且在側(cè)袋底部的513位是Arg；而COX-1的51

46、3位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制劑大多帶一個含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈的苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈，故只能進入口徑稍大、后段略有柔性的COX-2通道，與Arg120形成氫鍵；其帶有特殊基團的側(cè)鏈能伸入Val 523旁的側(cè)袋內(nèi)形成共價鍵結(jié)合，對COX-2產(chǎn)生抑制作用。,,選擇性COX-2抑制劑,COX-1

47、 COX-2,2．二芳基雜環(huán)類COX-2選擇性抑制劑,,選擇性COX-2抑制劑,在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2的兩個先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。,,選擇性COX-2抑制劑,,塞利西布Celebrex,,塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運用現(xiàn)代