解熱鎮(zhèn)痛藥臨床

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。 因抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，又稱 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）,發(fā)展簡史,1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展的先河 20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類 2

2、0世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類 20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,,基本作用機(jī)制,抑制環(huán)氧化酶（COX）活性而減少前列腺素（PG）的合成分類：根據(jù)對(duì)COX的選擇性非選擇性COX抑制藥選擇性COX-2抑制藥,解熱鎮(zhèn)痛消炎藥,作用機(jī)制,通過抑制環(huán)氧酶（PG合成酶）發(fā)揮作用,,,,,,,,,,結(jié)構(gòu)型,誘導(dǎo)型,主要生理 保護(hù)胃粘膜 細(xì)胞間信號(hào)傳遞學(xué)

3、功 能 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細(xì)胞生長 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 分娩(妊娠時(shí)PG增加) 調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能(PGI,PGE),環(huán)氧酶 (cyclooxygenase),亞 型 固有型 誘生型,來

4、 源 絕大多數(shù)組織 炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主,生成條件 自然存在 刺激后誘導(dǎo)生成,病 理 學(xué) ？ 炎癥反應(yīng),COX-1 COX-2,解熱鎮(zhèn)痛消炎藥,藥理作用,抗炎作用鎮(zhèn)痛作用解熱作

5、用其他,抗炎作用,一、抗炎作用：具有消炎、抗風(fēng)濕作用，對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。,抗炎作用,炎癥時(shí)局部血管擴(kuò)張，血流加速，血流量明顯增加 ，導(dǎo)致紅、熱； 血管擴(kuò)張，通透性增大，血液成分局部滲出導(dǎo)致水腫； 炎癥細(xì)胞（如白細(xì)胞）滲出，釋放炎癥介質(zhì)如PGs、緩激肽、LTs、5-HT、組胺等，引起疼痛。 產(chǎn)生“紅、腫、熱、痛”。,致 炎 劑 擴(kuò)張血管 增加白細(xì)胞

6、趨化性外， 增敏作用 緩激肽、組胺、5-HT和LTs等,PGs在炎癥中的作用,炎癥局部產(chǎn)生PG,用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 苯胺類（如對(duì)乙酰氨基酚）無該作用,,1. 抑制炎癥部位COX，使PGs合成減少，炎癥減輕；2. 抑制白細(xì)胞聚集，降低白細(xì)胞的趨化性；3. 減少緩激肽的形成；4. 保護(hù)溶酶體膜，抑制水解酶釋放，使致炎致痛介質(zhì)減少。,NSAIDs抗炎機(jī)制,NSAIDs抗炎作用特點(diǎn)：

7、只能緩解癥狀，不能根除病因， 對(duì)病原菌所致的炎癥無效， 主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,鎮(zhèn)痛作用,二、鎮(zhèn)痛作用 ：中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性 。主要作用部位是在外周。,,藥理作用,,NSAIDs的作用,鎮(zhèn)痛作用,組織損傷,局部產(chǎn)生致痛物質(zhì)PGs、5-HT、緩激肽、組織胺,痛覺感受↑,PG增敏作用,,,,通過抑制 COX，使PGs合成減少而減輕疼痛 。,NSAIDs鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn)：抑制

8、外周病變部位的COX，使PG合成減少而減少疼痛；鎮(zhèn)痛強(qiáng)度中等對(duì)輕、中度慢性鈍痛有效，如神經(jīng)痛、頭痛、月經(jīng)痛；銳痛及平滑肌痙攣所致絞痛無效。 無耐受性和成癮性。,NSAIDs與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用比較,NSAIDs 嗎啡,作用部位 外周 中樞,成 癮 性 無 有成癮性和欣快感,用 途 慢性鈍痛 各種

9、疼痛,,鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn),適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛 無效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛 無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用 長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性,解熱作用,三、解熱作用：可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒有影響。,下丘腦對(duì)體溫的調(diào)節(jié)作用體溫升高的原因 當(dāng)人體受到病原體及其毒素的侵襲后，可刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)致熱源，它進(jìn)入下丘腦前部視前區(qū)，使PG的合成和釋放增加，PG

10、作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫定點(diǎn)升高,引起發(fā)熱。,人體發(fā)熱的原因,體溫↑,解熱作用,內(nèi)致熱原,丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞,PGE2↑,體溫定點(diǎn)↑,,,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點(diǎn),起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 不是病因性治療藥,常見不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)：阻斷Cox1所致皮膚反應(yīng)腎損害肝損傷心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)其他不

11、良反應(yīng),第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,按其結(jié)構(gòu)分類:水楊酸類 如乙酰水楊酸、水楊酸苯胺類 如對(duì)乙酰氨基酚吲哚乙酸類 如吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸類 如布洛芬、 萘普生烯醇酸類 如吡羅昔康烷酮類 如萘丁美酮,阿司匹林，aspirin,乙酰水楊酸， acetylsalicylic acid體內(nèi)過程1．吸收、分布：口服由胃腸道迅速吸收， 水楊酸鹽迅速分布到全身組織，也能進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。阿司匹林

12、與血漿蛋白結(jié)合較少，而水楊酸鹽結(jié)合率高，可達(dá)80-90%。,2．消除（代謝+排泄）： 水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合后自尿排出。 肝臟對(duì)水楊酸代謝的能力有限 口服1g以下，一級(jí)動(dòng)力學(xué)，半衰期3-5h； ≥1g時(shí)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30h； 尿中有水楊酸排出。堿化尿液可解救水楊酸中毒。,[藥理作用與臨床應(yīng)用],,1.解熱

13、鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng)，適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、經(jīng)痛、神經(jīng)痛等。 降溫作用不同于氯丙嗪 鎮(zhèn)痛作用與阿片類不同2.抗炎抗風(fēng)濕 作用較強(qiáng)，但用量要比解熱鎮(zhèn)痛劑量大1-2倍,最好用至耐受量（3-4g）。 迅速緩解癥狀：用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。應(yīng)注意毒性反應(yīng)。,3. 消炎抗風(fēng)濕作用; 用藥后可使風(fēng)濕

14、熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。用于急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 阿司匹林抗風(fēng)濕療效與劑量成正比，臨床用量較大，要注意預(yù)防其不良反應(yīng)及防止中毒。,抗血栓形成,小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶， 減少 TXA2合成, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成。大劑量阿司匹林則抑制血管壁中前列環(huán)素（PGI2）生成, 反而促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。所以，臨床

15、上應(yīng)用小劑量（每日40mg）可預(yù)防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后的血栓形成。,3. 抗血栓形成作用：,長期規(guī)律應(yīng)用：結(jié)腸癌阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生驅(qū)除膽道蛔蟲,4. 其他,◇ 刺激胃黏膜◇ 作用于延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）而引起胃部不適、惡心、嘔吐；◇ 抑制PG合成 飯后服，同服碳酸氫鈉等制酸藥或服用腸溶片，可使反應(yīng)減輕。胃潰瘍患者應(yīng)慎用或禁用。,1 胃腸道反應(yīng),[不良反應(yīng)],2 凝血障礙,◇ 抑制血小板聚集，延長出血時(shí)間，

16、◇ 抑制肝臟凝血酶元的合成，延長凝血酶元時(shí)間。 維生素K缺乏、血友病及手術(shù)前應(yīng)避免使用阿司匹林，以防出血,3 水楊酸反應(yīng),大劑量（＞5g/日）應(yīng)用：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退、視力下降及精神失常等癥狀，稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重中毒：過度呼吸、酸堿平衡紊亂、出血性紫癜、甚至高燒昏迷而危及生命。,措施: 立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進(jìn)水楊酸鹽排泄，減輕中毒。,少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運(yùn)動(dòng)性水腫

17、，甚至過敏性休克。,4 過敏反應(yīng)：,5 阿司匹林哮喘 ◇ PGE2生成減少，支氣管擴(kuò)張作用減弱 ◇ 白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。 哮喘患者、有過敏史者禁用。 6 瑞夷綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童青少年：肝損害、腦病 病毒感染時(shí)禁用。,[禁忌癥] 胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、慢性蕁麻疹慎用或禁用。,對(duì)乙酰氨基酚 paracetam

18、ol （撲熱息痛）,解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng) 抗風(fēng)濕作用很弱（對(duì)中樞COX強(qiáng)于外周） 對(duì)血小板和凝血無明顯影響,［藥理作用和應(yīng)用］,［不良反應(yīng)］ 長期應(yīng)用可起肝、腎毒性,,苯胺類,用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。替代ASP.兒童病毒感染時(shí)首選，不引起瑞夷綜合征。,吲哚美辛（ indometacin,消炎痛）,吲哚乙酸類,［不良反應(yīng)］ 　　較多，發(fā)生率30-50%。,[作用與用途],抗炎及解熱

19、作用強(qiáng)，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果，為最強(qiáng)的COX抑制劑之一主要用于急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉和潰瘍，嚴(yán)重者發(fā)生出血和穿孔；中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、眩暈、精神異常等；造血系統(tǒng) 引起粒細(xì)胞減少、再障等；過敏反應(yīng) 常見皮疹，嚴(yán)重者哮喘；,吡羅昔康（炎痛昔康）,口服易吸收，作用迅速而持久 長效抗風(fēng)濕藥，具有很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎和抗痛風(fēng)作用。 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與

20、 乙酰水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同。 不良反應(yīng)少，耐受性好。,保泰松、羥基保泰松　　吡唑酮類　　解熱鎮(zhèn)痛作用較弱, 抗風(fēng)濕作用較強(qiáng) 主要用于 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎. 急性痛風(fēng)（保泰松） 不良反應(yīng) 較多且嚴(yán)重. 因血漿蛋白結(jié)合率高, 與其它藥物合用時(shí)應(yīng)予注意.,選擇性COX-2抑制劑,生理病理作用與COX-1重疊心腦疾病及嚴(yán)重后果幾率增加代表