版中樞章解熱鎮(zhèn)痛藥

1、1,目的要求：,掌握： 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共性作用和作用機(jī)制； 阿司匹林的體內(nèi)過(guò)程、藥理作用、臨床應(yīng)用、 不良反應(yīng)和藥物相互作用； 苯胺類(lèi)的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類(lèi)；非選擇性環(huán)氧酶抑制藥與選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥在藥效學(xué)上的相似性和差異性。了解：其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用、用途和不良反應(yīng)。,2,概 述,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 ( Antipyretic,analge

2、sic and anti-inflammatory drugs)非甾體抗炎藥（non-steroidal anti- inflammatory drugs,NSAIDs）共同的作用基礎(chǔ) —— 抑制前列腺素合成作用機(jī)制：抑制環(huán)氧酶 （cyclo-oxygenase，COX）,3,4,合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)

3、的敏感性。PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。,,前列腺素的作用,,6,共同作用,1、解熱作用：降低發(fā)熱病人體溫2、鎮(zhèn)痛作用：中等3、抗炎和抗風(fēng)濕作用4、其他：（新進(jìn)展）①抗BPC聚集②抗腫瘤：③預(yù)防和延緩阿爾茨海默病、延緩角膜老化等,抑制PGs產(chǎn)生；激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖及抗新生血管形成等。,半胱氨酸蛋白酶，半胱天冬酶,7,戰(zhàn)栗肌

4、緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝糖類(lèi)蛋白脂類(lèi),不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā),,,,,,,,,,,,,,,,36,37,38,39,35,產(chǎn)熱,散熱,下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。調(diào)定點(diǎn)學(xué)說(shuō),8,,,外熱原,病原體,內(nèi)毒素,組織損傷,,,中性粒細(xì)胞或其它細(xì)胞,,內(nèi)熱原,下丘腦視前區(qū),,前列腺素PG,,體溫調(diào)節(jié)中樞,,,（IL-1、IFN）,,冷敏N

5、C敏感性,熱敏NC敏感性,,,散熱,產(chǎn)熱,,,,發(fā) 熱,發(fā) 熱 機(jī) 制：,解熱鎮(zhèn)痛藥,,9,氯丙嗪與乙酰水楊酸降溫作用比較,10,組織損傷、炎癥或過(guò)敏 化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放 組織胺、緩激肽 PG 解熱鎮(zhèn)痛藥 （PGE1、PGE2、PGF2α）

6、 感覺(jué)神經(jīng)末梢 致痛,,,,,,,,痛覺(jué)增敏,致痛,,（—）,鎮(zhèn)痛作用機(jī)制,11,解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用比較,,12,,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,,協(xié)同作用,,（—）,,,,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG

7、合成增加,,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 痛覺(jué)增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,抗炎作用機(jī)制,13,常見(jiàn)不良反應(yīng),1、胃腸道反應(yīng)： 惡心、嘔吐、上腹不適,大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無(wú)痛性出血.故潰瘍病患者應(yīng)禁用2、皮膚反應(yīng)3、腎臟損害4、肝臟損害5、心血管不良反應(yīng),14,15,阿

8、司匹林（aspirin） （乙酰水楊酸，acetylsalicylic acid ）,體內(nèi)過(guò)程：p.o吸收迅速 t1/2 15分鐘被酯酶水解為水楊酸，肝對(duì)水楊酸的代謝能力有限小劑量——一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 , t1/22-3h大劑量——零級(jí)動(dòng)力學(xué), t1/215-30h尿液pH值可影響水楊酸的排泄速度,16,藥理作用及臨床應(yīng)用,1、解熱、鎮(zhèn)痛： 治療量解熱鎮(zhèn)痛療效明顯可靠,可用于感冒發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)

9、節(jié)痛、肌肉痛等.2、抗炎、抗風(fēng)濕： 大劑量抗風(fēng)濕作用強(qiáng),較大劑量治療急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效迅速確實(shí),亦可作為鑒別診斷;對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可迅速鎮(zhèn)痛、消炎,目前仍為首選藥,,17,,3、影響B(tài)PC功能： 1）小劑量抗BPC聚集、抗血栓形成 2）高濃度可促進(jìn)血栓形成 3）小劑量治療缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動(dòng)靜脈瘺或其他手術(shù)后的血栓形成。,18,高濃度,低濃度,19,4、其它：,兒科用于治療皮膚粘

10、膜 淋巴結(jié)綜合征（川崎?。?本品可抗炎、抗BPC聚集、退熱等降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)（長(zhǎng)期規(guī)律服用）膽道蛔蟲(chóng)癥,以全身血管炎性病變?yōu)橹鞯募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病，可致嚴(yán)重的心血管病變。目前認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的血管炎。,20,預(yù)防和延緩阿爾茨海默病（新進(jìn)展）,可能通過(guò)抑制與老年斑形成有關(guān)的炎癥反應(yīng)，如抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生或干擾老年斑形成而延緩老年癡呆的發(fā)病。流行病學(xué)的研究提示，經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥物的老年人患AD和認(rèn)知障礙

11、的危險(xiǎn)性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩老年癡呆癥惡化，這是因?yàn)榘⑺酒チ志哂性黾幽X血流量、防止血液凝固的作用。,21,不良反應(yīng),1、胃腸道反應(yīng)： p.c服藥、同服抗酸藥可減輕2、凝血障礙：Vit.K防治3、水楊酸反應(yīng)： 搶救措施：1）停藥 2）靜滴NaHCO3,22,4、過(guò)敏反應(yīng)： “阿司匹林性哮喘”,機(jī)制：與其抑制PG合成有關(guān),而不是以抗原-抗體反應(yīng)

12、為基礎(chǔ)的過(guò)敏反應(yīng)。因PG合成受阻，而由AA生成的LTs等代謝產(chǎn)物↑→內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)→支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。治療：用腎上腺素治療無(wú)效。 用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素治療,23,,5、瑞夷綜合征(Reye’s syndrome) 表現(xiàn)：肝衰、腦病 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年不宜用。6、對(duì)腎臟的影響：機(jī)制未明,解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，幾無(wú)消炎抗風(fēng)濕作用。抑制中樞PG合成酶強(qiáng)。本品為非處方藥，是很多感

13、冒藥的配伍成分，是小兒退熱的首選藥常用劑量較安全，但若劑量過(guò)大可致肝毒性。,對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen撲熱息痛paracetamol）,對(duì)乙酰氨基酚,對(duì)氨苯乙醚,非那西丁,苯 胺 類(lèi),25,,25,19:10,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）,吡唑酮類(lèi),保泰松（phenylbutazone，布他酮）羥布宗（oxyphenbutazone，羥基保泰松）[作用特點(diǎn)]1.解熱、鎮(zhèn)痛作用較弱,一般不用, 但對(duì)某些

14、頑固性發(fā)熱有效.2.抗風(fēng)濕作用很強(qiáng),常用于風(fēng)濕性、類(lèi) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎等. 3.較大劑量可促進(jìn)尿酸排泄,可用于治療急性痛風(fēng).[不良反應(yīng)] 較多,毒性較大,可出現(xiàn)胃腸道損害、 水鈉潴留、過(guò)敏反應(yīng)和肝、腎損害等.,27,其它有機(jī)酸類(lèi),吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）作用：抗炎作用較阿司匹林強(qiáng)10-40倍，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果應(yīng)用：1、急性風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 2、強(qiáng)直性、急性痛

15、風(fēng)性、骨關(guān)節(jié)炎 3、惡性腫瘤所致發(fā)熱及其它難以 控制的發(fā)熱,28,,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）,29,布洛芬（brufen，ibuprofen,異丁苯丙酸）,作用： 具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用應(yīng)用： 治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,療效低于阿斯匹林，但胃腸道反應(yīng)較輕 布洛芬緩解膠囊——芬必得,30,吡羅昔康 (piroxicam，炎痛喜康 ),抗風(fēng)濕療效同阿司匹林，且不良反應(yīng)少，患者

16、耐受好。優(yōu)點(diǎn)：血漿半衰期長(zhǎng)、用藥量小 。尼美舒利（nimesulide) 新型NSAID，較高的選擇性抑制COX-2?？寡鬃饔脧?qiáng)、不良反應(yīng)小 。美洛昔康meloxicam 選擇性抑制COX-2活性> COX-1 10倍,31,塞來(lái)昔布（celecoxib）,1998年美國(guó)上市高度選擇性COX-2抑制劑 用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、骨關(guān)節(jié)炎（OA）的急慢性治療等不良反應(yīng)發(fā)生率低（ 100~200 mg