解熱鎮(zhèn)痛藥教程

1、檢驗(yàn)專升本,選課碼 EJAJ3813,1,2,第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。也稱為非甾體抗炎藥；“阿司匹林類藥物” 。按結(jié)構(gòu)不同分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類、吲哚乙酸類等。共同的作用機(jī)制：抑制花生四烯酸代謝過(guò)程中的環(huán)氧合酶（COX），從而抑制前列腺素的合成。,3,自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖,4,前列腺素（prostaglandin， PG）,

2、前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。,PGE2,PGF2a,5,表 COX-1和COX-2的特性,,,,6,【藥理作用和機(jī)制】1.解熱作用

3、可降低發(fā)熱者的體溫，使病人的體溫恢復(fù)正常。而對(duì)正常人的體溫則沒(méi)有影響。機(jī)理：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的PG合成。,7,氯丙嗪直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)中樞失控，使所有體溫降低，必須配合物理降溫,感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源,解熱作用機(jī)理,8,戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動(dòng)內(nèi)分泌腺活動(dòng)基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類,不感蒸發(fā)出汗皮膚血流換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā),,,,,,,,,,,,,,,,36,37,38,39,

4、35,產(chǎn)熱,散熱,下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。－－ 調(diào)定點(diǎn)學(xué)說(shuō),,9,特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無(wú)影響（與氯丙嗪不同） 發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng)（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬活動(dòng)增強(qiáng)，抗體生成增加等），且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對(duì)一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥； 但熱度過(guò)高，可引起頭痛、失眠，甚至驚厥，適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對(duì)癥，應(yīng)著重對(duì)因治療。,1

5、0,抑制外周疼痛部位PG的合成。中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，無(wú)成癮性。對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟性絞痛無(wú)效主要作用部位是在外周。 臨床常用于慢性鈍痛：如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等,二、鎮(zhèn)痛作用：,11,,致痛,,組織損傷、炎癥或過(guò)敏,化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放,解熱鎮(zhèn)痛藥,組織胺、緩激肽,感覺(jué)神經(jīng)末梢,PG （PGE1、PGE2、PGF2α）,,,,,,鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,PG：致痛和痛覺(jué)增敏,12,適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭

6、痛、肌 肉痛等慢性鈍痛 對(duì)創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效無(wú)欣快現(xiàn)象，無(wú)呼吸抑制作用 長(zhǎng)期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性,鎮(zhèn)痛作用特點(diǎn),13,與中樞性鎮(zhèn)痛藥的比較：,14,除苯胺類外，都有抗炎抗風(fēng)濕作用。對(duì)控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定的療效。但不能根治。減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀,三、抗炎作用,15,16,4.其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,減少血栓烷 A2(TXA2)形成,從而抑制血小板聚

7、集和血栓形成。對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移可能均有抑制作用。抗腫瘤作用除與抑制PGs的產(chǎn)生有關(guān)外，還與其激活caspase-3和caspase-9，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，以及抗新生血管形成等有關(guān)。此外尚有預(yù)防和延緩阿爾茨海默病發(fā)病、延緩角膜老化等作用。,17,1、起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 2、不能根治原發(fā)?。徊荒芊乐辜膊“l(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 3、不是病因性治療藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

8、臨床藥理學(xué)特點(diǎn),18,作用機(jī)制均與抑制PG合成有關(guān),花生四烯酸,生理性PG,病理性PG,,,COX-1,COX-2,19,Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型),20,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng): 枸櫞酸鉍減輕胃腸損害皮膚反應(yīng): 第二大常見(jiàn)不良反應(yīng)。皮疹，蕁麻疹，剝脫性皮炎，光敏等，甚至危及生命腎臟損害：PGE2，PGI2增加腎小球?yàn)V過(guò)率，調(diào)節(jié)腎血流量，NSAIDs 鎮(zhèn)痛藥性腎病，健康人影響小，主要影響易感人群，停藥恢復(fù)肝臟損傷：

9、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)：選擇性COX2與非選擇性NSAIDs，前者胃腸道不良反應(yīng)小，但有些患者存在潛在的心血管系統(tǒng)改變?？s血管，血壓升高。心律不齊，心悸；對(duì)β受體抑制劑不敏感。血液系統(tǒng)：所有NSAIDs均可以抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，但只有阿司匹林引起不可逆性反應(yīng)。其它：中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭暈，頭痛等，耳鳴，耳聾，視力模糊等。,21,藥物的分類,按作用的選擇性不同分為： -非選擇性COX抑制藥 -選擇性COX抑制藥

10、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類： 一、水楊酸類-阿司匹林二、苯胺類-對(duì)乙酰氨基酚三、呲唑酮類-保泰松四、其它有機(jī)酸類-吲哚美辛,22,主要有： 水楊酸、乙酰水楊酸（阿司匹林）等。水楊酸因刺激性太大，僅供外用。,非選擇性COX抑制藥一、水楊酸類,23,阿司匹林（aspirin）,【體內(nèi)過(guò)程】 1、口服吸收迅速。小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收。 2、80-90％與血漿蛋白結(jié)合3、肝臟代謝： 小劑量—按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消

11、除 大劑量—按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 4、以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出 5、水楊酸是弱酸性藥物，過(guò)量中毒可堿化尿液促進(jìn)排泄,24,2024/3/10,藥理作用與臨床應(yīng)用,1. 解熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng) 適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛等慢性鈍痛。,25,2024/3/10,2. 抗炎抗風(fēng)濕,抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥。>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d

12、）。急性風(fēng)濕熱服用后24~48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎: 關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。藥量近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人的血藥濃度,26,2024/3/10,3. 治療川崎病全身血管炎變?yōu)橹饕±硖攸c(diǎn)的急性發(fā)熱性出疹性小兒疾病。抗炎退燒，抗血小板聚集。4. 抗血栓,減少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。小劑量抑制血栓形成，大劑量促進(jìn)血栓形成 每日口服小劑量用于防止血栓形

13、成阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小劑量有效；其他藥物則為可逆性抑制。,27,,環(huán)氧化酶,,磷脂酶A2,,花生四烯酸,環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物 TXA2 （PGG2、PGH2）,血小板聚集,血小板釋放ADP,阿司匹林,血小板膜磷脂,,,,,抑制前列環(huán)素合成,28,小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對(duì)PGI2的生成無(wú)影響。血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成 大劑量(100-

14、200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶，使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。血管內(nèi)膜: Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病,【作用特點(diǎn)】,29,2024/3/10,小劑量阿司匹林（40~50mg/日）,預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過(guò)性腦缺血等。,30,超過(guò) 20

15、0 個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究 參與人數(shù)超過(guò) 200 000 人 安全性可靠：經(jīng)過(guò) 110 年臨床應(yīng)用驗(yàn)證 世界各國(guó)指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防,美國(guó)新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物,31,,全世界各國(guó)指南均推薦阿司匹林用于預(yù)防心腦血管事件,歐洲心臟病協(xié)會(huì),美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì),美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì),歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì),美國(guó)心臟病學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì),美國(guó)心臟協(xié)會(huì),歐洲高血壓協(xié)會(huì),2024/3/10,32,確切的療效,,A

16、ntithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 6,2024/3/10,33,推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做起,,“一天一片阿司匹林，可以提高美國(guó)人民的素質(zhì)……”,1985年美國(guó)衛(wèi)生部部

17、長(zhǎng) 瑪格麗特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,34,2024/3/10,4. 其他,長(zhǎng)期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌（可能也包括直腸癌）風(fēng)險(xiǎn)。阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲(chóng)。,35,【不良反應(yīng)】,胃腸道反應(yīng) 水楊酸反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)凝血障礙 阿司匹林哮喘瑞夷綜合征腎臟損害,三反應(yīng)三病癥,36,1、直接刺激-- 惡心，嘔吐，上腹不適 2、長(zhǎng)期使用 -- 胃黏膜損傷 （糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）

18、 飯后服用，或與堿性藥物如碳酸鈣同服；腸溶阿司匹林片；胃潰瘍患者禁用,1、胃腸道反應(yīng),37,劑量過(guò)大（>5g/d）服用時(shí)，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、耳鳴、視力和聽(tīng)力減退等中毒反應(yīng)，稱水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)酸堿失衡，甚至精神失常。停藥； NaHCO3堿化尿液，加速排出,2、水楊酸反應(yīng),38,一般劑量可抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間。長(zhǎng)期大劑量使用可抑制凝血酶原的形成。維生素K可以預(yù)防。 有凝血障礙或出血傾向的

19、病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜,3、凝血障礙,39,2024/3/10,偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過(guò)敏性休克。 哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮喘，稱‘阿司匹林哮喘’。 藥物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅部分對(duì)抗。,4、過(guò)敏反應(yīng),5. 阿司匹林哮喘,40,兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱 服用阿司匹林后可出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害合并腦病少見(jiàn)，

20、但后果嚴(yán)重慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者；可用對(duì)乙酰氨基酚代替。,5、瑞夷綜合征(Reye’s syndrome),6、腎臟損害,41,2024/3/10,禁忌證,胃潰瘍嚴(yán)重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏癥血友病哮喘,42,二、苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）,非那西丁,對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）,去乙基,去乙?；?對(duì)氨基苯乙醚,羥基化產(chǎn)物,,,高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血,解熱和鎮(zhèn)痛，幾無(wú)消炎抗風(fēng)濕作用。無(wú)明顯胃腸

21、刺激。,,,43,44,1、最強(qiáng)的COX抑制藥之一。2、具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕作用3、不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不作為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥使用。 臨床常用于： 1、其他藥物不能耐受或療效差的急性風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； 2、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎 3、滑囊炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)囊炎 4、癌癥發(fā)熱及不易控制的發(fā)熱,三、吲哚類：,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）,45,2024/3/10,解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎在關(guān)節(jié)滑

22、液中蓄積，阿司匹林強(qiáng)26~50倍。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，連續(xù) <1周。,四、苯基乙酸類雙氯芬酸(diclofenac)--強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥,46,1、解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強(qiáng)，其效力近似阿司匹林。2、胃腸道的副作用較阿司匹林少，病人易于耐受。 主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,布洛芬（brufen，異丁苯丙酸 ）,五、芳基丙酸類布洛芬(ibuprofen)、萘普

23、生（naproxen)等,47,2024/3/10,六、烯醇酸類吡羅昔康piroxicam,吡羅昔康是非選擇性COX抑制藥。很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗痛風(fēng)。風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特點(diǎn)是t1/2長(zhǎng)（36~45h），每日給藥1次即可,48,2024/3/10,美洛昔康meloxicam,對(duì)COX-2具有一定的選擇性，抑制作用強(qiáng)于吡羅昔康、雙氯芬酸和吲哚美辛。口服吸收較慢，t1/2約2

24、0h。臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于吡羅昔康和雙氯芬酸。其他不良反應(yīng)與一般NSAIDs相似。,49,六、吡唑酮類保泰松：抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。毒性大，一般不作解熱、鎮(zhèn)痛之用。主要用于其它藥物無(wú)效的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。不良反應(yīng)：多且嚴(yán)重，少用。潰瘍、再障等。,50,2024/3/10,塞來(lái)昔布celecoxib尼美舒利nimesulide,高選擇性COX-2抑制藥 臨床

25、用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎其主要特點(diǎn)是消化性潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)的NSAIDs，對(duì)血小板聚集和出血時(shí)間無(wú)影響。 尼美舒利可致急性肝炎、重癥肝炎和重癥肝損害，歐洲少數(shù)國(guó)家已停止使用。,選擇性COX抑制藥,51,1.注意NSAID發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素,2.注意對(duì)特殊群體的應(yīng)用 老人；合并腎功不良者； 伴心臟病史者；有哮喘病史者,3.給藥時(shí)間,舒林酸可與食物同服；塞來(lái)昔布和羅非昔布空腹服用。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的

26、合理應(yīng)用,52,4.合并用藥，減少不良事件發(fā)生 1）防胃腸反應(yīng)：選抑制COX-2藥； 加米索前列醇，H2受體拮抗藥,2）本類對(duì)癥治療，不能除病因。 盲目退熱會(huì)掩蓋癥狀； 對(duì)劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效。,53,5.聯(lián)合用藥注意 1）不宜與抗凝藥合用。但塞來(lái)昔布和羅非昔布不抗血小板,2）可減弱ACEI類降壓作用,3）與糖皮質(zhì)激素合用， 胃腸損害危險(xiǎn)會(huì)增加2倍,4）可減少鋰鹽排泄,54,附