鎮(zhèn)痛藥 ppt課件

1、第17章 鎮(zhèn)痛藥,( Analgesics ),1,疼 痛,是一種復(fù)雜的生理/心理活動(dòng)，是臨床最常見的 癥狀 它包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺， 以及機(jī)體對(duì)傷害性刺激的痛反應(yīng)(軀體運(yùn)動(dòng)反應(yīng) 和/或內(nèi)臟植物性反應(yīng)，常伴隨有強(qiáng)烈的情緒 色彩),2,疼痛的類型,? 根據(jù)疼痛性質(zhì)大致分為：快痛(劇痛)：尖銳而定位清楚的刺痛；刺激時(shí)立即發(fā)生, 撤除后立即消失,多見于

2、傷害刺激直接作用 于痛覺神經(jīng)末梢時(shí)慢痛(鈍痛)：定位不明確的“燒灼痛”,發(fā)生較慢而持續(xù) 時(shí)間較長(zhǎng)；多見于傷害刺激作用后的炎癥 反應(yīng),3,? 根據(jù)發(fā)展現(xiàn)狀涉及疼痛診療項(xiàng)目可分為：? 急性疼痛： 軟組織及關(guān)節(jié)急性損傷痛，手術(shù)后痛， 產(chǎn)科疼痛，急性帶狀皰疹疼痛，痛風(fēng)? 慢性疼痛： 軟組織及關(guān)節(jié)勞損性或退變性疼痛，

3、 椎間盤源性疼痛，神經(jīng)源性疼痛? 頑固性疼痛： 三叉神經(jīng)痛，皰疹后遺神經(jīng)痛 椎間盤突出，頑固性頭痛? 癌性疼痛： 晚期腫瘤痛，腫瘤轉(zhuǎn)移痛? 特殊疼痛： 血栓性脈管炎，頑固性心絞痛， 特發(fā)性胸腹痛,4,鎮(zhèn) 痛,Why ?,? 但疼痛是機(jī)體的一種保護(hù)反應(yīng), 其意義在于使機(jī)體 趨利避害；而且臨床上疼痛是許多疾病的癥狀之一， 許多特征性疼痛可以提示疾

4、病的部位、性質(zhì)、嚴(yán)重 程度等，對(duì)疾病的診斷和治療具有重要價(jià)值，所以 對(duì)于疼痛，不能不加區(qū)分一概予以鎮(zhèn)痛，否則會(huì)掩 蓋病情，貽誤治療,? 疼痛除使患者感受機(jī)體上的痛苦以外，還會(huì)引起心理、 精神以及生理機(jī)能的改變；劇烈/慢性疼痛可導(dǎo)致生 理機(jī)能紊亂或影響患者的生活/生存質(zhì)量，此時(shí)必需 采取有效的鎮(zhèn)痛手段來緩解患者生理和心理上的痛苦， 和/或改善生活/生存的質(zhì)量,5,疼痛的機(jī)理,2.

5、神經(jīng)末梢將各種傷害性刺激轉(zhuǎn)換編碼為神經(jīng)沖動(dòng),1.導(dǎo)致組織損傷的傷害性刺激，組織炎癥或損傷 時(shí)釋放的K+、5-HT、 ACh、緩激肽、組胺等物 質(zhì)作用于局部的游離神經(jīng)末梢（傷害感受器）? 局部的PG可極大加強(qiáng)這些化物質(zhì)的致痛作用,3.神經(jīng)沖動(dòng)沿傳入神經(jīng)纖維，經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)傳到 脊髓后角有關(guān)神經(jīng)元,4.再經(jīng)對(duì)側(cè)腹外側(cè)索傳至較高級(jí)的疼痛中樞-丘腦、 其他腦區(qū)和大 腦皮質(zhì)，引發(fā)疼痛的感覺和反應(yīng),How ?,6,? 消

6、除病因,How ?,7,? 藥物介入,,? 作用于CNS, 鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)大, 多用于緩解劇痛的藥物? 鎮(zhèn)痛藥 即特指這一類藥物, 以“嗎啡”為代表,? 主要作用于外周, 鎮(zhèn)痛效力較弱, 多用于緩解鈍痛的藥物 ? 同時(shí)還具有抗炎、解熱作用， 以“阿司匹林”為代表,? 藥物鎮(zhèn)痛,How ?,8,嗎啡類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制,1970年發(fā)現(xiàn)向中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)注射微量嗎啡， 可引起極明顯的鎮(zhèn)痛效果，

7、并據(jù)此提出內(nèi)源性疼痛 抑制系統(tǒng)的概念 隨后發(fā)現(xiàn)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中的神經(jīng)元含有豐富 的腦啡肽受體，其周圍存在大量腦啡肽 ……,? 激動(dòng)CNS阿片受體, 模擬、增強(qiáng)內(nèi)源性阿片肽的作用,? A little bit of history: 阿片受體和阿片肽 --- 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)（P163）,9,? 在腦內(nèi)分布廣泛但不均勻地分布著三種經(jīng)典阿片受體： -- 涉及情緒及精神活動(dòng)的邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核中密度

8、最高 -- 與痛覺的感受、整和有關(guān)的一些結(jié)構(gòu)，如腦內(nèi)、丘腦 內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)中密度高 -- 痛覺沖動(dòng)傳入的中繼站脊髓膠質(zhì)區(qū)等存在阿片受體 -- 在呼吸中樞、咳嗽反射、瞳孔收縮、胃腸活動(dòng)及交感 神經(jīng)有關(guān)的結(jié)構(gòu)中也有阿片受體,內(nèi)源性阿片肽和阿片受體,μ，κ和δ,10,? 三種受體可被不同的激動(dòng)劑激活，產(chǎn)生不同生物效應(yīng)： -- 腦干的μ受體被嗎啡激活后，可

9、產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制 -- 分布于大腦皮質(zhì)的κ受體只產(chǎn)生鎮(zhèn)痛而不抑制呼吸 -- 阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)主要是由μ受體介導(dǎo)， 可能也有脊髓背角κ受體的參與? 阿片受體的內(nèi)源性配體為腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽， 是由不同基因編碼的五肽，對(duì)不同阿片受體的親和力 不同，但三者均可與一種以上的阿片受體結(jié)合 -- 腦啡肽對(duì)δ型受體有較強(qiáng)的選擇性 -- 強(qiáng)啡肽對(duì)κ型受體選擇性較

10、強(qiáng) -- 1997年發(fā)現(xiàn)內(nèi)啡肽是μ型受體的內(nèi)源性配體；內(nèi)啡肽 在CNS與μ受體呈鏡像分布，對(duì)μ受體的結(jié)合力比對(duì)κ 和δ受體高100倍,11,? 除腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等內(nèi)源性多肽及其 受體外，5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)的受體也參 與下行調(diào)控內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng),? 除CNS外，外周組織如消化道、一些外分泌腺、 腎上腺髓質(zhì)、神經(jīng)叢和免疫細(xì)胞等也有內(nèi)阿片 肽

11、及其受體的分布,12,? 嗎啡的作用環(huán)節(jié),13,? 嗎啡的作用機(jī)制：脊髓,? 減少神經(jīng)末梢釋放ACh、 NE、多巴胺及P-物質(zhì),?在脊髓水平，嗎啡 可通過提高痛閾來 緩解疼痛,14,腦啡肽神經(jīng)元通過釋放腦啡 肽,作用于痛覺神經(jīng)末梢的腦 啡肽受體，導(dǎo)致痛覺傳入神 經(jīng)末梢細(xì)胞膜超極化, 使P物 質(zhì)釋放減少,疼痛信號(hào)上傳受 阻,從而引起鎮(zhèn)痛,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P 物質(zhì),腦啡肽,,機(jī)體受到傷害性刺激

12、時(shí),痛覺傳入神經(jīng)末梢興奮并釋放遞質(zhì)(P物質(zhì))。 P物質(zhì)與上一級(jí)神經(jīng)元細(xì)胞膜，即突觸后膜上的受體結(jié)合, 將疼痛信號(hào)上傳入腦內(nèi)引起痛覺,腦啡肽神經(jīng)元與疼痛,,15,? 嗎啡的作用機(jī)制：腦 1,? 抑制腺苷酸環(huán)化酶， ↓cAMP,? 激活K+電流, 抑制Ca2+電流, 引起膜電位超極化,? 更重要的是嗎啡也能 影響腦對(duì)痛覺的感受,16,? 嗎啡的作用機(jī)制：腦 2,? 對(duì)精神情緒 活動(dòng)的影響,17

13、,鎮(zhèn) 痛 藥 ( analgesics ),? 概念? 特點(diǎn)? 分類,作用于CNS, 選擇性消除或緩解痛覺的藥物,? 作用于CNS, 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大? 具有鎮(zhèn)靜作用,可緩解疼痛所致情緒反應(yīng) 使疼痛易于耐受? 鎮(zhèn)痛時(shí)意識(shí)清醒, 其他感覺亦不受影響 ? 反復(fù)應(yīng)用易于成癮,并產(chǎn)生依賴性,? 阿片生物堿 (嗎啡、可待因)? 人工合成鎮(zhèn)痛藥（度冷?。? 其他 (曲馬朵),18,阿片是罌粟科植物罌粟未

14、成熟蒴果漿汁干燥物, 含有 20多種生物堿。主要包括菲類(如嗎啡和可待因), 是 主要的鎮(zhèn)痛成分; 異喹啉類(如罌粟堿), 無鎮(zhèn)痛作用, 但可松弛平滑肌、舒張血管 阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、 解除焦慮和催眠。由于療效顯著, 有天賜良藥的美名 1803年首先從阿片中 提取得到阿片生物堿 嗎啡純品,opium,阿片生物堿類,19,20,嗎 啡（morphi

15、ne）,21,【藥理作用】,? CNS? 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜 ? 廣譜：顯著緩解或消除各種性質(zhì)的疼痛 ? 作用強(qiáng) (5-10mg明顯鎮(zhèn)痛)；持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（4-5h） ? 對(duì)持續(xù)性、慢性鈍痛的效力強(qiáng)于間斷性銳痛 ? 選擇性高，鎮(zhèn)痛時(shí)不影響意識(shí)和其它感覺 ? 引發(fā)欣快感，消除疼痛或其它因素引起的神經(jīng)緊張、 焦慮、煩躁及恐懼等情緒, 提高對(duì)疼痛的耐受性,? 在脊髓水平，嗎啡可通過提高痛閾 來緩解疼痛? 更重要的是嗎

16、啡也能影響腦對(duì)痛覺 的感受，接受嗎啡的患者可感知到 疼痛的存在，但不再感覺不適? 嗎啡具有鎮(zhèn)靜作用，并可產(chǎn)生強(qiáng)烈 的滿足感和舒適感,22,? 呼吸抑制 ? 減慢呼吸頻率, 降低潮氣量, 肺通氣減少 ? 機(jī)制在于降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性 ? 常規(guī)劑量的嗎啡即可產(chǎn)生呼吸抑制，且隨劑量增加 逐漸加重，直至最后呼吸停止 ? 呼吸抑制是阿片樣物質(zhì)急性中毒最常見的死因? 催吐 ?

17、激動(dòng)延髓CTZ阿片受體, 引起惡心嘔吐? 鎮(zhèn)咳 ? 抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失 ? 與其呼吸抑制作用并無緊密關(guān)聯(lián),23,? 平滑肌器官 ? 興奮胃腸道平滑肌, 小腸及大腸平滑肌張力提高 甚至痙攣, 失去正常的節(jié)律性收縮,使推進(jìn)性蠕動(dòng) 減弱, 腸內(nèi)容物通過延緩,同時(shí)抑制消化液的分泌 ? 引起膽道括約肌痙攣, 重者可致膽絞痛 ? 提高子宮張力, 對(duì)抗縮宮素作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程

18、? 提高膀胱括約肌張力, 可致尿潴留 ? 支氣管平滑肌興奮性亦提高? 心血管系統(tǒng) ? 大劑量可引起血壓下降或心率減慢 ? 由于呼吸抑制和CO2渚留，腦血管出現(xiàn)擴(kuò)張并且 腦脊液壓力升高；故嗎啡通常禁用于嚴(yán)重腦外傷,24,? 縮小瞳孔 ? 嗎啡激動(dòng)μ和κ受體可導(dǎo)致特征性的針尖樣瞳孔表現(xiàn) ? 機(jī)制在于興奮動(dòng)眼神經(jīng)的Edinger-Westphal神經(jīng)核， 促進(jìn)眼副交感興奮 ? 所有成癮者

19、都可出現(xiàn)針尖樣瞳孔，很少產(chǎn)生耐受性； 此特征具有重要診斷價(jià)值，因?yàn)槠渌鄶?shù)原因造成 昏迷時(shí)患者的瞳孔是 散大的,25,? 釋放組胺 ? 嗎啡可釋放肥大細(xì)胞中的組胺，引起蕁麻疹、發(fā)汗 和血管擴(kuò)張；由于嗎啡收縮支氣管，故禁用于支氣 管哮喘患者? 內(nèi)分泌作用 ? 嗎啡抑制促性腺激素釋放激素和促皮質(zhì)激素釋放激素 的釋放，并降低黃體激素、促卵泡素、睪酮、皮質(zhì)醇、 促腎上腺皮

20、質(zhì)激素以及內(nèi)啡肽的的水平 ? 嗎啡減弱多巴胺能抑制功能，可增加催乳素和生長(zhǎng)激 素的釋放? 嗎啡也可增加抗利尿激素(ADH)的分泌，引起尿潴留,26,? 鎮(zhèn)痛 -- 對(duì)各種疼痛均有效, 但久用易成癮-- 除劇烈癌痛可長(zhǎng)期使用外,通常短期應(yīng)用于其鎮(zhèn)痛藥無效 的急性劇痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、心肌梗塞等 -- 因嗎啡具有鎮(zhèn)靜和擴(kuò)張血管的作用, 尚可緩解患者的緊張 情緒和降低心臟負(fù)荷?

21、 心源性哮喘 合并使用強(qiáng)心甙、氨茶堿和吸氧，降低心臟負(fù)荷,并可 緩解焦慮、恐懼情緒用于緩解左心衰突發(fā)急性肺水腫所 致呼吸困難? 止瀉 阿片酊或復(fù)方樟腦酊用于緩解急、慢性消耗性腹瀉,【臨床應(yīng)用】,27,? 可經(jīng)胃腸道黏膜、鼻黏膜及肺等部位吸收 口服首關(guān)消除多, 臨床上常注射給藥（sc,im）? 約1/3嗎啡與血漿蛋白結(jié)合,游離嗎啡迅速分布于 腎、肺、肝、脾、肌

22、肉等處，僅小量進(jìn)入中樞? 嗎啡可迅速進(jìn)入體內(nèi)所有組織，包括孕婦體內(nèi)的胎兒，故不應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛；成癮孕婦所產(chǎn)下的嬰兒可表現(xiàn)出對(duì)嗎啡的生理依賴性，且停藥后可出現(xiàn)戒斷癥狀 ? 肝臟代謝, 部分與經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合失活, 另一 部分為嗎啡-6-單葡萄糖醛酸苷, 活性強(qiáng)于嗎啡 ? 主要經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)乳汁及膽汁排泄,【體內(nèi)過程】,28,應(yīng)用劑量時(shí)，可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反應(yīng)連續(xù)反復(fù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性

23、和成癮性: 嗎啡成癮作用非常強(qiáng), 成癮后一旦停藥, 會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀(興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、嘔吐、腹瀉等), 給予治療量嗎啡則癥狀迅速消失成癮者為追求嗎啡的欣快感及避免停藥戒斷癥狀的痛苦, 常不擇手段獲取嗎啡,稱為強(qiáng)迫性覓藥行為, 危害極大；故對(duì)嗎啡等成癮性藥物應(yīng)嚴(yán)格控制使用，并按照國(guó)家《麻醉藥品管理?xiàng)l例》嚴(yán)格管理,【不良反應(yīng)】,29,【急性中毒】,【禁忌癥】,昏迷，針尖樣瞳孔，呼吸抑制，血壓下降甚至休克呼吸麻痹為主要死

24、因, 應(yīng)進(jìn)行人工呼吸、吸氧及使用嗎啡拮抗劑等搶救,禁用于: 分娩止痛 哺乳婦女止痛 支氣管哮喘患者 顱壓高患者,30,可待因( codeine ),海洛因( heroin ),? 甲基嗎啡, 口服易吸收。鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/10-1/7，鎮(zhèn)咳作用為其1/4。抑制呼吸作用較弱。 成癮性較小, 比較安全? 主要用于中等程度的疼和無痰

25、干咳及劇烈頻繁的咳嗽,? 二乙酰嗎啡,鎮(zhèn)痛效力強(qiáng)。2-5mg海洛因相當(dāng)于10mg嗎啡。易成癮,不宜用于臨床,31,人工合成鎮(zhèn)痛藥 哌替啶（度冷?。?結(jié)構(gòu)與嗎啡不同，但仍具有嗎啡鎮(zhèn)痛所需要的基本結(jié)構(gòu)，即哌啶環(huán)中的叔胺氮，和與叔胺氮相隔兩個(gè)碳原子的季碳和與季碳相連的苯環(huán),,32,,1. CNS: 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱，約為嗎啡的1/10, 持續(xù)短，2-4h 治療劑量有鎮(zhèn)靜和呼吸抑制作用

26、 興奮延髓ZTZ 可產(chǎn)生依賴型和成癮性 代替嗎啡用于用于各種劇痛；心源性哮喘 人工冬眠；分娩鎮(zhèn)痛可用；慢性鈍痛不宜用2.平滑肌 : 興奮作用與嗎啡相似, 但強(qiáng)度弱、持續(xù)短， 不引起便秘對(duì)妊娠子宮無明顯影響，不對(duì)抗 催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，不影響產(chǎn)程3.心血管：擴(kuò)張血管，負(fù)性心臟肌力作用,【作用及應(yīng)用】,33,【不良反