藥理學解熱鎮(zhèn)痛藥

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic-analgesic and anti-inflammtory drugs,概述,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，又稱為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，與甾體類抗炎藥(糖皮質(zhì)激素)的抗炎機制不同。此類藥物應用廣泛，是常見的非處方藥(OTC)根據(jù)化學結(jié)構(gòu)不同，分為幾類： 水楊酸類 苯胺類 吡唑酮類 其它有機酸類 根據(jù)對COX作用的選擇性分為：非選擇性

2、COX抑制劑 選擇性COX抑制劑,概述－共同的作用機制,抑制PGs的合成,磷脂 PLA2 甾體抗炎藥 花生四烯酸(AA)

3、 脂氧酶 還氧酶 NSAIDs LTs PGs TXA2 (血小板中) 血管內(nèi)皮中 PGI2 PGD2 PGE2 PG

4、F2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PGs合成和釋放,,,概述－共同的作用機制,,,,體溫調(diào)節(jié)機制,調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱,,,,戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動基礎代謝糖類蛋白脂類,不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件傳導、輻射蒸發(fā),產(chǎn)熱,散熱,產(chǎn)熱、散熱平衡，達到體溫恒定。 調(diào)定點學說,下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞設定體溫調(diào)定點,解熱機制,,,調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和散熱,,,,注意：,解熱作用：降低發(fā)熱病人的體溫

5、，對正常人的體溫無影響。,注意：,發(fā)熱,正常,,,氯丙嗪,阿司匹林,,鎮(zhèn)痛機制,鎮(zhèn)痛作用于外周，對持續(xù)性鈍痛(炎性疼痛)效果好。 與中樞性鎮(zhèn)痛藥相比： 作用部位 作用機制 鎮(zhèn)痛強度 不良反應,特點：1、為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。 2、鎮(zhèn)痛強度較弱，對慢性鈍痛(炎性疼痛)有效，對創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。 3、鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。 4、

6、鎮(zhèn)痛機制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對緩激肽致痛作用的敏感性。,(1)除苯胺類（如撲熱息痛），都能用于治療風濕性關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎。(2)抑制（外周）炎癥局部的COX，減少PG合成，從而緩解癥狀。(3)不能消除病因，不能阻止病程發(fā)展及并 發(fā)癥的發(fā)生。,抗炎抗風濕作用,兩種同工酶的不同作用,,,,作用于COX-2，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用作用于COX-1，產(chǎn)生不良反應（胃腸道反應最常見）,關于C

7、OX,藥物對COX-2的抑制作用是治療作用的基礎，對COX-1的抑制則成為不良反應的原因。 選擇性抑制COX-2的藥物是篩選目標根據(jù)藥物對兩型COX的選擇性來評價藥物：IC50 COX-2/COX-1 (藥物對兩種酶的IC50值的比值)此比值小，說明藥物對COX-2的選擇性高。,,,,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類 乙酰水楊酸(阿司匹林)苯胺類 對乙酰氨基酚(撲

8、熱息痛)、非那西汀吡唑酮類 保泰松其它有機酸 吲哚美辛 甲芬那酸 布洛芬 萘普生 吡羅昔康 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥 塞來昔布 (復方配伍)[附]抗痛風藥,,阿司匹林（乙酰水楊酸）的傳奇故事,阿司匹林的歷史就是一部醫(yī)藥的發(fā)展史,柳樹,希波克拉底,公元前5世紀,溯源,柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目，清熱解毒，利尿防風之效，外敷

9、可治牙痛。,東漢（公元25-220年）,,,溯源,溯源（柳樹皮→水楊酸→ 乙酰水楊酸）,1763年，英國愛德華·斯頓用曬干的柳樹皮治療了50例風濕熱病人，并寄信給英國皇家會告知這一發(fā)現(xiàn)。 1823年，從柳樹皮中分離得到有效成分水楊苷，然后氧化水解為水楊酸。 1859年，德國化學家發(fā)明化學合成水楊酸的廉價方法。此后，水楊酸開始被廣泛用解熱鎮(zhèn)痛抗炎。 1897費利克斯·霍夫曼首次成功合成了乙酰水楊酸。 1899年

10、，德國拜耳公司將乙酰水楊酸命名為阿司匹林aspirin并上市。,乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin),[體內(nèi)過程] 口服吸收，被酯解為水楊酸產(chǎn)生作用 與血漿蛋白結(jié)合率高 肝對其代謝能力有限， 劑量1g/d，轉(zhuǎn)為零級消除， t1/2約15-30h。 易中毒，注意監(jiān)測血藥濃度。 堿化尿液促其排泄,乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin),[藥理作用和臨床應用]1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕(

11、抑制環(huán)加氧酶，PG↓) 解熱: 降發(fā)熱體溫，不降正常體溫，用于感冒發(fā)熱、風 濕熱等。 鎮(zhèn)痛: 療效可靠(不及鎮(zhèn)痛藥)，適于慢性鈍痛。用于頭、 牙、神經(jīng)、肌肉及痛經(jīng)等。 抗炎、抗風濕：作用顯著，癥狀緩解明顯 風濕熱、風濕性關節(jié)炎，療效顯著，可用于鑒別診斷。 類風濕關節(jié)炎，緩解癥狀，為首選藥,乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin),[藥理作用和臨床應用]2、影響血小板功

12、能 血管內(nèi)皮中的COX與血小板中的COX對阿司匹林的敏感性不同，后者高于前者： 小劑量阿司匹林首先作用于血小板中的COX TXA2 抑制血栓形成 大劑量則更多的作用于血管內(nèi)皮中的COX PGI2 促血栓形成 一般采用小劑量50mg/d口服預防血栓形成，如缺血性心 臟病(心絞痛、心梗)和腦缺血。,,,,,,,,血管

13、內(nèi)皮中的PGI2抑制血小板聚集 血小板中的TXA2促血小板聚集,,乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin),[不良反應]1、胃腸道反應 最常見，惡心、嘔吐、潰瘍、胃出血 酸 刺激胃粘膜 粘膜通透性 抑制COX-1 PGE2等保護性物質(zhì)

14、 粘液分泌 細胞脫落壞死 血管內(nèi)皮損傷 糜爛 潰瘍 出血 減

15、輕的方法：飯后服用、腸溶片、與抗酸藥同服、 合用PGE的衍生物（米索前列醇） 潰瘍患者禁用,,,,,,,,,,,乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin),[不良反應]2、加重出血傾向 出血、凝血時間延長(抗血小板) 大劑量抑制凝血酶原(VK對抗) 有血液系統(tǒng)疾病，出血傾向，術前一周禁用。3、過敏反應

16、 皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克，可誘發(fā)哮喘 (阿司匹林哮喘)，哮喘者禁用。 非Ag-Ab 反應，AA cox PGs TXA2 脂氧酶 LTs(內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì))治療：腎上腺素無效，應聯(lián)合應用

17、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。 （心源性哮喘？支氣管哮喘？阿司匹林哮喘？） 腎上腺素、嗎啡、糖皮質(zhì)激素？,,,,乙酰水楊酸(阿司匹林aspirin),[不良反應]4、水楊酸反應 即水楊酸中毒表現(xiàn) 治療：立即停藥、靜滴NaHCO3堿化尿液5、瑞夷綜合征(Reye’s syndrome) 病毒感染兒童用阿司匹林引起6、對

18、腎功能的影響,某患者，女，50歲，診斷為類風濕性關節(jié)炎，給予阿司匹林1.0g/次，3次/日，飯后服用。4天后，緩和關節(jié)腫脹疼痛明顯緩解。1個月后患者出現(xiàn)上腹部脹痛、泛酸、惡心、嘔吐，近日胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍。問：①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？ ②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？ ③繼續(xù)治療應如何選藥，依據(jù)是什么？,,,,,案 例,,1,案例分析,,1,案例分析,,1,,疼 痛,,炎

19、癥,,①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？,案例分析,案例分析,,1,兩種同工酶的不同作用,,,,,,,,,阿司匹林的胃腸道反應,,,對cox的非選擇性抑制,酸 性,餐后服用、同服抗酸藥物、服用腸溶制劑或者同服米索前列醇,阿司匹林的不良反應,案例分析,,1,案例分析,,②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？,某患者，女，50歲，診斷為類風濕性關節(jié)炎，給予阿司匹林1.0g/次，3次/日，飯后服用。4天后，緩和關節(jié)腫脹

20、疼痛明顯緩解。1個月后患者出現(xiàn)上腹部脹痛、泛酸、惡心、嘔吐，近日胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍。問：①該患者選用阿司匹林治療是否正確？為什么？ ②如何解釋患者服用阿司匹林后出現(xiàn)的癥狀，如何處理？ ③繼續(xù)治療應如何選藥，依據(jù)是什么？,案 例,對乙酰氨基酚(撲熱息痛)和非那西汀,為非那西汀的體內(nèi)代謝物特點： 解熱、鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久（小兒發(fā)熱首選），抗炎抗風濕作用弱。 主要用于退熱和鎮(zhèn)痛。 不良反應較輕，肝腎

21、損害，高鐵血紅蛋白血癥和溶血 性貧血(對氨基苯乙醚)。,保泰松,保泰松(布他酮)的特點： 抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。 可通過滑液膜，在關節(jié)腔內(nèi)達一定濃度，并維持一定時間。 主要用于風濕、類風濕關節(jié)炎、強制性脊柱炎的治療。 不良反應多，臨床少用。,其它有機酸類,吲哚美辛(消炎痛)： 是強還氧酶抑制劑，口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合率高。 具明顯解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。 不良反應

22、多，應用受限。 胃腸道反應、CNS反應、造血系統(tǒng)反應、過敏 孕婦、兒童、精神異常、潰瘍、癲癇及腎病者禁用,雙氯芬酸(芬迪、扶他林)： 藥效較強，所需劑量小，不良反應少，排泄快，蓄積作用小。 用于各種風濕、類風濕關節(jié)炎，癌性及術后疼痛。,其它有機酸類,其它有機酸類,布洛芬、芬必得(布洛芬緩釋膠囊)： 解熱鎮(zhèn)痛抗炎，療效相似阿司匹林，用于風濕、類風濕性關節(jié)炎（主要）； 也用于一般解熱鎮(zhèn)痛。 特點：胃腸刺激小 緩釋膠囊：血

23、藥濃度相對穩(wěn)定，避免波動，有助于提高療效，降低不良反應。服用方便，早晚各一次。有助于防止夜間疼痛和晨僵發(fā)生。萘普生、酮洛芬,其它有機酸類,吡羅昔康、美洛昔康： t1/2長，每天給藥一次，用量小，副作用較少。 美洛昔康對COX-2的抑制作用具有一定的選擇性。,選擇性COX-2抑制劑,塞來昔布選擇性的COX-2抑制藥。用于風濕性、類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎，也可用于手術后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非

24、選擇性非甾體抗炎藥低。 羅非昔布 心血管不良反應尼美舒利 兒童發(fā)熱需慎用！ 口服制劑禁用于12歲以下兒童！,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的復方配伍,復方療效并不一定優(yōu)于單方，對復方制劑需慎重評價,抗痛風藥,痛風： 嘌呤代謝紊亂，血尿酸↑，尿酸沉積在腎、關 節(jié)、結(jié)締組織→炎癥。治療途徑： 抑制尿酸生成：別嘌醇 促進尿酸排泄：丙磺舒苯磺吡酮、苯溴馬隆 緩解癥狀：秋水仙堿 (抑制白細胞

25、游走)、 NSAIDs,抗痛風藥,別嘌醇： 抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成，并減少其在骨、關節(jié)、腎的沉著。 用于慢性痛風，不良反應較少。,丙磺舒： 在近曲小管與尿酸競爭重吸收，促尿酸排泄，無抗炎鎮(zhèn)痛作用。 用于慢性痛風，對急性痛風無效 不良反應少 抑制青霉素、頭孢菌素的排泄，提高它們的血藥濃度，延長藥效，增強療效。苯磺吡酮、苯溴馬隆,抗痛風藥,抗痛風藥,秋水仙堿： 抑制急性發(fā)作時的粒細胞浸潤