人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版-019章-鎮(zhèn)痛藥

1、,第 19 章鎮(zhèn)痛藥 （Analgesics）,【目的要求】,1．掌握嗎啡、哌替啶的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌證；2．熟悉其他鎮(zhèn)痛藥的作用特點(diǎn)和應(yīng)用；了解阿片受體拮抗劑的作用應(yīng)用；3．了解疼痛概念，鎮(zhèn)痛藥的分類，阿片受體和內(nèi)源性阿片肽。,疼痛流行病學(xué)調(diào)查及市場(chǎng)調(diào)研,3,全世界慢性疼痛的發(fā)病率為7%～50%，按全球人口60億計(jì)算，約有4.2億到30億人患有慢性疼痛。慢性疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤等嚴(yán)重影響人類

2、生活和生命質(zhì)量的另一大殺手。全球每年治療疼痛耗費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)750億美元，而且仍以每年10％～20％的速度猛增。隨著人們平均年齡延長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛藥物已成為全球最大的藥物市場(chǎng)之一。,傷害性,內(nèi)臟,Spinal cord injury:脊髓損傷; Migraine:偏頭痛; Osteoarthritis:骨關(guān)節(jié)炎Fibromyalgia:肌纖維痛,作用靶點(diǎn),阿片受體COX抑制劑大麻素受體離子通道NGF/TrkANMDA受體/Ac

3、h 受體Sigma 1受體神經(jīng)遞質(zhì)受體離子通道抑制劑,第一節(jié) 概述,一、概 念鎮(zhèn)痛藥(analgesics) 是作用于CNS特定部位，在不影響意識(shí)狀態(tài)下選擇性緩解疼痛及疼痛所致情緒反應(yīng)的藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioid analgesics）成癮性鎮(zhèn)痛藥（addictive analgesics）麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotic analgesics）,二、藥物分類,1.阿片受體激動(dòng)藥: 嗎啡 可待因 哌

4、替啶 芬太尼 美沙酮 二氫埃托啡 2.阿片受體部分激動(dòng)藥: 噴他佐辛 布托啡諾 丁丙諾啡 納布啡3.其他類: 曲馬朵 布桂嗪 羅痛定,第2節(jié) 阿片受體激動(dòng)藥,嗎啡(morphine) 【來源】阿片中的生物堿, 阿片是罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物，含20多種生物堿，按結(jié)構(gòu)分兩類： (1)菲 類: 嗎啡和可待因（主要鎮(zhèn)痛成分） (2)異喹啉類: 罌粟堿,無鎮(zhèn)痛,但松弛SM,擴(kuò)血管,罌粟花,罌粟未成熟

5、蒴果,罌粟雌蕊，割傷后流出乳汁，干燥后黑色即鴉片,鴉片成品 罌粟殼,,,,鹽酸嗎啡,【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】,A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮,【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】,A環(huán)第3位酚羥基被甲基取代→可待因A環(huán)和C環(huán)羥基被甲氧基取代→埃托啡 17位側(cè)鏈甲基被烯丙基取代→納洛酮破壞氧橋及17位無側(cè)鏈→阿撲嗎啡,

6、【體內(nèi)過程】,PO吸收快，首過效應(yīng)大，常sc、im。脂溶性低，少量通過血腦屏障,可通過胎盤肝臟代謝，主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比嗎啡強(qiáng)。經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。,【ACTION】（一）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,1.鎮(zhèn)痛作用 特點(diǎn)： (1) 強(qiáng)大, 對(duì)各種疼痛有效, 但對(duì)慢性鈍痛作用＞對(duì)急性銳痛作用 對(duì)神經(jīng)性疼痛效果差。 (2) 伴鎮(zhèn)靜、致欣快作用。 （3) 不影響意識(shí)及其他感覺。,

7、疼 痛,快痛（銳痛/劇痛）—尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時(shí)立即發(fā)生，刺激消除后很快消失。慢痛（鈍痛）—定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。,鎮(zhèn)痛機(jī)制：,與激動(dòng)中樞特定部位的阿片受體有關(guān) （主要有 µ、κ、δ、σ亞型）。 激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍等部位的阿片受體（主要是µ），模擬內(nèi)源性阿片肽對(duì)痛覺的調(diào)制作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。,阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制示意圖,痛覺傳遞與阿片類鎮(zhèn)痛作用機(jī)

8、制示意圖,嗎啡,,痛覺傳遞與鎮(zhèn)痛機(jī)制：,痛覺刺激→感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)(SP)→ SP作用于接受神經(jīng)元相應(yīng)受體→ 痛覺沖動(dòng)傳至中樞→ 產(chǎn)生痛覺。內(nèi)源性阿片肽/阿片類藥物→激動(dòng)感覺神經(jīng)末梢突觸前、后膜上的阿片受體→G蛋白耦聯(lián)機(jī)制→AC活性↓→ Ca2+內(nèi)流↓ 、K+外流↑→突觸前膜SP釋放↓、突觸后膜超極化→阻止痛覺信號(hào)傳遞。,2.鎮(zhèn)靜，欣快,特點(diǎn):(1)在安靜環(huán)境易誘導(dǎo)入睡,但易被喚醒 (2)致欣快作用與病人所處狀態(tài)有關(guān)

9、, 是造成強(qiáng)迫用藥的重要原因。機(jī)制:與激動(dòng)中腦邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受 體、從而影響DA能神經(jīng)的功能有關(guān)。,3.抑制呼吸,特點(diǎn)： （1）治療量抑制呼吸→呼吸變慢，潮氣↓ （2）治療量不抑制延腦心血管中樞 機(jī)制： （1）降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性 （2）抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞,4.鎮(zhèn)咳作用：,特點(diǎn)：作用強(qiáng)大，成癮性大 機(jī)制：激動(dòng)延腦孤束核阿片R，抑制咳嗽中樞5.縮瞳作用：無耐受性； 激

10、動(dòng)中腦蓋前核阿片R、興奮動(dòng)眼神經(jīng)6.其他作用 催吐：興奮延腦CTZ 影響體溫：初期T略↓，大劑量久用T↑ 抑制下丘腦釋放多種激素,（二）對(duì)平滑肌的作用：,1. 致便秘(止瀉) 機(jī)制： (1)提高胃腸平滑肌及括約肌張力→推進(jìn)蠕動(dòng)↓ →腸內(nèi)容物通過延緩、水分吸收↑ (2)抑制消化液分泌（胃液、胰液、膽汁） (3)中樞抑制 → 排便反射↓2. 誘發(fā)膽絞痛、排尿困難/尿潴留、支氣管哮喘

11、。3. 拮抗催產(chǎn)素, 子宮SM張力↓，產(chǎn)程延長(zhǎng),（三）對(duì)心血管系統(tǒng)的作用,1. 擴(kuò)血管，降血壓，引起直立性低血壓 機(jī)制：(1)促進(jìn)組胺釋放 (2)激動(dòng)孤束核阿片R, 抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞（大劑量） 2. 擴(kuò)張腦血管，顱內(nèi)壓↑： 機(jī)制：抑制呼吸→ CO2 潴留3. 保護(hù)缺血性心肌，縮小梗死灶、細(xì)胞凋亡↓ 機(jī)制：可能與激動(dòng)δ1使 KATP開放有關(guān)。,（四）對(duì)免疫系統(tǒng)的作用

12、,特點(diǎn)：（1）對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均抑制； （2）在停藥戒斷癥狀時(shí)最明顯。機(jī)制：激動(dòng)μ、抑制LC增殖和巨噬C功能、 減少細(xì)胞因子釋放、抑制NKC活性等。抑制HIV蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可能是吸毒者易感染HIV的主要原因。,【Clinical Uses】,1.鎮(zhèn)痛：其它藥物無效的劇痛/銳痛（嚴(yán)重創(chuàng)傷、 燒傷、心梗、內(nèi)臟絞痛）；晚期癌痛。 (1) 心梗BP正常時(shí)可用嗎啡，其依據(jù)： ①緩解疼

13、痛；②鎮(zhèn)靜，減輕患者焦慮情緒； ③擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)荷。 (2) 對(duì)膽絞痛、腎絞痛：合用阿托品。 (3) 對(duì)癌癥疼痛采用“三級(jí)止痛階梯治療”。,三級(jí)止痛階梯治療,1986年WHO提出，對(duì)癌癥痛采用“三級(jí)止痛階梯治療”，即止痛藥的選擇應(yīng)由弱到強(qiáng)，按階梯升級(jí)。分三個(gè)階段： 第一階段：非阿片類； 第二階段：非阿片類+弱效阿片類； 第三階段：非阿片類+強(qiáng)效阿片類盡量口服給藥，便于長(zhǎng)期用藥，可以減少依賴性和成

14、癮性。,鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定),羥考酮為半合成的純阿片受體激動(dòng)藥，其藥理作用及作用機(jī)制與嗎啡相似，主要通過激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效力中等。首次服用阿片類藥物或用弱阿片類藥物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用藥劑量一般為5mg，每12小時(shí)服用一次。The company's sales of Oxy totaled $2.8 billion dollars at 2012.,【Clinica

15、l Uses】,2.心源性哮喘 機(jī)制： (1)擴(kuò)張外周血管, 外周阻力↓, 心臟負(fù)荷↓; (2)鎮(zhèn)靜利于消除緊張、恐懼; (3)降低呼吸中樞對(duì)CO2敏感性, 緩解淺表呼吸3.止瀉：用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀， 常用阿片酊/復(fù)方樟腦酊。,【Adverse Reaction】,1.副作用：頭暈,嗜睡,惡心嘔吐,便秘,呼吸抑制, 排尿困難，膽絞痛，直立性低血壓2.耐受性、依賴性、

16、戒斷癥狀： 導(dǎo)致強(qiáng)迫用藥、藥物濫用。3.急性中毒：昏迷、呼吸明顯抑制、瞳孔極度縮小(中毒特征)、BP↓、紫紺，死于呼吸麻痹。 解救：人工呼吸、給氧、納洛酮、尼可剎米,【Contraindication】,新生兒，嬰兒,分娩止痛, 哺乳期,支氣管哮喘, 肺心病，顱內(nèi)壓增高, 肝功嚴(yán)重減退，診斷未明的急性腹痛,消化道梗阻。,可待因(codeine，甲基嗎啡),作用弱（鎮(zhèn)痛為嗎啡1/10，鎮(zhèn)咳為1/4，

17、欣快、成癮、抑制呼吸＜嗎啡）。2.鎮(zhèn)靜、致便秘、尿潴留、降BP不明顯。3.主用于鎮(zhèn)痛(中度)、鎮(zhèn)咳。,哌替啶 pethidine，杜冷丁dolantin,【作用特點(diǎn)】1.在體內(nèi)大部分代謝為去甲哌替啶和哌替啶酸。2.主要激動(dòng)µ受體。3.鎮(zhèn)靜、欣快、抑制呼吸、擴(kuò)血管 = 嗎啡； 無鎮(zhèn)咳、縮瞳、止瀉、對(duì)抗催產(chǎn)素作用； 成癮性及其他作用＜嗎啡4.急性中毒可出現(xiàn)中樞興奮(如驚厥）。,【Clinical Uses】,1

18、.鎮(zhèn)痛（產(chǎn)前2-4h不宜用）2.心源性哮喘：機(jī)制同嗎啡3.麻醉前給藥(鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、↓麻藥用量)4.人工冬眠(＋氯丙嗪＋異丙嗪）,【Adverse Reaction】,副作用、耐受性、成癮性、戒斷癥狀較輕急性中毒時(shí)出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制，也可致中樞興奮（震顫、反射↑、驚厥），因去甲哌替啶蓄積所致，故解救時(shí)應(yīng)配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡。,芬太尼(fentanyl),1.短效、強(qiáng)效鎮(zhèn)痛（持續(xù)1-2h，比嗎啡強(qiáng)100倍）2.用于各種劇痛

19、、神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)、麻醉輔助用藥 美沙酮（methadone） 1. 鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)； 2. 耐受性、成癮性產(chǎn)生較慢、輕。 3. 用于各種劇痛及嗎啡和海洛因的脫毒治療。,二氫埃托啡（dihydroetorphine）,我國研制的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥。1.鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的500-1000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2h左右)。2.小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐受性;3.用于哌替啶、嗎啡鎮(zhèn)痛無效的疼痛、誘導(dǎo)麻醉或靜脈復(fù)合麻醉及內(nèi)鏡檢查前用

20、藥。,第3節(jié) 阿片受體部分激動(dòng)藥,噴他佐辛(pentazocine）布托啡諾（butophanol）丁丙諾啡（buprenorphine）納 布 啡（nalbuphine）,噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新),主要激動(dòng) κ、δ， 拮抗µ。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3。大劑量致精神癥狀、心率↑，BP↑。對(duì)抗嗎啡鎮(zhèn)痛作用，促進(jìn)成癮者產(chǎn)生戒斷癥狀成癮性極小，被列為非麻醉藥品，適于各種慢性疼痛。,布托啡諾：丁

21、丙諾啡： 納 布 啡：,激動(dòng)κ1,拮抗µ；鎮(zhèn)痛強(qiáng)大，對(duì)急性疼痛效好；增加外周阻力；久用產(chǎn)生依賴性。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥(不用于心梗止痛)。,激動(dòng)κ,部分激動(dòng)µ, 拮抗δ；鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的25倍，成癮性較小。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥、嗎啡類成癮脫毒,激動(dòng)κ，拮抗µ；鎮(zhèn)痛弱；不增加外周阻力。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥。,第4節(jié) 其他的鎮(zhèn)痛藥,曲馬朵（tramadol）激動(dòng)µ弱，抑制5-HT及NA再攝

22、??；鎮(zhèn)痛強(qiáng)度效力同噴他佐辛，鎮(zhèn)痛作用不能被納洛酮完全對(duì)抗；用于中重度急慢性疼痛及外科手術(shù)；不良反應(yīng)：多汗、頭暈、惡心、嘔吐、口干等，久用可成癮。,布桂嗪 bucinnazine, 又名 強(qiáng)痛定 fortanodyn, AP-273,鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3；多用于偏頭疼、三叉神經(jīng)痛、炎癥性及外傷性疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及癌癥痛。不良反應(yīng)：偶有惡心、頭暈、困倦等CNS反應(yīng)，停藥后即消失；可成癮。,延胡索乙素(tetrabypalma

23、tine)及 羅痛定(rotundine),延胡索乙素系中藥延胡所含生物堿，為消旋體，其有效成分為左旋體，即羅通定。鎮(zhèn)痛效力 ＞ 解熱鎮(zhèn)痛藥，但＜哌替啶 鎮(zhèn)痛機(jī)制與阿片R及PG無關(guān), 無明顯成癮性。具有鎮(zhèn)靜及中樞性肌松作用。用于慢性鈍痛、分娩痛。,第5節(jié) 阿片受體拮抗劑,納洛酮（naloxone)1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗各型阿片受體，需注射給藥； 2.本身無內(nèi)在活性，不良反應(yīng)少； 3.可迅速翻轉(zhuǎn)嗎啡作用,誘發(fā)成癮者產(chǎn)生戒斷癥