藥理學(xué)筆記-總結(jié)版

1、1第一章第一章藥理學(xué)總論藥理學(xué)總論—序言序言一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，它研究藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制，即藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics)，又稱藥效學(xué)；也研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律，即藥物代謝動力學(xué)(pharmacokiics)，又稱藥動學(xué)。藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是：⑴闡明藥物的作用極作用機(jī)制，為臨床合理

2、用藥、發(fā)揮最佳療效、防治不良反應(yīng)提供理論依據(jù)；⑵研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途；⑶為其他生命學(xué)科的研究提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。第二章第二章藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運一、藥物通過細(xì)胞膜的方式一、藥物通過細(xì)胞膜的方式藥物分子通過細(xì)胞膜的方式有濾過（水溶性擴(kuò)散）、簡單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）和載體轉(zhuǎn)運（包括主動轉(zhuǎn)運和易化擴(kuò)散）。濾過濾過：藥物分子借助于流體靜壓隨液體通過細(xì)胞膜的水性通道(aque

3、ouschannel)由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過，為被動轉(zhuǎn)運。雖然大多數(shù)無機(jī)離子小，足以通過細(xì)胞膜的水性通道，但它們通過細(xì)胞膜的過程是由跨膜電位差或主動轉(zhuǎn)運機(jī)制來控制的。簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散：絕大多數(shù)藥物按此種方式通過生物膜，非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜稱簡單擴(kuò)散(simplediffusion)，也是一種被動轉(zhuǎn)運方式，故又稱為被動擴(kuò)散(passivediffusion)。絕大多數(shù)藥物均為弱

4、酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)均有不同程度的解離。分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥物極性極高，不易通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)。載體轉(zhuǎn)運：載體轉(zhuǎn)運：許多細(xì)胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制體內(nèi)一些重要的內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物進(jìn)出細(xì)胞膜。跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。這種轉(zhuǎn)運方式稱為載體轉(zhuǎn)運(carrierm

5、ediatedtranspt)。載體轉(zhuǎn)運的特點是對轉(zhuǎn)運物質(zhì)有選擇性，因為藥物必須與數(shù)量有限的載體結(jié)合才能通過細(xì)胞膜，故具有飽和性，結(jié)構(gòu)相似的藥物可競爭同一載體而具有競爭性，并發(fā)生競爭性抑制。載體轉(zhuǎn)運主要有主動轉(zhuǎn)運和易化擴(kuò)散兩種方式。主動轉(zhuǎn)運(activediffusion)需要消耗能量，主動轉(zhuǎn)運可逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運藥物。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)不需要能量，不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運，所以實際上是一種被動轉(zhuǎn)運。易化擴(kuò)散可加

6、快藥物的轉(zhuǎn)運速率。二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素通透量（單位時間分子數(shù)）=（C1C2）面積通透系數(shù)厚度此外，血流量的改變也可以影響細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度差，血流量豐富，流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得意維持很大的濃度差，使藥物跨膜速率增高，擴(kuò)血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，便是因為它們改變了用藥部位的血液流量第二節(jié)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程一、吸收一、吸收藥物自用藥部位進(jìn)入

7、血液循環(huán)的過程稱為吸收(absption)，藥物只有經(jīng)過吸收后才能發(fā)揮全身作用。有些藥物只要求產(chǎn)生局部作用，則不必吸收。（一）口服（一）口服口服是最常用的給藥途徑，因為給藥方便，且大多數(shù)藥物能成分吸收。胃腸道的廣泛吸收面、內(nèi)容物的拌和作用以及小腸內(nèi)適中的酸堿性（pH58）對藥物解離影響小等因素均有利于藥物的吸收。大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)是以簡單擴(kuò)散方式被吸收的。首關(guān)消除(firstpasselimination)，從胃腸道吸收進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)

8、的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量很大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)消除。有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分也屬首關(guān)消除。首關(guān)消除也稱首關(guān)代謝(firstpassmetabolism)或首關(guān)效應(yīng)(firstpasseffect)。舌下給藥可在很大程度上避免首關(guān)消除，直腸給藥也可在一定程度上避免。胃腸道外給藥時，在到達(dá)作用部位或靶器官前，可在肺內(nèi)排泄或代謝一

9、部分藥物，這也是一種首關(guān)消除，肺也因而成為一首關(guān)消除器官。（二）吸入：（二）吸入：由于肺泡表面積很大，肺血流量豐富，因此，只要具有一定溶解度的氣態(tài)藥物即能經(jīng)肺迅速吸收。（三）局部給藥：（三）局部給藥：局部用藥的目的是在皮膚、眼、咽喉等部位產(chǎn)生局部作用。（四）舌下給藥：（四）舌下給藥：舌下給藥可避免口服被肝臟迅速代謝，如硝酸甘油口服被胃腸道吸收后通過肝臟時被代謝失活達(dá)90%，只有少數(shù)藥物能到達(dá)全身循環(huán)。舌下給藥，由血流豐富的頰粘膜吸收，可

10、直接進(jìn)入全身循環(huán)。（五）注射給藥（五）注射給藥:靜脈注射給藥避開了吸收屏障而直接入血，故發(fā)揮作用快。但因其以很高的濃度、極快的速度到達(dá)靶器官，故也最危險。二、分布二、分布藥物一旦被吸收進(jìn)入血循環(huán)內(nèi)，便可能分布到機(jī)體的各個部位和組織。藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程稱為分布(distribution)。藥物在體內(nèi)的分布受很多因素影響，包括藥物的脂溶性、毛細(xì)血管通透性、器官和組織的血流量、與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合能力、藥物的

11、pKa和局部的pH值、藥物載體的數(shù)量和功能狀態(tài)、特殊組織膜的屏障作用等。（一）血漿蛋白結(jié)合率（一）血漿蛋白結(jié)合率大多數(shù)藥物在血漿中可與血漿蛋白不同程度的結(jié)合而形成結(jié)合而形成結(jié)合型藥物(bounddrug)，它與未結(jié)合的游離型藥物(freedrug)同時存在于血液中，并以一定的百分?jǐn)?shù)的結(jié)合率達(dá)到平衡。弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物除了可與白蛋白結(jié)合外，還常與脂蛋白及?1酸性蛋白結(jié)合。藥物和蛋白的上式表明決定血漿蛋白結(jié)合率的因素為解

12、離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，即解離常數(shù)KD值的大小。結(jié)合型藥物DP不能跨膜轉(zhuǎn)運，因此成為藥物在血液中的一種暫時貯存形式，但因為結(jié)合是可逆的，當(dāng)血漿中游離型的藥物濃度隨著分布、消除而降低時，結(jié)合型藥物可釋放出游離型藥物。因此，藥物與血漿蛋白的結(jié)合影響藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運速度以及作用強(qiáng)度和消除速率。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性很低，因此，同時應(yīng)用兩個結(jié)合于同一位點上的與血漿蛋白結(jié)合率都很高的藥物，就可發(fā)生競爭性置換的相

13、互作用。如抗凝血藥華法林99%與血漿蛋白結(jié)合，當(dāng)與保泰松合用時，結(jié)合型的華法林被置換出來，使血漿內(nèi)游離藥物濃度明顯提高，抗凝作用明顯增強(qiáng)，可造成嚴(yán)重的出血，甚至危及生命。（二）器官血流量（二）器官血流量藥物由血液向器官組織的分布速度主要決定于該組織器官的血流量和膜的通透性，如肝、腎、腦等血流豐富的器官藥物分布較快，尤其是在分布的早期，隨后還可進(jìn)行再分布(redistribution)（三）組織細(xì)胞結(jié)合（三）組織細(xì)胞結(jié)合藥物與組織細(xì)胞結(jié)合

14、是由于藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性，如碘主要集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼。多數(shù)情況下，藥物與組織的結(jié)合是藥物在體內(nèi)的一種貯存方式，如硫噴妥鈉再分布到脂肪組織。因此，脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲存庫。（四）體液的（四）體液的pHpH值和藥物的解離度值和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH值為7.0，細(xì)胞外液為7.4。升高血液pH值可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運，降低

15、血液pH值則使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，弱堿性藥物則相反。（五）體內(nèi)屏障（五）體內(nèi)屏障1.1.血腦屏障血腦屏障(bloodbrainbarrier)此屏障能阻礙許多大分子、水溶性或解離型藥物通過，只有脂溶性高的藥物才能以簡單擴(kuò)散的方式通過。2.2.胎盤屏障胎盤屏障(placentalbarrier)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱為胎盤屏障。事實上，胎盤對藥物的轉(zhuǎn)運并無屏障作用，因為胎盤對藥物的通透性與一般的毛細(xì)血管無明顯差別，幾乎所有的藥

16、物都能穿透胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。3.3.血眼屏障血眼屏障(bloodeyebarrier)吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液，此現(xiàn)象是由血眼屏障所致，故作用于眼的藥物多以局部應(yīng)用為好。與血腦屏障類似，脂溶性或小分子藥物比水溶性或大分子藥物容易通過血眼屏障。三、代謝三、代謝（一）藥物代謝的作用（一）藥物代謝的作用藥物作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體要動員各種機(jī)制使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的轉(zhuǎn)化(transfmatio

17、n)或稱生物轉(zhuǎn)化又稱藥物代謝3清除率(clearance，CL)是機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。因為它是體內(nèi)肝臟、腎臟和其他所有消除器官清除藥物的綜合，故實際上是總體清除率(totalbodyclearance)，又因為它是根據(jù)血漿藥物濃度計算的，也稱血漿清除率(plasmaclearance)。清除率以單位時間的容積(mlmin或Lh)表示。清除率的計算公式為：CL=A

18、AUC0→∞A為體內(nèi)藥物總量。在一級消除動力學(xué)時，單位時間內(nèi)消除恒定百分率的藥物，因此清除率也是一個恒定值。但當(dāng)體內(nèi)藥物清除能力達(dá)到飽和而按零級動力學(xué)方式消除時，每單位時間內(nèi)清除的藥物量恒定不變，因而清除率是可變的。三、表觀分布容積三、表觀分布容積當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積稱表觀分布容積(apparentvolumeofdistributionVd)Vd=AC0A為體內(nèi)藥物總量

19、，C0為血漿和組織內(nèi)藥物達(dá)到平衡濃度時的血漿藥物濃度。分布容積的主要意義是：⑴根據(jù)藥物的分布容積，可以計算產(chǎn)生期望藥物所需要的給藥劑量（如果藥物100%被利用，A等于劑量）⑵根據(jù)分布容積的大小，可根據(jù)藥物的分布范圍，例如藥物的分布容積過大可能在特定組織或器官中蓄積。四、生物利用度四、生物利用度經(jīng)過任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血液循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度(bioactivity)，即：生物利用度=AD100%A為體內(nèi)藥物

20、總量，D為用藥劑量。除了以進(jìn)入全身循環(huán)藥物量的多少來表示生物利用度外，生物利用度還有另外一個含義：即藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度。一般來說，應(yīng)用不同劑型的藥物后，在血內(nèi)達(dá)到最高濃度的時間先后反映了生物利用度的速度差異。靜脈注射后全部藥物進(jìn)入全身循環(huán)，生物利用度等于100%?？诜幬锏纳锢枚瓤赡苄∮?00%，主要原因是吸收不完全或到達(dá)全身血循環(huán)之前就有一部分在腸道內(nèi)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、門靜脈內(nèi)或肝臟內(nèi)被代謝。生物利用度可分為絕對生物利用度和相

21、對生物利用度。生物利用度是通過比較藥物在體內(nèi)的量來計算的。藥物在體內(nèi)的量是以血藥濃度時間曲線下面積(AUC)表示。因靜脈注射的生物利用度為100%，因此，如果以血管外給藥（如口服）的AUC和靜脈注射的AUC進(jìn)行比較，則可得該藥的絕對生物利用度：F=AUC血管外給藥AUC靜脈給藥如對同一血管外給藥途徑的某一種藥物制劑（如不同劑型、相同劑型但不同廠家）的AUC與相同的標(biāo)準(zhǔn)制劑進(jìn)行比較，則可得到相對生物利用度：F=AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑

22、生物等效性(bioequivalence)如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學(xué)方面應(yīng)該是等同的。兩個藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的生物利用度無顯著性差別，則稱為生物等效。第七節(jié)第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化一、維持量一、維持量在大多數(shù)情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在一個治療濃度的范圍。因此要計算藥物維持劑量(maintenancedose)。為了維

23、持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度，需要調(diào)整給藥速度以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度。這種關(guān)系可用公式表示：給藥速度=CLCssF所謂給藥速度，是給藥量和給藥間隔時間之比，也即單位時間的給藥量。二、負(fù)荷量二、負(fù)荷量因維持給藥通常需要45個半衰期才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度，增加劑量或縮短給藥時間均不能提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)，因此，如果病人急需達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療濃度以迅速控制病情時，可用負(fù)荷量(loadingdose)給藥法。負(fù)荷量是首次劑量加大，然后再給予維

24、持劑量，使穩(wěn)態(tài)治療濃度（即事先為病人設(shè)定的靶濃度）提前產(chǎn)生。第三章第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)第一節(jié)第一節(jié)藥物的基本作用藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用(drugaction)是指藥物對機(jī)體的初始作用，是動因。藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。由于二者意義接近，在習(xí)慣用法上并不嚴(yán)格加以區(qū)別。當(dāng)二者并用時，應(yīng)體現(xiàn)先后順序。藥理效應(yīng)是機(jī)體器官原有

25、功能水平的改變，功能提高稱為興奮(excitation)，功能降低稱為抑制(inhibition)。多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的。這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物的作用具有特異性(specificity)。藥物的作用還有選擇性(ivity)，有些藥物可影響機(jī)體的多種功能，有些藥物只能影響機(jī)體的一種功能，前者選擇性低，后者選擇性高。藥物作用特異性強(qiáng)并不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，即二者不一定平行。例如，阿托品特異性的阻斷M膽堿受體，但

26、其藥理效應(yīng)選擇性并不高，對心臟、血管、平滑肌等都有影響。二、治療效果二、治療效果治療效果，也稱為療效(therapeuticeffect)，是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、病理、生化功能或病理過程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。根絕治療作用的效果，可將治療作用分為：1.對因治療(etiologicaltreatment)用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，稱為對因治療，如用抗生素殺滅體內(nèi)致病菌。2.對癥治療(symptomati

27、ctreatment)用藥目的在于改善癥狀，稱為對癥治療。對癥治療不能根除病因，但對病因未明暫時無法根治的疾病確是必不可少的。三、不良反應(yīng)三、不良反應(yīng)凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反映統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)(adversereaction)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物個固有效應(yīng)，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定能夠避免。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)較難恢復(fù)，稱為藥源性疾病(druginduceddisease)，例如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾。

28、1.副反應(yīng)(sidereaction)由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個器官，當(dāng)某一效應(yīng)用做治療目的時，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（通常也稱副作用）。副反應(yīng)是在治療劑量下產(chǎn)生的，是藥物本身的固有作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)料。2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)毒性反應(yīng)是指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重。毒性反應(yīng)一般是可以預(yù)知的，應(yīng)該避免發(fā)生。包括急性毒性反應(yīng)和慢性毒性反應(yīng)。3.后遺效應(yīng)(residualeffe

29、ct)指停藥后血藥濃度已降低至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)，例如服用巴比妥類催眠藥后，次晨出現(xiàn)的乏力、困倦等現(xiàn)象。4.停藥反應(yīng)(withdrawaleffect)是指突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)(reboundreaction)，例如長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將明顯回升。5.變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)是一類免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合作為抗原后，經(jīng)過接觸10天左右的敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng)，

30、也稱過敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)。6.特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反映的嚴(yán)重程度與劑量成正比，藥理性拮抗藥救治可能有效。這種反映不是免疫反應(yīng)，故不需要預(yù)先敏化過程。第二節(jié)第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比，這就是劑量效應(yīng)關(guān)系(doseeffectrelationship，簡稱量效關(guān)系)。用效

31、應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)作圖則得到量效曲線(doseeffectcurve)。藥理效應(yīng)按性質(zhì)可以劃分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩種情況。效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)表示者稱為量反應(yīng)(gradedresponse)，例如血壓的升降、平滑肌的舒縮等，其研究對象為單一的生物單位。以藥物的劑量（整體動物實驗）或濃度（體外實驗）為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)作圖可獲得直方雙曲線(rectangularhyper