大學(xué)鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、,Review,關(guān)于疼痛成因：各種強(qiáng)烈的傷害性刺激→主觀感覺。危害：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。分類：軀體痛：急性痛(銳痛)、慢性痛(鈍痛)內(nèi)臟痛:神經(jīng)痛:,,Chapter 19 Analgesics(鎮(zhèn)痛藥)Chapter 20 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs (解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥),Department of ph

2、armacology：辛志偉,Contents for learning,鎮(zhèn)痛藥一、概述：疼痛與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛藥的概念、鎮(zhèn)痛 藥的作用機(jī)理二、常用藥物 阿片受體激動(dòng)藥 阿片受體部分激動(dòng)藥 其它鎮(zhèn)痛藥三、阿片受體拮抗藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、概述：概念、PGS的生物合

3、成、基本作用與用途二、常用藥物：分類、代表藥(阿司匹林)、其它 藥,PROBLEMS,1.阿片類鎮(zhèn)痛藥是如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的?2.嗎啡有哪些作用、用途、不良反應(yīng)?3.非甾體抗炎藥有哪些基本作用和用途?4.阿司匹林有哪些作用、用途和不良反應(yīng)?5.鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥有何異同?,Purpose and Requirement,Master：?jiǎn)岱鹊淖饔?、作用原理、用途及不良反?yīng)；解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的基本作用、作用

4、 機(jī)理、用途。Be familial with：哌替啶、噴他佐辛、羅通定的作用特點(diǎn)、用途、主要不良反應(yīng)；阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚的作用、用途、不良反應(yīng)。Know：其它鎮(zhèn)痛藥、阿片受體阻斷藥、解熱鎮(zhèn) 痛抗炎藥的特點(diǎn)及用途。English words：?jiǎn)岱?morphine；哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin；阿司匹林 aspirin,,Chapter 19Analgesic

5、Drugs(鎮(zhèn)痛藥),,Sect.1 Introduction,一、概念(Concept)　　鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于CNS，能選擇性消除或緩解疼痛的藥物。注意：1.不同于麻醉藥和非甾體抗炎藥2.多數(shù)有依賴性，屬麻醉藥品。二、疼痛與鎮(zhèn)痛成因：各種強(qiáng)烈的傷害性刺激→主觀感覺。危害：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神 經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。,分類：軀體痛：急性痛(銳痛)、慢性痛(鈍痛)

6、 內(nèi)臟痛: 神經(jīng)痛:鎮(zhèn)痛的意義：解除病人痛苦，防止休克的發(fā)生。三、The mechanism of actions of analgesic drugs 激動(dòng)阿片受體→增強(qiáng)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)功能→消除疼痛并緩解伴發(fā)的情緒反應(yīng)。(一)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)1.組成：腦啡肽能神經(jīng)元內(nèi)阿片肽：包括腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽等近20種阿片受體：包括各種亞型相關(guān)神經(jīng)元：與痛覺傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)元,

7、2.阿片受體,1)亞型：?( ?1、 ?2)、?(?1、?2)、?(?1、?2、?3)2)分布：廣泛分布于中樞及外周，在中樞的高密度分布區(qū)有：①邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與情緒、精神活動(dòng)、鎮(zhèn)靜、欣快感有關(guān)。 ②脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)(脊髓平面)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(脊髓平面以上)：與鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。 ③延髓極后區(qū)、孤束核：與惡心、嘔吐、鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、胃液分泌等有關(guān)。3)激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)：4)阿片受體的激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑,Tab.,

8、Tab.,各型阿片受體激動(dòng)時(shí)的效應(yīng),Back,各類藥物對(duì)阿片受體的激動(dòng)作用,+：激動(dòng)； –：拮抗；0：無(wú)作用,Back,Sect.2 The Drugs Used usually,一、 阿片受體激動(dòng)藥 　　　　　　嗎啡(Morphine)Pharmacokinetics　　可經(jīng)消化道粘膜、鼻粘膜及肺吸收?？诜孜眨走^(guò)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低，故常注射給藥。約1/3與血漿蛋白結(jié)合，游離型可迅速分布于全身，進(jìn)入CNS量雖少，但已足

9、以發(fā)揮作用?？赏高^(guò)胎盤，主經(jīng)肝代謝，少量原形經(jīng)腎、乳汁及膽汁排泄，t1/2 2.5－3h.,Effects 1. On CNS： “三鎮(zhèn)一抑二興奮”（1）鎮(zhèn)痛：強(qiáng)而持久(4～5h)，為最有效的鎮(zhèn)痛藥，對(duì)各種疼痛均有效，但對(duì)持續(xù)性鈍痛﹥間斷性銳痛。 機(jī)理：激動(dòng)痛覺傳導(dǎo)通路（包括羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)）的阿片受體→抑制痛覺傳導(dǎo)，提高痛閾值。,（2）鎮(zhèn)靜：明顯。 1）解除疼痛伴隨的情緒反應(yīng)，提高對(duì)疼痛

10、　　　的耐受力，環(huán)境安靜易入睡，但易醒。 2）可使用藥者產(chǎn)生欣快感，易促使濫用和依賴性。 機(jī)理：激動(dòng)邊緣系統(tǒng)、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦下部、杏仁核、紋狀體阿片受體→提高對(duì)疼痛的耐受力。,（3）鎮(zhèn)咳：強(qiáng)大，對(duì)多種原因引起的咳嗽均有鎮(zhèn)咳作用，但因成癮性大，不作鎮(zhèn)咳藥用。 機(jī)理：激動(dòng)孤束核阿片受體→抑制咳嗽中樞（4）抑制呼吸：治療量即出現(xiàn)，急性中毒時(shí)，　　　　　主要死于呼吸麻痹。 機(jī)理：激動(dòng)呼吸中樞阿片受體→降低

11、其對(duì) CO2 的敏感性→呼吸淺、慢。,（5）縮瞳：激動(dòng)中腦蓋前核阿片受體→興奮　　　　　動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核→縮瞳，中毒時(shí)瞳　　　　　孔呈針尖樣。（6）催吐：激動(dòng)極后區(qū)阿片受體→興奮　　　　　CTZ→惡心、嘔吐,2.興奮平滑肌：（1）胃腸：興奮胃腸平滑肌、括約肌→抑制胃腸蠕動(dòng)抑制消化液分泌→腸內(nèi)容物干燥抑制CNS→便意遲鈍機(jī)理： 激動(dòng)CNS及胃腸平滑肌阿片受體,,便秘,（2

12、）治療量收縮膽道平滑肌、奧迪氏括約肌 →膽內(nèi)壓↑（3）治療量收縮輸尿管、膀胱括約肌→尿潴 留（4）大劑量收縮支氣管平滑?。褐夤芟?者禁用,3.擴(kuò)張血管： 周圍血管擴(kuò)張→體位性低血壓 腦血管擴(kuò)張→顱內(nèi)壓↑，顱腦損傷者禁用 機(jī)理：1） 促組胺釋放2） 興奮孤束核阿片受體→抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞 3）抑制呼吸→CO2↑→腦血管擴(kuò)張4.其它：,,Cli

13、nical Uses1.鎮(zhèn)痛：僅用于它藥無(wú)效之劇痛。注意：1)內(nèi)臟絞痛應(yīng)合用解痙藥：如阿托品等。2)分娩止痛禁用：經(jīng)胎盤、乳汁進(jìn)入胎、嬰兒體內(nèi)→窒息 、呼吸抑制；降低子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性→產(chǎn)程延長(zhǎng)。3)心絞痛、心肌梗塞者，需BP正常時(shí)方可用,,2.心源性哮喘：在使用強(qiáng)心苷、氨茶堿及吸氧的基礎(chǔ)上加用嗎啡可產(chǎn)生良好效果。 擴(kuò)張血管(A、V)→心臟負(fù)擔(dān)↓ 鎮(zhèn)靜→消除緊張、焦慮、恐懼→耗氧↓ 抑制呼吸→緩解呼吸急促表

14、淺(提高呼吸效率)注意：伴昏迷、休克、嚴(yán)重肺功不全、痰多、 支氣管哮喘者禁用。3.止瀉：適于急、慢性消耗性腹瀉，常用阿片酊或復(fù)方樟腦酊，感染性腹瀉須與抗菌藥合用。,,Adverse Effects1.Side effect：眩暈、惡心、便秘等，新生嬰兒易致呼吸抑制，臨產(chǎn)婦、哺乳婦禁。2.Tolerance and dependence: 反復(fù)使用可產(chǎn)生耐受性；因可產(chǎn)生欣快感，反復(fù)用藥易出現(xiàn)依賴性(一般連

15、用一周，個(gè)別2～3d即可成癮)。戒斷癥狀：煩燥不安、失眠、流涎、出汗、嘔吐、腹痛等，重者虛脫、休克、意識(shí)喪失。應(yīng)嚴(yán)格按《麻醉藥品管理?xiàng)l例》控制使用。成癮的治療：一般停藥6～7天可脫癮，但為減輕停藥期間的戒斷癥狀，可使用成癮性較小的美沙酮和二氫埃托啡。因后兩藥應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，故一般不會(huì)產(chǎn)生依賴性。,3.Acute poisoning：昏迷，瞳孔呈針尖樣(晚期 可散大)，呼吸淺、慢或不規(guī)則，BP↓等， 多死于呼衰。

16、 Save：人工呼吸，吸氧(不可吸純氧，中 毒者靠低氧血癥維持自主呼吸) 納洛酮0·4-0·8mg靜注或尼可剎米0·25～0·5緩慢靜注,Contraindications:1.診斷未明的疼痛2.分娩止痛、哺乳婦止痛：易透過(guò)胎盤、乳汁→窒息、呼抑，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮興奮作用→產(chǎn)程延長(zhǎng)3.支氣管哮喘、肺心病、阻塞性肺疾病4.顱腦損傷、顱壓

17、增高者5.嚴(yán)重肝功不全者：?jiǎn)岱戎鹘?jīng)肝代謝。,,Drug Interaction 1.鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗組胺藥可增強(qiáng)或延長(zhǎng)嗎啡的中樞抑制作用。2.嗎啡可降低噻嗪類利尿藥的利尿作用。3.長(zhǎng)期應(yīng)用嗎啡可增強(qiáng)抗凝血藥的作用，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。,可待因(codeine，甲基嗎啡)祥見表2 口服吸收好，首過(guò)消除少，主經(jīng)肝代謝，其中大約有10％可脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡。 其鎮(zhèn)痛力為嗎啡的1

18、/12；鎮(zhèn)咳力為嗎啡的1/4；鎮(zhèn)靜作用不明顯；抑制呼吸、降壓、依賴性均弱于嗎啡。主用于輕、中度疼痛及劇烈干咳(為典型的中樞性鎮(zhèn)咳藥)。,opium alkaloids,Back,B. Synthetic opioid analgesics,哌替啶、阿法羅定、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛、二氫埃托啡等　　　　　哌替啶(pethidine,度冷丁)　　最常用，口服或注射均易吸收，皮下注射約10分顯效，持續(xù)2～4h，可透過(guò)胎盤，也可少量經(jīng)乳汁

19、排泄，主經(jīng)肝代謝(哌替啶酸和去甲哌替啶，后者可興奮中樞)后，隨尿排出，t1/2為3h。,Effects and Clinical Uses1.鎮(zhèn)痛：為嗎啡的1/8～1/10，持續(xù)2～4h （1）各種劇痛：創(chuàng)傷、術(shù)后、內(nèi)臟絞痛(與　　 阿托品合用)、癌痛等。 （2）分娩止痛：估計(jì)2-4h內(nèi)胎兒不能娩出時(shí)　　　(抑呼吸)2.鎮(zhèn)靜：顯著（1）常組成冬眠合劑—人工冬眠療法（2）麻醉前給藥：消除對(duì)手術(shù)的緊張、恐懼情

20、 緒，增強(qiáng)麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉藥 用量。,3.呼吸抑制：較弱且持續(xù)時(shí)間較嗎啡短，2 h后開始恢復(fù)，用于治療心源性哮喘。4.興奮平滑肌：較嗎啡弱而短(可能與其兼有阿托品樣作用有關(guān))，不致便秘，大劑量→支氣管收縮，不能對(duì)抗催產(chǎn)素興奮子宮作用→妊娠末期不影響子宮節(jié)律性收縮，不延長(zhǎng)產(chǎn)程。5.擴(kuò)血管：與嗎啡相似。6.可興奮CTZ，并增加前庭的敏感性：故可引起惡心、嘔吐、眩暈等。,Adverse Effec

21、ts1.一般反應(yīng)：口干、出汗、眩暈、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、體位性低血壓等。2.抑制呼吸：對(duì)肺功能障礙、顱腦損傷、腦壓高者禁用。3.成癮性：較嗎啡輕(連用一周耐受、兩周成癮) ，短時(shí)使用。4.急性中毒：呼吸抑制、散瞳、震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)、驚厥等，解救時(shí)應(yīng)合用抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡,,Other Synthetic Opioid Analgesics,（三）other analgesics,本類藥作用機(jī)理與阿片受體無(wú)關(guān)。鎮(zhèn)痛力較弱

22、，不抑制呼吸，無(wú)依賴性，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。 延胡索乙素(其左旋體—羅通定)Features1.鎮(zhèn)痛力介于鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥之間，機(jī)理不祥。2.無(wú)成癮性，抑制呼吸輕，適于慢性鈍痛。3.有明顯鎮(zhèn)靜、催眠作用，適于疼痛性失眠。4.久用可引起錐體外系反應(yīng)。,Other analgesics,,,Drug,鎮(zhèn)靜,抑制呼吸,成癮,顯效（mim）,維持（h）,用 途,羅痛定 延胡索乙素,1/12-1

23、/20,+ ± 0 p.o.10-30 2-5 止痛（慢性鈍痛） 失眠,中藥,,,鎮(zhèn)痛,Ⅲ. Opium Receptor Blockers,納洛酮(naloxone)Pharmacokinetics 口服因首過(guò)消除強(qiáng)，效力僅為注射給藥的1/50。故多用注射給藥。半衰期為1小時(shí)，

24、故常需多次給藥。Effects and Clinical Uses 選擇性阻斷阿片受體，翻轉(zhuǎn)阿片受體激動(dòng)藥的作用。用于：1.治療阿片類藥物中毒：翻轉(zhuǎn)其作用2.診斷阿片類藥物依賴性：誘發(fā)戒斷癥狀。3.治療休克及昏迷：多伴有?內(nèi)啡肽增多。4.試用于治療急性酒精中毒。,Opium Receptor Blockers,Drug Features Use

25、s,,,,納洛酮 阻斷阿片受體翻轉(zhuǎn)阿片類 診斷依賴性，解救 藥物作用,顯效快 阿片類藥物中毒,納曲酮 同上而作用更強(qiáng)(2倍)， 同上 更持久(24h),,Chapter 16An

26、tipyretic,Analgesic and anti-inflammatory drugs,,Ⅰ. Introduction,A. Concept： Antipyretic, Analgesic and anti-inflammatory drugs (解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥) are a kind of drug which have antipyretic effect and analgesic effect, and m

27、ost of them have anti-inflammatory effect yet. These drugs can be called non-steroid anti-inflammatory drugs (非甾體抗炎藥，NSAIDs), because their chemical construction and action mechanism is differed from steroid hor

28、mones.,,羧酸類烯酸類,甲酸類乙酸類丙酸類,苯胺類吡唑酮類有機(jī)酸類其它,對(duì)乙酰氨基酚保泰松阿司匹林吲哚美辛舒林酸萘丁美酮雙氯芬酸芬布芬布洛芬萘普生吡羅昔康、美洛昔康尼美舒利,,,水楊酸類,吲哚乙酸類茚乙酸類萘乙酸類鄰氨苯乙酸類苯乙酸類,苯丙酸類萘丙酸類,苯并噻嗪類,,,,B. Classification of Antipyretic,Analgesic

29、 and anti-inflammatory drugs：,,C. Biosynthesis of PGs：,解熱鎮(zhèn)痛藥盡管化學(xué)結(jié)構(gòu)各不相同，但均有最基本的作用機(jī)理，即抑制PG合成酶。 PGs(prostaglandins)的基本結(jié)構(gòu)是含一個(gè)五元環(huán)的二十碳不飽和脂肪酸。有A、B、C、D、E、F、G、H、I共9個(gè)類型，廣泛存在于體內(nèi)各組織中，生理作用廣泛。,Fig.,Biosynthesis of PGs,,細(xì)胞膜磷酯

30、,,糖皮質(zhì)激素,,,磷酯酯A2,酯加氧酶,花生四烯酸,,白三烯（LTs),PG合成酶（環(huán)氧酶）,,環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物 PGG2、H2,TXA2合成酶,血小板內(nèi),TXA2,,,,,,前列環(huán)素合成酶,動(dòng)脈上皮C內(nèi),PGI2,,PGD2 PGE2 PGF2a,異構(gòu)酶還原酶,解熱鎮(zhèn)痛藥,,血小板活化因子（PAF）,,擴(kuò)張血管、增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,,,增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,,,Compare the feat

31、ures of tow types of COX,,部份藥物對(duì)COX-1和COX-2的IC50(?M)及COX-2/COX-1的比值,1.The antipyretic Effect ：Mechanism: 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG合成　　　　　　升高的調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正?！　　◇w溫恢復(fù)正常(祥見圖2)Feature：只能使發(fā)熱的機(jī)體體溫降至正常，而不降低正常體溫(與氯丙嗪不同)。Uses：可用于各種原因引起的發(fā)熱(對(duì)癥),,,D.

32、 Basic Effects and Clinical Uses,Fig.,,back,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)理,說(shuō)明：（1）發(fā)熱利弊 利：WBC↑、吞噬C活性↑、抗體↑；熱程 、熱型有利診斷弊：消耗體力，降低酶活性→煩燥、失眠、 頭痛、譫妄、驚厥等（2）Notice： 1）診斷不明不濫用 2）不可過(guò)量：可致虛脫、休克

33、 3）需配合對(duì)因治療措施,2.Analgesic effect：具有中等鎮(zhèn)痛作用，主要對(duì)炎癥或組織損傷所致疼痛有效。 Mechanism：抑制損傷或炎癥局部PGs合成Feature：1) 鎮(zhèn)痛力﹤鎮(zhèn)痛藥，對(duì)銳痛、內(nèi)臟絞痛等無(wú)效。2) 無(wú)成癮性，不抑制呼吸。3）作用部位主要在外周(不排除有中樞作用的參與)。Uses：適于各種慢性鈍痛(頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、炎癥性疼痛)。,Fig.,,,說(shuō)明： （1）P

34、G不僅致痛，尚可提高感覺神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性，也能擴(kuò)張血管，增加其通透性。 （2）本類藥雖鎮(zhèn)痛力弱，但不抑制呼吸，無(wú)成癮性，故常用于一般鈍痛。 （3）本類藥鎮(zhèn)痛部位主要在外周，不同于鎮(zhèn)痛藥。,圖3　　解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,3.消炎、抗風(fēng)濕作用： 除苯胺類外，均有此作用。機(jī)理：（1）抑制PG合成： （2）抑制溶酶體酶的釋放 （3）抑制WBC活性 特點(diǎn)：

35、（1）無(wú)特異性，只能對(duì)癥不能對(duì)因?！　　。?）抗炎作用﹤糖皮質(zhì)激素，但不良反 應(yīng)較少，故常用。用途：可用于各種炎癥，包括風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。,Ⅱ. The Drugs Used frequently,乙酰水楊酸(aspirin,醋柳酸、阿斯匹林)PharmacokineticsAbsorption: rapidly; small in stomach, most in

36、 small intestine;Tpeak1－2h.Distribution：80% to 90% bind with albumin; saturable Metabolism：(與甘氨酸、葡萄糖醛酸結(jié)合)，劑量﹤1g時(shí)按恒比消除t1/2 3～5h; ﹥1g時(shí)按恒量消除，可延至于t1/2 5～30h，最后隨尿排出，堿化尿液可促進(jìn)其排泄，故本品中毒解救時(shí)，應(yīng)堿化尿液。,,,Effects and Clinic

37、al Uses1.解熱、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)：常用于發(fā)熱、感冒頭痛、慢性鈍痛，療效明顯。0·3～0·6　tid2.消炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)：療效確實(shí)，為診治風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之首選藥。對(duì)急性風(fēng)濕熱24～48h退熱，并緩解關(guān)節(jié)紅、腫、痛，但需用較大量。1～1·5　qid, 療程一般6～8w。,3.抗血小板聚集作用：可用于防止血栓形成(冠心病、中風(fēng)等)，小劑量(50mg)即可不可逆地抑制血小板內(nèi)COX，使TXA2合成↓

38、→抑制血小板聚集和釋放，持續(xù)4～7d，但加大劑量此作用反而減弱，甚或消失。機(jī)理：小量：抑制TXA2合成 大量：抑制TXA2及PGI2合成(TXA2合 成酶比PGI2合成酶對(duì)本品更敏感),Adverse Effects1.胃腸反應(yīng)：上腹不適，惡心、嘔吐、消化道出血、誘發(fā)或加重潰瘍。機(jī)理：小量：直接刺激胃粘膜 大量：興奮CTZ

39、 抑制胃粘膜PG合成(PG能抑制 胃酸分泌、擴(kuò)張粘膜血管等) 宜飯后服或用腸溶片，消化性潰瘍禁用；長(zhǎng)期使用應(yīng)定期查大便隱血。,,,2.凝血障礙：小量：抑制TXA2合成→抑制血小板聚集大量：抑制過(guò)所氧化物還原酶，抑制機(jī)體對(duì)VitK 的循環(huán)利用→凝血酶原合成↓ 嚴(yán)重肝損， VitK缺乏，低凝血酶原血癥、

40、血友病禁用，術(shù)前一周停用。,,3.過(guò)敏：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克等。過(guò)敏者禁用。4.阿司匹林哮喘：可致死，且Adr治療效果差，而糖皮質(zhì)激素效果好。有哮喘史者禁用。機(jī)理：PG合成↓ 白三烯(LTs)合成相對(duì)↑ 誘發(fā)哮喘,,,5.肝腎損害：肝細(xì)胞壞死、轉(zhuǎn)氨酶↑，腎功↓，均為可逆性。長(zhǎng)期用藥應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃，成人≦200µg/ml,兒童≦20&#

41、181;g/ml，一旦出現(xiàn)，停藥可恢復(fù)。6.水楊酸反應(yīng)(毒性)：﹥5g/d時(shí)可出現(xiàn)：惡心、嘔吐、眩暈、耳鳴、重聽、眼花、復(fù)視、頭痛、精神錯(cuò)亂等，重者停藥，加服NaHCO3以堿化尿液，促其排泄。7.瑞夷(Reye)綜合征：患病毒感染伴發(fā)熱的青少年，用本品后可發(fā)生嚴(yán)重肝功不良、急性腦水腫。雖少見，但可致死。故兒童患病毒感染時(shí)應(yīng)慎用本品。,Drug Interaction1.本品可從血漿蛋白上置換出香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降血糖藥、氨甲

42、喋呤、巴比妥類、苯妥英鈉等，使之作用、毒性↑。2.糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)水楊酸鹽代謝，且合用時(shí)易致消化性潰瘍，不宜合用。3.抗酸藥可減少本品吸收，且促其排泄。4.乙酰唑胺、氯化銨可增強(qiáng)本品毒性，不宜合用。5.本品可降低螺內(nèi)酯的作用。,,Other drugs Ⅰ,,Other drugs Ⅱ,Ⅲ. Compound Preparations,A. To make up：Barbitals: sedation, increase an

43、algesia.Caffeine: contract brain vessels, relieve headachH1-R blockers：increase anti-inflammationIsoephedrine: increase anti-allergic effect B. Evaluation：Most of existent compound preparations contain the drugs whi

44、ch have be elimilated. Such as phenacetine, aminophenazone etc.Clinical therapeutical effect is not surpass single drug.,Compound Preparations containing NSAIDs,,,Drug,阿斯 非那 氨基 撲熱 匹林 西丁

45、 比林 息痛,其 它,復(fù)方阿斯匹林（APC）,0.2268 0.162 0.035,復(fù)方撲爾敏片,0.2268 0.162 0.0324,0.002(撲爾敏),速效感冒膠囊　

46、 0.25 0.015,咖啡因,0.01(人工牛黃),去痛片(索米痛),0.15 0.15 0.015,0.015(苯巴比妥),安痛定注射液(2ml),0.1,0.02(巴比妥)0.04(安替比林),,Compound Preparations containing NSAIDs,Summary,Ⅰ.Analgesics：1.

47、Don’t affect other sense when inhibit algesia.2.Most of drugs except tetrahydropalmatine and rotundin can cause dependence.3.Produce their analgesia effect by agitate opium receptor except tetrahydropalmatine and rotun

48、din.4.The effects of morphine are: analgesia, sedation, relieving cough, inhibiting respiration, exciting CTZ, myosis, decrease BP, exciting smooth muscles of internal organs.,Ⅱ. Antipyretic, analgesic and anti-inflamma

49、tory drugs1.Produce their effects (relieve fever , analgesia, anti-inflammation even inhibiting aggregation of platelets ) by inhibiting the synthesis of PGs.2.The adverse effects of aspirin are: gastrointestinal react

50、ion, blood clotting disorder, salicylic reaction, allergic reaction, aspirin asthma, reye’s syndrome.,,,Ⅲ.癌痛的鎮(zhèn)痛治療,WHO提出了2000年在全世界達(dá)到“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)。我國(guó)衛(wèi)生部于1991年4 月下達(dá)了開展“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。大致內(nèi)容如下：輕度疼痛：主選解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(如阿斯匹林、對(duì)乙酰

51、 氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等)。中度疼痛：應(yīng)用弱阿片類(如可待因、氨酚待因、強(qiáng)痛 定、曲馬朵等)。重度疼痛：應(yīng)用強(qiáng)阿片類(嗎啡、哌替啶、美沙酮、二 氫埃托啡等)。 在用藥過(guò)程中盡量口服給藥；且要有規(guī)律按時(shí)給藥而不是按需(只在痛時(shí))給藥；劑量應(yīng)個(gè)體化；需要時(shí)可加用輔助藥物，如解痙藥(止針刺樣痛、淺表性灼痛)、精神治療藥(抗抑郁藥或抗焦慮藥)等。,Ground and nodus

52、 for learning,一、疼痛（一）成因：各種強(qiáng)烈的傷害性刺激→主觀感覺。（二）危害：痛苦；緊張、恐懼等情緒反應(yīng)；植物神經(jīng)功能紊亂；甚至神經(jīng)性休克。（三）分類：軀體痛：急性痛(銳痛)、慢性痛(鈍痛)內(nèi)臟痛:神經(jīng)痛:,二、內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)（一）組成：內(nèi)源性阿片肽、阿片受體（二）阿片受體1.亞型：?( ?1、 ?2)、?(?1、?2)、?(?1、?2、?3)2.分布：廣泛分布于中樞及外周，在中樞的高密度分布區(qū)有：①邊

53、緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核：與情緒、精神活動(dòng)、鎮(zhèn)靜、欣快感有關(guān)。 ②脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)(脊髓平面)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(脊髓平面以上)：與鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。 ③延髓極后區(qū)、孤束核：與惡心、嘔吐、鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、胃液分泌等有關(guān)。3.激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)：,Tab.,三、鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)理：直接激動(dòng)阿片受體。四、阿片受體的部分激動(dòng)藥：1.對(duì)阿片受體有親和力，但內(nèi)在活性不高。小量或單獨(dú)用時(shí)激動(dòng)阿片受體，大量或與激動(dòng)藥合用時(shí)則阻斷阿片受體。2.對(duì)某些亞型

54、激動(dòng)，對(duì)某些亞型阻斷。五、心源性哮喘：因左心衰突發(fā)急性肺水腫，引起的呼吸困難。六、PGs：（一）生物合成過(guò)程：（二）環(huán)加氧酶：COX-1；COX-2（三）PGs的作用：,Fig.,Tab.,Tab.,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類,Summary,Chapter 19 analgesics (鎮(zhèn)痛藥) 是一類作用于CNS，能選擇性緩解或消除痛覺的藥物。其主要特點(diǎn)為：1.不影響其它感覺，故不同于麻醉藥2.除延胡索乙素及羅

55、痛定(不激動(dòng)阿片受體)無(wú)成癮性；噴佐他辛(鎮(zhèn)痛新)、曲馬朵、布桂嗪(強(qiáng)痛定)成癮性極低外，均有明顯成癮性，故亦稱“成癮性鎮(zhèn)痛藥”，其使用須按《麻醉藥品管理?xiàng)l例》執(zhí)行。噴佐他辛(鎮(zhèn)痛新)、曲馬朵、布桂嗪(強(qiáng)痛定)延胡索乙素、羅痛定不受此限。,本類藥除延胡索乙素及羅痛定外，均通過(guò)激動(dòng)阿片受體，增強(qiáng)內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)的功能來(lái)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，因此本類藥中毒時(shí)，可用阿片受體阻斷藥來(lái)解救。 延胡索乙素和羅痛定其作用機(jī)理不祥，但與阿片受體及

56、PGs無(wú)關(guān)，鎮(zhèn)痛力較弱，但強(qiáng)于解熱鎮(zhèn)痛藥，無(wú)成癮性，故主用于慢性鈍痛。 代表藥: 嗎啡(morphin)體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)： 因口服首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低(25%)，故常注射給藥；透入中樞的量雖少，但足以發(fā)揮作用；主經(jīng)肝代謝為嗎啡-6-葡萄糖醛酸(仍有活性，且作用>嗎啡)，后隨尿排出?？缮倭拷?jīng)乳汁排泄，也可透過(guò)胎盤。,藥理作用：1.中樞作用：三鎮(zhèn)(鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳)；一抑(抑制呼吸)；二興奮(興

57、奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核、興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū))。2.興奮平滑?。喊ㄎ改c、膀胱、輸尿管、膽道、支氣管。3.對(duì)心血管：擴(kuò)張血管(周圍血管、腦血管)、保護(hù)缺血心肌。4.其它：抑制免疫、促組胺釋放作用機(jī)理：激動(dòng)阿片受體用途：1.他藥無(wú)效的劇痛；2.心源性哮喘；3.止瀉。,主要不良反應(yīng)：1.副作用：眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸抑制、膽絞痛、體位性低血壓等。2.耐受性與依賴性3.急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小。搶

58、救：人工呼吸、吸氧、阿片受體阻斷藥或尼可剎米。其它常用藥：1.阿片受體激動(dòng)藥：可待因、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、二氫埃托啡2.阿片受體部分激動(dòng)藥：噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)、布托啡諾、丁丙諾啡、納布酮3.其它鎮(zhèn)痛藥(作用機(jī)理不祥)：曲馬朵、布桂嗪、延胡索乙素、羅通定,Tab.,阿片受體阻斷藥,作用：選擇性阻斷阿片受體→翻轉(zhuǎn)阿片受體激動(dòng)藥的作用。用途：1.治療阿片類藥物中毒：翻轉(zhuǎn)其作用2.診斷阿片類藥物依賴性：誘發(fā)

59、戒斷癥狀。3.治療休克及昏迷：多伴有?內(nèi)啡肽增多。常用藥：,Tab.,Chapter 20 antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs(解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥)作用機(jī)理：抑制COX→抑制PGs合成?；咀饔门c用途：1.解熱：用于各種原因引起的發(fā)熱(不降低正常 體溫)2.鎮(zhèn)痛：較弱但無(wú)依賴性，主用于慢性鈍痛3.抗炎：除苯胺類外均有，要可用于包括風(fēng)濕、 類風(fēng)濕等各種炎

60、癥，以緩解癥狀。代表藥 阿司匹林(Aspirin)體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)： 口服易吸收，體內(nèi)分布廣，主經(jīng)肝代謝后隨尿排出，其消除速度與劑量有關(guān)：小量(1g時(shí)按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。,作用與用途：1.解熱作用較強(qiáng)：可用于各種發(fā)熱2.鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)：可用于各種鈍痛3.抗炎作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕療效確切：可用于急性風(fēng)濕熱的診治4.小劑量抗血小板聚集作用較好：可用于防治血栓形成主要不良反應(yīng)： 1.胃腸道反應(yīng)；2.影響

61、凝血功能；3.水楊酸反應(yīng)；4.過(guò)敏反應(yīng)；5.阿司匹林哮喘；6.瑞夷綜合征(reye’s syndrome)；7.對(duì)腎的影響其它藥物：,Tab.,抗感冒藥,一、感冒概況病因：病毒感染(>90%)；細(xì)菌感染(<10%)臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、咽喉疼痛、鼻塞、流涕、咳嗽等。二、抗感冒藥的組分與作用三、常用抗感冒藥癌痛的治療,Tab.,Tab.,Tab.,Questions,1.本類藥治療內(nèi)臟絞痛為何要與阿托

62、品合用？2.哪些藥不宜用于分娩止痛？3.哪些藥不受麻醉藥品管理?xiàng)l例限制？4.為什么苯胺類無(wú)明顯消炎、抗風(fēng)濕作用？5.為什么甾體激素的抗炎作用比本類藥強(qiáng)？,Preparation Lessons for Next class,Chapter 15 (附)Center StimulantsChapter 21Calcium channel blockers,各型阿片受體激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)及內(nèi)源性配體,Back,PG的生物合成　圖1

63、,,細(xì)胞膜磷酯,,糖皮質(zhì)激素,,,磷酯酯A2,酯加氧酶,花生四烯酸,,白三烯（LTs),PG合成酶（環(huán)氧酶）,,環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物 PGG2、H2,TXA2合成酶,血小板內(nèi),TXA2,,,,,,前列環(huán)素合成酶,動(dòng)脈上皮C內(nèi),PGI2,,PGD2 PGE2 PGF2a,異構(gòu)酶還原酶,解熱鎮(zhèn)痛藥,,血小板活化因子（PAF）,,擴(kuò)張血管、增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,,,增加血管通透性、收縮支氣管、趨化白細(xì)胞,,Back,PGs的作

64、用,Back,阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥比較,,人工合成品類鎮(zhèn)痛藥比較,非阿片受體激動(dòng)藥比較,,,分類,藥 名,鎮(zhèn)靜,抑制呼吸,成癮,顯效（mim）,維持（h）,用 途,羅痛定 延胡索乙素,1/12-1/20,+ ± － p.o.10-30 2-5 止痛（慢性鈍痛）

65、 失眠,中藥,,,鎮(zhèn)痛,Back,常用阿片受體阻斷藥,藥 名 作 用 特 點(diǎn) 用 途,,,,納洛酮 阻斷阿片受體翻轉(zhuǎn)阿片類 診斷依賴性，解救 藥物作用,顯效快 阿片類藥物中毒,納曲酮

66、 同上而作用更強(qiáng)（2倍）， 同上 更持久（24h),,Back,,鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)理示意圖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,：谷氨酸，快遞質(zhì) ：P物質(zhì)，慢遞質(zhì),,,,,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)理,,,說(shuō)明： （1）PG不僅致痛，尚可提高感覺神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性，也能擴(kuò)張血管，增加其通透性。 （2）本類藥雖鎮(zhèn)痛力弱，

67、但不抑制呼吸，無(wú)成癮性，故常用于一般鈍痛。 （3）本類藥鎮(zhèn)痛部位主要在外周，不同于鎮(zhèn)痛藥。,圖3　　解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,,,,,,其它非甾體抗炎藥 (Ⅰ),,其它非甾體抗炎藥(Ⅱ),Back,哌替啶與嗎啡藥理作用的比較,,,,,嗎啡 哌替啶,鎮(zhèn)痛強(qiáng)度 1

68、 1/7~1/10,鎮(zhèn)靜 + +,便秘 + 　　 -,對(duì)抗縮宮素 + -,作用持續(xù)時(shí)間/h 4~6