解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及抗痛風(fēng)藥

1、PPT內(nèi)容,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 1.總論—講解該類藥物共有特點(diǎn) 2.各論—講解具體藥物特點(diǎn)抗痛風(fēng)藥 1.總論—講解概述性內(nèi)容 2.各論—講解痛風(fēng)代表性藥物（別嘌醇、秋水仙堿等）的具體特點(diǎn),一、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥—總論,（一）概述,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中絕大多數(shù)藥物具抗炎、抗風(fēng)濕作用。由于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，又將這類藥稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs）。由于阿司匹林為該類藥物最早發(fā)現(xiàn)

2、，故又稱為阿司匹林類藥物。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在售的該類藥物多達(dá)50多種。,（二）作用機(jī)制,抑制環(huán)氧化酶（COX），減少炎癥組織前列腺素（PGs ）的生成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用作用（見(jiàn)圖一、圖二）。,圖一：非甾體抗炎藥藥理作用機(jī)制,環(huán)氧化酶 COX,,非甾體抗炎藥,細(xì)胞膜破損釋放磷脂,花生四烯酸,生理活性前列腺素PGs（PGI2 PGD2 PGE2 PGF2）,炎癥 發(fā)熱 疼痛,,,5，8，11，14-二十碳四烯酸,,中間體PGs,

3、,磷脂酶,,→,PGH2,PGG2,各種生理活性PGs,←,圖二：中間體PGH2生成過(guò)程,（三）分類,化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：見(jiàn)表1。根據(jù)對(duì)COX-1和COX-2亞型選擇性分類：該分類法與臨床應(yīng)用關(guān)系密切。分為非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2抑制劑。具體見(jiàn)表2.,表一：NSAIDs傳統(tǒng)化學(xué)分類,表二：NSAIDs根據(jù)COX選擇性分類法,（四）不良反應(yīng),人體胃腸道、腎臟、心血管均廣泛存在COX不同亞型（COX-1和COX-2），血小板為CO

4、X-1亞型，其合成的PGs類物質(zhì)有重要生理功能（見(jiàn)圖三）。因此，PGs合成抑制劑NSAIDs預(yù)期會(huì)在上述系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。,圖三：前列腺素類物質(zhì)的生理功能,（四）不良反應(yīng),胃腸道：胃腸道反應(yīng)（胃腸不適、惡心嘔吐、胃潰瘍和出血）是應(yīng)用NSAIDs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，胃腸道主要存在的環(huán)氧化酶為COX-1型，故選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道損害較小。腎臟：普通人群應(yīng)用NSAIDs一般不會(huì)造成腎臟損害，但腎功能損害人群應(yīng)用則可能造成腎功能損害，

5、因其取消了PGs對(duì)腎臟血流量的補(bǔ)充調(diào)節(jié)作用，這點(diǎn)對(duì)腎功損害患者很重要。,（四）不良反應(yīng),心血管系統(tǒng)：可增加患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（如心臟病發(fā)作、中風(fēng)等）。2005年FDA要求所有在美銷售的NSAIDs類藥物，藥品說(shuō)明書(shū)中添加黑框警示，警示該類藥品的心血管風(fēng)險(xiǎn)。心血管風(fēng)險(xiǎn)：以選擇性COX-2抑制劑為甚，羅非昔布、伐地昔布因此而退市。原因是選擇性COX-2抑制劑更容易破壞PGI2/TXA2 平衡（具體過(guò)程見(jiàn)圖四）。,血小板細(xì)胞COX-1,,

6、,促進(jìn)血小板聚集,血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-1和COX-2,,產(chǎn)生PGI2↓,,抑制血小板聚集,,拮抗,圖四：選擇性COX-2抑制劑使TXA2/PGI2失衡機(jī)理,選擇性COX-2抑制劑,,抑制,產(chǎn)生血栓素,（四）不良反應(yīng),其它：可見(jiàn)皮膚過(guò)敏，再生障礙性貧血，肝功損害等。,二、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥—各論,（一）阿司匹林,阿司匹林，別稱乙酰水楊酸【藥理作用】大劑量可逆性抑制COX-1和COX-2，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛抗炎作用；小劑量（50-100mg

7、）可選擇性抑制劑血小板COX-1，減少血小板中血栓素的生成，從而影響血小板的聚集，達(dá)到抗凝作用。大劑量反而達(dá)不到抗凝效果，因其抑制血管內(nèi)皮COX-2，阻斷PGI2的合成。,（一）阿司匹林,【不良反應(yīng)】1.常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)。原因：一是藥物本身刺激胃腸道；二是抑制胃黏膜前列腺素合成。2.瑞夷綜合征 該藥用于兒童病毒性感染該藥退熱時(shí)，可引起該綜合征。以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，雖少見(jiàn)，但預(yù)后惡劣。故病毒感染患兒避免使用阿司匹林。

8、3.阿司匹林哮喘 機(jī)理見(jiàn)圖五,圖五：阿司匹林哮喘機(jī)理,COX,,阿司匹林,前列腺素PGs,,,,5-脂氧酶,白三烯類物質(zhì)增多誘發(fā)哮喘,腎上腺素治療無(wú)效需用糖皮質(zhì)激素,,花生四烯酸,（二）對(duì)乙酰氨基酚,別名撲熱息痛臨床應(yīng)用：抗炎作用極弱。原因：通常認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)乙酰氨基酚抑制PG的合成，而在外周系統(tǒng)對(duì)COX則沒(méi)有明顯作用，這可能與其無(wú)明顯抗炎作用有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】短期使用，不良反應(yīng)輕微。長(zhǎng)期過(guò)量使用，可引起肝損害。,

9、（二）對(duì)乙酰氨基酚,【體內(nèi)代謝特點(diǎn)】常用臨床劑量下,絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸或者硫酸結(jié)合成為無(wú)活性代謝物，從尿液中排出。較高劑量時(shí)，上述催化結(jié)合反應(yīng)的代謝酶飽和后，藥物經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化酶氧化為對(duì)乙酰苯醌亞胺，此毒性代謝產(chǎn)物可與還原型谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。長(zhǎng)期用藥或過(guò)量中毒，體內(nèi)還原型谷胱甘肽被耗竭時(shí)，此毒性代謝中間體可與肝臟細(xì)胞膜分子不可逆結(jié)合，損傷肝細(xì)胞，從而產(chǎn)生肝毒性。（具體過(guò)程見(jiàn)圖六）。FDA于2014年1月14日

10、，要求醫(yī)務(wù)人員和藥廠停止處方和銷售對(duì)乙酰氨基酚超過(guò)325mg的制劑。,圖六：對(duì)乙酰氨基肝毒性機(jī)理,（三）吲哚美辛,吲哚美辛，別名消炎痛【臨床應(yīng)用】抗炎作用強(qiáng)，比阿司匹林強(qiáng)10-40倍，故對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。但不良反應(yīng)多，僅用于其它藥物不能耐受或者療效不顯著的病例?！静涣挤磻?yīng)】30%~50%的患者應(yīng)用治療量的吲哚美辛后發(fā)生各種不良反應(yīng)，其中20%必須停藥。大多數(shù)反應(yīng)與劑量過(guò)大有關(guān)系。1.胃腸反應(yīng) 有食欲減退，惡心，腹痛，上消化

11、道穿孔2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 25%~50%患者有前額痛，眩暈，偶有精神失常。3.血液系統(tǒng) 可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血。,（四）雙氯芬酸,雙氯芬酸，別名雙氯滅痛【臨床應(yīng)用】本品為強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥。解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎效應(yīng)強(qiáng)于吲哚美辛、萘普生等。臨床用于各種中等程度疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，粘連性脊椎炎，非炎性關(guān)節(jié)痛、椎關(guān)節(jié)炎的等引起的疼痛，各種神經(jīng)痛，手術(shù)及創(chuàng)傷后疼痛，以及各種疼痛所致的發(fā)熱等?！静涣挤磻?yīng)】通常不良反應(yīng)較輕，

12、除胃腸道反應(yīng)外，偶見(jiàn)肝功能異常，白細(xì)胞減少，極個(gè)別患者可發(fā)生再生障礙性貧血。,（五）布洛芬,布洛芬 （臨床第一個(gè)應(yīng)用的丙酸類，以后相繼出現(xiàn)萘普生、菲諾諾芬、酮洛芬、氟比洛芬等）【藥理作用及臨床應(yīng)用】本類藥物為非選擇性COX抑制劑，有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。各藥除效價(jià)存在差別外，其它藥理學(xué)性質(zhì)非常相似。臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等，也可用于痛經(jīng)?！静涣挤磻?yīng)】本類藥物不良反應(yīng)較小，除胃腸道反應(yīng)外，偶見(jiàn)頭痛、耳鳴、眩暈等中樞神

13、經(jīng)系統(tǒng)癥狀反應(yīng)。,（六）昔康類,包括吡羅昔康、美洛昔康和氯諾昔康美洛昔康對(duì)COX-2有一定選擇性，對(duì)COX-2選擇抑制活性比COX-1高10倍，故而用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期治療，胃腸道反應(yīng)小于吡羅昔康。但該藥尚不能歸屬于選擇性COX-2抑制劑(選擇特異性尚不足）。氯諾昔康特點(diǎn)為其強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果與阿片類藥物相當(dāng)。臨床主要用于術(shù)后疼痛的治療。,（七）其它非選擇性COX抑制劑,吡唑酮類的保泰松及其代

14、謝產(chǎn)物羥基保泰松具有很強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用，而解熱作用較弱。臨床主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎。由于不良反應(yīng)較多，現(xiàn)臨床已少用。烷酮類的萘丁美酮，是一種前體藥物，臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，不良反應(yīng)較輕。異丁芬酸類的舒林酸，吲哚乙酸類衍生物。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磺基代謝物才有活性，效應(yīng)強(qiáng)度不及吲哚美辛，但強(qiáng)于阿司匹林。適應(yīng)癥與吲哚美辛類似。因舒林酸在吸收入血前很少被胃腸粘膜轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低，腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不

15、良反應(yīng)發(fā)生率也低于吲哚美辛。,（八）昔布類,本類藥物為選擇性COX-2抑制劑，包括羅非昔布、伐地昔布、依托昔布（依托考昔）、帕瑞昔布以及塞來(lái)昔布。其中羅非昔布對(duì)COX-2選擇性最高、伐地昔布次之，塞來(lái)昔布最低?！救麃?lái)昔布】抑制COX-2作用較COX-1高375倍，F(xiàn)DA正在等待PRECISION長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果，以決定其去留。,（八）昔布類,本類其它藥物狀態(tài)：羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）因增加心血管事件（中風(fēng)、心梗等）風(fēng)險(xiǎn)，最早在美退市（200

16、4年）、伐地昔布隨后退市。帕瑞昔布（用于術(shù)后短期鎮(zhèn)痛使用）、依托昔布（用于骨關(guān)節(jié)炎急性及慢性治療）被EMA批準(zhǔn)，目前在歐洲使用；但均被FDA拒絕，目前未在美國(guó)使用。何以選擇性相對(duì)最低的塞來(lái)昔布得以在美幸存？,血小板細(xì)胞COX-1,,產(chǎn)生血栓素,血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-1和COX-2,,產(chǎn)生PGI2↓,,拮抗,圖七：選擇性COX-2抑制劑使TXA2/PGI2失衡機(jī)理,選擇性COX-2抑制劑,,抑制,（八）昔布類,結(jié)果：COX-2特異性越高

17、， PGI2/TXA2 平衡破壞越嚴(yán)重，血小板越容易聚集，越容易產(chǎn)生血栓性心血管事件（心梗、中風(fēng)等）。結(jié)論：不以COX-2選擇性高低定優(yōu)劣，相反，COX-2選擇性越高，心血管越危險(xiǎn)。,九、尼美舒利,有一定COX-2選擇性，但是否能歸屬為選擇性COX-2抑制劑尚有爭(zhēng)議。該藥在除美國(guó)外的多個(gè)國(guó)家（包括歐洲）廣泛銷售和使用。后又因肝臟毒性問(wèn)題，在一些國(guó)家撤市。嚴(yán)重致死性肝臟毒性發(fā)生概率極低（有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其為百萬(wàn)分之一），但該反應(yīng)后果嚴(yán)

18、重，且機(jī)理不明，不可預(yù)測(cè)。鑒于其嚴(yán)重不良反應(yīng)，不建議其用于兒童退燒。,NASIDs臨床使用注意事項(xiàng),非選擇性COX抑制劑胃腸道反應(yīng)較重，應(yīng)用中需注意胃出血等嚴(yán)重情況，必要時(shí)可加用米索前列醇、PPI等胃黏膜保護(hù)劑。選擇性COX-2抑制劑胃腸道損害較輕，但增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（中風(fēng)、心臟病發(fā)作）。對(duì)于有心血管基礎(chǔ)疾病患者，需慎用。2014.1.29 FDA在評(píng)價(jià)自2006年以來(lái)發(fā)表數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)萘普生并未像其它NSAIDs一樣，增加患者心血

19、管事件風(fēng)險(xiǎn)。FDA稱正考慮解除萘普生藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)簽中的心血管風(fēng)險(xiǎn)黑框警告。故而對(duì)心血管疾病患者，優(yōu)先考慮使用萘普生。,三、抗痛風(fēng)藥—總論,（一）概述,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的疾病，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)而引起局部粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)；如未及時(shí)治療可發(fā)展為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或腎臟病變。急性痛風(fēng)的治療在于迅速緩解急性關(guān)節(jié)炎，糾正高尿酸血癥等，可用秋水仙堿及NSAID

20、s類藥物；慢性痛風(fēng)的治療旨在降低血中尿酸濃度，可用別嘌醇及丙磺舒。,（二）抗痛風(fēng)藥分類,抑制尿酸合成的藥物：別嘌醇增加尿酸排泄的藥物：丙磺舒，苯溴馬隆抑制白細(xì)胞游走進(jìn)入關(guān)節(jié)的藥物：秋水仙堿解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：NSAIDs,四、抗痛風(fēng)藥—各論,（一）別嘌醇,【藥理作用】其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，可與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，阻礙尿酸的生物合成，從而降低血尿酸濃度。具體過(guò)程見(jiàn)圖八?！静涣挤磻?yīng)】一般來(lái)說(shuō)，本藥不良反應(yīng)較小，可長(zhǎng)期服用治療尿酸。但有少數(shù)

21、過(guò)敏患者服用本藥后會(huì)出現(xiàn)皮疹；SFDA曾于2013年10月不良反應(yīng)信息通報(bào) “警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹”。注意服用過(guò)程中如出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥。痛風(fēng)急性發(fā)作期，避免使用別嘌醇。因其促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)沉積的尿酸結(jié)晶溶解，加重疼痛癥狀。,圖八：別嘌醇作用機(jī)制,（二）秋水仙堿,本藥對(duì)痛風(fēng)的急性發(fā)作有較好的效果。但本藥有劇毒，使用過(guò)程中需控制其劑量。一般開(kāi)始時(shí)口服1mg，之后1-2小時(shí)增加0.5mg，直至癥狀緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)。24小時(shí)內(nèi)