第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥

1、2024/3/14,第十八章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs非甾體抗炎藥non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,發(fā)展簡史,1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid） 1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展 的先河

2、 20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類 20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類 20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,2024/3/14,2024/3/14,主要作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕廣義抗炎藥概念解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥）抗風(fēng)濕病藥抗痛風(fēng)藥H1受體拮抗藥,2024/3/14,NSAIDs按結(jié)構(gòu)分類,水楊酸類苯胺類：不具有抗炎和抗風(fēng)濕吡唑酮類吲哚乙酸類鄰氨基苯甲酸類芳基烷酸苯乙酸類共

3、同作用機(jī)制抑制環(huán)氧酶（環(huán)氧合酶, COX）減少前列腺素（PGs）合成,2024/3/14,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme,2024/3/14,表18-1 環(huán)氧酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義以及藥物分類 環(huán)氧酶 (cyclooxygenase),COX-1

4、 COX-2,亞 型 固有型 誘生型來　 源 絕大多數(shù)組織 炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生 成 條 件 自然存在 刺激后誘導(dǎo)生成生理學(xué)功能 保護(hù)胃粘膜

5、 細(xì)胞間信號(hào)傳遞 調(diào)節(jié)血小板功能 骨骼肌細(xì)胞生長 調(diào)節(jié)外周血管阻力 分娩 調(diào)節(jié)腎血流量和腎功能,病理學(xué) 損傷早期的疼痛、風(fēng)濕病 炎癥反應(yīng),,2024/3/14,根據(jù)藥物對(duì)COX2的IC50 / C

6、OX1的IC50的比值進(jìn)行分類COX無選擇性抑制藥 萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、雙氯芬酸(0.7)、 萘丁美酮(1.4)COX-1低選擇性抑制藥 布洛芬(15)、對(duì)乙酰氨基酚(7.5)COX-1高選擇性抑制藥 阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、舒林酸(100) 、吡羅

7、昔康(250)、托美汀(175)COX-2選擇性抑制藥 塞來昔布(0.003)、羅非昔布(0.0018)、 尼美舒利(?0.007),2024/3/14,藥理作用與作用機(jī)制,1. 解熱作用 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，調(diào)控產(chǎn)、散熱過程，維持體溫。病理：發(fā)熱激活物刺激單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并釋放內(nèi) 生致熱原內(nèi)生致熱原：引起下丘腦PGE合

8、成和釋放增加，（炎性CK） 升高體溫定點(diǎn)，引起發(fā)熱。NSAIDs抑制下丘腦COX，阻斷PGE合成，恢復(fù)正常體溫定點(diǎn)。不影響正常人的體溫。,發(fā)熱 機(jī)體的一種防御反應(yīng) 診斷疾病的依據(jù)之一 不宜見熱就解高熱 消耗體力，并引起頭痛、失眠、驚厥等， 應(yīng)用解熱對(duì)癥療法退熱 小兒、年老體弱慎防虛脫。,2024/3/14

9、,2024/3/14,2024/3/14,2. 鎮(zhèn)痛作用,組織損傷或炎癥引起的疼痛：有效：中度鎮(zhèn)痛，慢性鈍痛；無效：對(duì)急性銳痛、嚴(yán)重創(chuàng)傷的劇痛、平滑肌絞痛長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生欣快感和成癮性。 致痛物：緩激肽、PGs，引起疼痛。PGI2和PGE2提高痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性。NSAIDs抑制外周病變部位的COX，減少PGs合成。（包括脊髓和其他皮質(zhì)下中樞 ）,,2024/3/14,2024/3/14,3. 抗炎作用,抗炎作

10、用強(qiáng)度相差很大；對(duì)癥治療關(guān)節(jié)炎，緩解關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛炎癥局部PGs：強(qiáng)致炎物質(zhì)，擴(kuò)血管和增加白細(xì)胞趨化性，協(xié)同其他致炎物質(zhì)(緩激肽、組胺）加重炎癥。NSAIDs抑制炎癥部位COX-2，間接抑制白細(xì)胞游走、聚集；減少緩激肽形成；穩(wěn)定溶酶體膜并抑制溶酶體酶釋放等多種作用。PGI2和PGE2，抑制溶酶體酶釋放、抑制氧自由基產(chǎn)生、抑制淋巴細(xì)胞激活的作用。長期使用NSAIDs可能會(huì)加重組織損傷。,2024/3/14,局部表現(xiàn): 紅

11、、腫、熱、痛及功能障礙,炎 癥,2024/3/14,Causes of Inflammation1、 physical agents（物理性因子）2、 chemical injuries（化學(xué)性因子） 3、 biological pathogens（生物性因子） 4、 necrotic tissue （壞死組織 ） 5、 Immnological reaction （變態(tài)反應(yīng)或異常免疫反應(yīng)）,2024

12、/3/14,一、水楊酸類,阿司匹林：最常用水楊酸鈉：抗真菌藥和角質(zhì)溶解藥二氟尼柳：水楊酸：,2024/3/14,***阿司匹林aspirin （乙酰水楊酸，acetylsalicylic acid）,代謝產(chǎn)物水楊酸以鹽的形式存在，具有藥理活性 用量1g，超過消除能力，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除水楊酸鹽弱酸性，量過高中毒，碳酸氫鈉，堿化尿液,增加其解離，減少重吸收，加速排泄，是解救中毒。,2024/3/14,藥理作用與臨床應(yīng)用,1. 解

13、熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng) 適用于感冒發(fā)熱、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、神經(jīng)痛和癌癥病人的輕、中度疼痛等。,2024/3/14,2. 抗炎抗風(fēng)濕,作用較強(qiáng)，>解熱鎮(zhèn)痛劑量1~2倍，最好用至最大耐受量（po,3~4g/d）。急性風(fēng)濕熱服用后24~48h內(nèi)退熱，緩解關(guān)節(jié)紅腫及劇痛，血沉減慢。急性風(fēng)濕熱鑒別診斷。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎: 關(guān)節(jié)炎癥消退，疼痛減輕。藥量近輕度中毒，應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度,2024/3/14,3. 抗血栓,

14、減少血栓素A2（TXA2）合成, 抑制血小板聚集。小劑量（40mg/d）, 共價(jià)修飾血小板COX活性中心的絲氨酸，酶失活，減少TXA2合成。成熟血小板不再合成新的COX 。大劑量抑制血管壁內(nèi)皮細(xì)胞中前列環(huán)素（PGI2）生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。阿司匹林不可逆性抑制血小板COX，且小劑量有效；其他藥物則為可逆性抑制。,2024/3/14,小劑量阿司匹林（40~50mg/日）,預(yù)防血栓形成，治療缺血性心臟病和心肌梗死，降低其

15、病死率和再梗死率； 預(yù)防栓塞：心絞痛、血管形成術(shù)、有腦血栓傾向的一過性腦缺血等。,超過 200 個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究 參與人數(shù)超過 200 000 人 安全性可靠：經(jīng)過 110 年臨床應(yīng)用驗(yàn)證 世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防,美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物,,全世界各國指南均推薦阿司匹林用于預(yù)防心腦血管事件,歐洲心臟病協(xié)會(huì),美國糖尿病協(xié)會(huì),美國醫(yī)師學(xué)會(huì),歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì),美國心

16、臟病學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì),美國心臟協(xié)會(huì),歐洲高血壓協(xié)會(huì),2024/3/14,確切的療效,,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約 1 / 6,2024/3/14,推動(dòng)阿司匹林廣泛使用，從我做

17、起,,“一天一片阿司匹林，可以提高美國人民的素質(zhì)……”,1985年美國衛(wèi)生部部長 瑪格麗特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,2024/3/14,4. 其他,長期并規(guī)律性服用降低結(jié)腸癌（可能也包括直腸癌）風(fēng)險(xiǎn)。阻遏阿爾茨海默病的發(fā)生。放射誘發(fā)的腹瀉、驅(qū)除膽道蛔蟲。,2024/3/14,不良反應(yīng),1. 胃腸道反應(yīng)：上腹部不適，惡心、嘔吐及厭食 抗風(fēng)濕治療：易胃潰瘍、胃出血或誘發(fā)加重潰

18、 瘍發(fā)作。 胃粘膜的直接刺激＋延腦催吐化學(xué)感受區(qū)： 抑制胃粘摸PGs合成： （內(nèi)源性PGs具有保護(hù)胃粘膜的作用）應(yīng)餐后服用，同服抗酸藥；腸溶阿司匹林片；合用米索前列醇,2024/3/14,2. 凝血障礙,一般劑量抑制血小板聚集；長期抑制凝血酶原生成；出血時(shí)間和凝血時(shí)間延長，

19、易引起出血。維生素K可以預(yù)防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手術(shù)前一周停用。,2024/3/14,3. 水楊酸反應(yīng),水楊酸反應(yīng) 阿司匹林劑量過大（5g/日）或敏感者 頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)高熱、精神錯(cuò)亂甚至昏迷、驚厥。 停藥，加服或靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化尿液加速排泄。,2024/3/14,4. 過敏反應(yīng) 偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。 5. 阿司

20、匹林哮喘 哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發(fā)的哮喘，稱‘阿司匹林哮喘’。 藥物抑制COX ，使PGs合成受阻，脂氧酶途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅部分對(duì)抗,2024/3/14,6. 瑞夷綜合征（Reye’s syndrome）,病毒感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷綜合征，表現(xiàn)為肝損害和腦病，可致死。病毒感染時(shí)應(yīng)慎用。,2024/3/14,禁忌證,胃潰瘍嚴(yán)重肝損害

21、低凝血酶原血癥維生素K缺乏癥血友病哮喘鼻息肉慢性蕁麻疹,2024/3/14,二、苯胺類,** 對(duì)乙酰氨基酚acetaminophen （撲熱息痛）非那西丁的活性代謝產(chǎn)物較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用。抗炎抗風(fēng)濕作用很弱，無臨床實(shí)用價(jià)值。,2024/3/14,2024/3/14,藥理作用,解熱、鎮(zhèn)痛 與阿司匹林相似不具有抗炎、抗風(fēng)濕作用對(duì)血小板和凝血時(shí)間無明顯影響,2024/3/14,臨床應(yīng)用,感冒發(fā)熱、

22、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者；首選對(duì)乙酰氨基酚：兒童病毒－－發(fā)熱、頭痛，不誘發(fā)潰瘍和瑞夷綜合征。本藥不能單獨(dú)用于抗炎或抗風(fēng)濕治療。,2024/3/14,不良反應(yīng),治療量、短療程，不良反應(yīng)很少。長期大劑量，造成腎毒性，如慢性腎炎和腎乳頭壞死。過量中毒造成肝壞死,2024/3/14,*三、吡唑酮類,氨基比林：致命性粒細(xì)胞缺乏癥，已不再 單獨(dú)使用

23、 保泰松：抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，主要用于其他藥物 無效的風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直 性脊柱炎。不良反應(yīng)多且嚴(yán)重 羥布宗 ：保泰松的活性代謝產(chǎn)物 ；作用、 臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)相似,2024/3/14,** 四、吲哚乙酸類,吲哚美辛indomethacin（消炎痛）是最強(qiáng)的COX抑制劑之一；其抗炎及鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林；對(duì)急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與保泰松相似還抑制磷脂酶A和磷

24、脂酶C，以及抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖。,2024/3/14,急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱,2024/3/14,不良反應(yīng),多見，發(fā)生率35%~50%，20%病人需停藥。1. 胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉、誘發(fā)或加重潰瘍， 嚴(yán)重者發(fā)生出血和穿孔。2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 15%~25%患者可發(fā)生頭痛、 眩暈；偶見精神異常等。3. 造血系統(tǒng)

25、引起粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等。4. 過敏反應(yīng) 常見皮疹，嚴(yán)重者哮喘?！⑺酒チ?哮喘’者禁用。,2024/3/14,五、鄰氨基苯甲酸類,甲芬那酸（mefenamic acid，甲滅酸）氯芬那酸（chlofenamic acid，氯滅酸） 均能抑制COX，具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林 與其他NSAIDs相比，未見明顯優(yōu)點(diǎn)。,2024/3/14,*雙氯芬酸diclofenac（雙氯滅痛）,

26、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎在關(guān)節(jié)滑液中蓄積，阿司匹林強(qiáng)26~50倍。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊椎炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，連續(xù) <1周。,2024/3/14,六、芳基烷酸類,布洛芬解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強(qiáng)與阿司匹林相似:風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，一般解熱鎮(zhèn)痛。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于阿司匹林、吲哚美 辛等其他多數(shù)NSAIDs。少數(shù): 過敏、血小板減少和視力模糊，即停藥。,2024/3/14,萘

27、普生naproxen（甲氧萘丙酸）,解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎，阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎疼痛、發(fā)熱 特點(diǎn)：低毒性，禁用阿司匹林過敏者胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 布洛芬< 萘普生 <阿司匹林、吲哚美辛,2024/3/14,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎>阿司匹林的250倍，鎮(zhèn)痛>阿司匹林的50倍?？寡缀玩?zhèn)痛作用強(qiáng)

28、于布洛芬，毒性更低。耐受性較好，久用罕見誘發(fā)消化道潰瘍適于阿司匹林無效或不能耐受者。,2024/3/14,*吡羅昔康piroxicam,吡羅昔康是非選擇性COX抑制藥。很強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗痛風(fēng)。風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其療效與阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特點(diǎn)是t1/2長（36~45h），每日給藥1次即可,2024/3/14,美洛昔康meloxicam,對(duì)COX-2具有一定的選擇性，抑制作用強(qiáng)于吡羅昔康、雙氯芬酸和

29、吲哚美辛?？诜蛰^慢，t1/2約20h。臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低于吡羅昔康和雙氯芬酸。其他不良反應(yīng)與一般NSAIDs相似。,2024/3/14,塞來昔布celecoxib尼美舒利nimesulide,高選擇性COX-2抑制藥 臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎其主要特點(diǎn)是消化性潰瘍發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)的NSAIDs，對(duì)血小板聚集和出血時(shí)間無影響。 尼美舒利可致急性肝炎、重癥肝炎和重癥肝損害

30、，歐洲少數(shù)國家已停止使用。,2024/3/14,八、解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑,①解熱鎮(zhèn)痛藥： 阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。②中樞興奮藥咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。③中樞抑制藥苯巴比妥和巴比妥，與小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥合用呈現(xiàn)協(xié)同作用。④抗組胺藥撲爾敏，可減輕感冒患者的頭痛、鼻塞非那西丁久用可致腎乳頭壞死、腎盂癌等；氨基比林和安替比林可誘發(fā)粒細(xì)胞減少；已不再單獨(dú)使用，僅作為復(fù)方的一種成分。,2024/3/14

31、,2024/3/14,第二節(jié) 抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血中尿酸過多尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤，引起局部炎癥和疼痛?？雇达L(fēng)藥通過抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。痛風(fēng)急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs慢性痛風(fēng)常應(yīng)用丙磺舒和別嘌醇等。,2024/3/14,* 丙磺舒probenecid,大部分通過腎臟的近曲小管主動(dòng)再吸收，競爭性抑制尿酸的再吸收。增加尿酸鹽排泄而降低血中尿酸鹽濃度，緩

32、解或防止組織中尿酸鹽結(jié)節(jié)的生成，減少關(guān)節(jié)損傷，用于慢性痛風(fēng)治療。競爭性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高血藥濃度，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。,2024/3/14,別嘌醇 allopurinol,為次黃嘌呤異構(gòu)體，是目前臨床上唯一 能抑制尿酸合成的藥物?？诜孜?，抑制黃嘌呤氧化酶，使尿 酸生成減少。臨床用于痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎病。,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacolo

33、gy © 2000 Thieme,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme,2024/3/14,Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology &