解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體消炎藥

1、概述,解熱作用：降低了下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞興奮性，使發(fā)熱病人體溫下降。鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)，對慢性鈍痛有效，牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛，無麻醉性、成癮性?？寡鬃饔茫簾o菌性炎癥 。本章藥物大多數(shù)具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎三種作用 。,作用機(jī)制,抑制花生四烯酸的代謝途徑，即抑制脂氧酶（LOX ）、環(huán)氧酶（COX） ，從而阻斷前列腺素（PG）和白三烯（LT）的生物合成。 前列腺素：擴(kuò)張毛細(xì)血管，組織液滲出，紅腫；刺激痛覺感受器—疼痛；致熱白三

2、烯：使白細(xì)胞聚集，產(chǎn)生膿液。,花生四烯酸的代謝途徑,解熱鎮(zhèn)痛藥,按結(jié)構(gòu)分為三大類 水楊酸類：阿司匹林（解熱、鎮(zhèn)痛、消炎）苯胺類：撲熱息痛（解熱、鎮(zhèn)痛、無消炎作用）吡唑酮類：安乃近（解熱、鎮(zhèn)痛、消炎 ）,一、水楊酸類,水楊酸 ：1838年從植物柳樹中提取，1860年Kolbe首次合成 。有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用，毒副作用大 ，現(xiàn)僅作為外用藥，治療一些皮膚病。,,水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造,成酯修飾,,,,貝諾酯（撲炎痛）,雙

3、水楊酸酯,乙酰水楊酸,水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造,成酰胺修飾,,水楊酰胺 乙水楊胺,水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造,成鹽修飾,,,阿司匹林鋁 賴氨匹林,水楊酸膽堿,水楊酸結(jié)構(gòu)修飾和改造,結(jié)構(gòu)改造,,,氟苯柳（優(yōu)司匹林）,氟苯柳（優(yōu)司匹林）,氟苯柳（優(yōu)司匹林）,,二氟尼柳,二氟尼柳,代表藥物:乙酰水楊酸,阿司匹林(Aspirin) 化學(xué)名：2-乙酰氧基苯

4、甲酸,,!,本品長期服用會(huì)引起胃腸道出血。,理化性質(zhì),水解性,,貯存時(shí)應(yīng)干燥、密閉、低溫,理化性質(zhì),氧化反應(yīng)（還原性）,,合成 路線,水楊酸的合成,雜質(zhì)及檢查,主要雜質(zhì)水楊酸乙酰水楊酸酐[藥典規(guī)定含量不超過0.003%（w/w）]檢查水楊酸：FeCl3顯色（酚—OH→紫堇色） 乙酰水楊酸酐：碳酸鈉溶液中不溶,乙酰水楊酸酐,代 謝,二、苯胺類,發(fā)展,,,乙酰苯胺（退熱冰）,非那西汀,對乙酰胺基酚,代表藥物：對乙酰胺基酚,撲熱息

5、痛 (Paracetamol )化學(xué)名：N –(4-羥基苯基）-乙酰胺,有解熱鎮(zhèn)痛作用 ，無抗炎作用。,理化性質(zhì),在酸、堿性條件下，或潮濕的空氣中易水解，水解產(chǎn)物可氧化。,,理化性質(zhì),鑒別反應(yīng):水解后，重氮化-偶合反應(yīng),,FeCl3顯色：酚—OH→蘭紫色,鑒別反應(yīng),與亞硝基鐵氰化鈉在堿性條件下生成藍(lán)色配位化合物,合成路線,,代謝,三、吡唑酮類,有磺酸鈉結(jié)構(gòu)，具水溶性 ，常制成注射劑 解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，長期使用會(huì)引起粒細(xì)胞減少，對造血

6、系統(tǒng)毒性大。,,安乃近,非甾體抗炎藥,主要結(jié)構(gòu)類型： Ⅰ.3，5-吡唑烷二酮類 Ⅱ.吲哚乙酸類 Ⅲ.鄰氨基苯甲酸類（滅酸類） Ⅳ.芳基烷酸類 Ⅴ.1，2-苯并噻嗪類（昔康類） Ⅵ.其他類,3，5-吡唑烷二酮類,在研究吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的衍生物時(shí)發(fā)現(xiàn)保泰松。,,,3，5-吡唑烷二酮類化合物3，5位的二碳基增強(qiáng)了4位氫的酸性，而酸性與抗炎作用相關(guān)。,保泰松,解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，抗炎作用↑；

7、另有較強(qiáng)的排尿酸的作用，治療關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)。,,羥基保泰松（羥布宗）,是在研究保泰松的代謝物時(shí)發(fā)現(xiàn)的 。,,苯磺保泰松（磺比酮）,,γ-酮基保泰松,,構(gòu)效關(guān)系（SAR）,本類藥物的抗炎作用與其酸性有關(guān)；酸性↑，抗炎作用↓，但排尿酸作用↑。 C4位上的H是必需的。若C4上的H被取代，活性消失。一般認(rèn)為吡唑二酮3，5位烯醇化是抗炎活性必需的。苯環(huán)對位引入OH，活性↑。而4位烴基的γ位引入OH，活性消失；γ位引入酮基，抗炎作用↓，而排尿酸作

8、用↑。,羥基保泰松（羥布宗）,具有抗炎抗風(fēng)濕作用，毒副作用小。,,性質(zhì),1.水解：在酸性條件下，發(fā)生水解反應(yīng)。,,2.重排產(chǎn)物具有芳伯胺，所以可以利用重氮化→偶合→橙色↓。,鄰氨基苯甲酸（滅酸類）,,,發(fā)展,本類藥物是在對水楊酸結(jié)構(gòu)改造時(shí)得到的衍生物。水楊酸的OH用-NH-取代，主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,,甲滅酸,,,,氯滅酸（氯芬那酸）,氟滅酸（氟芬那酸）,甲氯滅酸（甲氯芬滅酸）,構(gòu)效關(guān)系,1. 氨基鄰位有取代基作用較強(qiáng)。如甲氯

9、滅酸的作用強(qiáng)于氯滅酸，因?yàn)猷徫挥腥〈瑑蓚€(gè)苯環(huán)不能共平面，更適合與受體結(jié)合。2. 兩個(gè)苯環(huán)之間的N原子若以其他電子等排體置換（eg: -O-、-S-、-CH2-），活性↓。,吲哚乙酸類,（1）發(fā)展概況,,,,齊多美辛,吲哚美辛,（2）代表藥物,①化學(xué)名：2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎鎮(zhèn)痛藥，比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)25倍。③副作用：較多，常見的胃腸道反應(yīng)，肝臟損害，造血系統(tǒng)

10、功能障礙,*吲哚美辛,性質(zhì),水解性：pH2~8時(shí)穩(wěn)定,,貯存：干燥、避光、陰暗處保存。,合成：主要采用Fischer吲哚環(huán)合成方法。,芳基烷酸類,,R=H：芳基乙酸類（如雙氯芬酸鈉）R=CH3：芳基丙酸類（布洛芬） R=CH2CH3：芳基丁酸類（布替洛芬）,（一）芳基乙酸類,,,雙氯芬酸鈉,芬氯酸,萘丁美酮（萘普酮）,托美丁,雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛）,抑制環(huán)氧酶和脂氧酶的活性，抑制PG和LT的合成。 作用：鎮(zhèn)痛、

11、消炎、解熱作用比Aspirin和吲哚美辛強(qiáng)。,,合成,,（二）芳基丙酸類,,,布洛芬,酮基布洛芬,,,萘普生,萘普酮（萘丁美酮）,舒樂芬,構(gòu)效關(guān)系,1. S（+）構(gòu)型，消炎作用強(qiáng)。2.芳環(huán)上取代基X以間位（F、Cl等吸電子基）取代，抗炎作用↑。3.疏水性取代基對抗炎作用是重要的。一般位于乙酸基的對位，它可以是：烷基、芳環(huán)、脂環(huán)、雜環(huán)。,,布洛芬,用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美 辛等藥的患者。是一良好的口服鎮(zhèn)痛藥。無阿片樣中樞

12、副作用。,*,性質(zhì),酸性鑒別反應(yīng)：異羥肟酸鐵反應(yīng),,合成,代 謝,萘普生,1）化學(xué)名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性質(zhì)：顯酸性3）臨床上使用S構(gòu)型異構(gòu)體,,合成,,1，2-苯并噻嗪類,又稱昔康類。結(jié)構(gòu)特征：分子中有磺酰胺基結(jié)構(gòu)，烯醇羥基顯酸性，R為芳雜環(huán)（eg：Py）取代時(shí)，由于吸電子效應(yīng)，H易解離，酸性↑。,,吡羅昔康,作用特點(diǎn)：為環(huán)氧酶抑制劑，作用比Aspirin、萘普生強(qiáng)，長效，副作用小。,,性質(zhì),具有酸性

13、（分子互變異構(gòu)）,合成,,噻吩昔康,抑制脂氧酶、環(huán)氧酶。,,美洛昔康,作用特點(diǎn)：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑，幾乎無胃腸道反應(yīng)。,,選擇性COX-2抑制劑,COX-1：廣泛分布各種組織中，正常情況下保持著穩(wěn)定的水平，各組織產(chǎn)生的PG也保持著相對恒定的濃度，以保證細(xì)胞的正?；钚浴OX1組成性酶。COX-2：在機(jī)體組織內(nèi)分布很少，但在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的滑液中可測到，其基因可因細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、致炎物質(zhì)刺激而突然表達(dá)。COX2為誘導(dǎo)性酶。,塞