非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素

1、一、概述,炎癥與免疫是一個(gè)問題的兩個(gè)方面。影響炎癥免疫反應(yīng)的藥物是指對(duì)炎癥免疫反應(yīng)具有抑制、增強(qiáng)或調(diào)節(jié)作用的一類藥物，又稱抗炎免疫藥，主要用于炎癥免疫性疾病的治療。,炎癥的原因,按藥理作用特點(diǎn)將抗炎免疫藥分為:非甾體抗炎免疫藥 (non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)甾體抗炎免疫藥 (steroidanti—inflammatory-immunityd

2、rugs，SAIDs)疾病調(diào)修藥 (diseasemodifyingdrugs，DMDs)。,非甾體抗炎免疫藥主要用于一些炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療。甾體抗炎免疫藥即糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用.疾病調(diào)修藥分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。,,二、非甾體抗炎藥,此類藥包括羧酸類、烯酸類、磺酰丙胺

3、類，其中羧酸類又包括水楊酸類、丙酸類、乙酸類、滅酸類；烯酸類包括昔康類和吡唑酮類等。根據(jù)其對(duì)環(huán)氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用強(qiáng)度分為COX抑制劑、COX/脂氧酶抑制藥。根據(jù)其對(duì)COX-1和COX-2的作用的不同將其分為選擇性COX-1抑制劑(如低劑量阿司匹林)、非選擇性COX-1抑制劑(如吲哚美辛、吡羅昔康、雙氯芬酸等)、選擇性COX-2抑制劑(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度選擇性COX-2抑制劑(塞來昔

4、布、羅非昔布等)。,,歷史回顧,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國(guó)拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類(吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼

5、進(jìn)行。,7,1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實(shí)了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個(gè)昔布類特異性COX-2抑制 劑相繼誕生了 ?塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆 ?羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò)2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回

6、萬絡(luò),8,NSAIDs作用機(jī)制為抑制PG的生物合成，對(duì)抗PG的擴(kuò)張血管、促進(jìn)炎性介質(zhì)滲出、產(chǎn)生痛覺過敏等作用，故具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用， 該類藥物治療RA的臨床藥理學(xué)特征為：起效迅速、可減輕炎性腫脹、緩解疼痛和改善功能，但對(duì)炎性疾病過程本身幾乎無作用，停藥后不久可出現(xiàn)反跳，或癥狀的再現(xiàn)，不能使疾病真正緩解。,作用機(jī)制及臨床特點(diǎn),前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸

7、，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。 1. 合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，使體溫升高。,PGE2,PGF2a,2. PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還可顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。 3. PG是參與炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)，如：PGE2可使毛細(xì)血管通透性升高；血管擴(kuò)張，并可對(duì)抗縮血管物質(zhì)的作用，引起局部充血、水腫和疼痛。,膜磷脂的代謝途徑

8、環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制 NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用 對(duì)脂氧酶的影響 對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用,作用機(jī)制詳解,自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖,,膜磷脂的代謝途徑,,,(-),(-),COX是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的分子量為71kD的糖蛋白，它由兩個(gè)不同的基因所編碼，基因編碼的產(chǎn)物分別為COX-1和COX-2；兩者結(jié)構(gòu)不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推測(cè)還存在其它的COX亞型

9、,并猜想有7種COX同功酶存在，如COX-3可被對(duì)乙酰氨基酚選擇性抑制。,COX-1和COX-2的特性,環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制,16,表 COX-1和COX-2的特性,,,,,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,,NSAIDs對(duì)環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制,,非特異性COX抑制劑對(duì)COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬時(shí)發(fā)生的和可逆性的； 特異性COX-2抑制劑對(duì)酶的抑制作用是逐漸 發(fā)展的(約需15～30min才能充分作用)，而

10、且 是不可逆的。,NSAIDs 對(duì)COX的選擇性,NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理。 對(duì)COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。,將NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示比值越大，說明其對(duì)COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大；比值越小，

11、說明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。,IC50（COX-2/COX-1）,NSAIDs對(duì)COXⅠ和COXⅡ作用的比較（IC50：μmol·L-1）,藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6

12、 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214

13、 0.171 0.08雙氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 >10

14、 0.07 30 0.007 < 0.0002 ?兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。,NSAIDs對(duì)COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示,,,,NSAIDs的抑制作用,COX-1,,COX-2,,,,,生理性PGs合成減少,致炎性PGs合成減少,結(jié)構(gòu)酶生理作用,誘導(dǎo)酶，致炎作用,解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用,不良

15、反應(yīng),,NSAIDs對(duì)脂氧酶的影響,,,前列腺素PGs生物合成減少,花生四烯酸AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs制作用,,炎癥反應(yīng),當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。,,選擇性COX-2/ LOX 雙重抑制劑生成PGs的花生四烯酸(AA)有兩條代謝途徑（如前所示）:①環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑，即AA在環(huán)氧合酶催化下經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成PGs；②脂氧酶(LOX)代謝途徑

16、，即AA在LOX的催化下，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)變代謝生成白三烯(LTs)。 AA 的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關(guān)系。即當(dāng)COX的活性受到抑制時(shí)，LOX的活性增強(qiáng)，當(dāng)LOX的活性受到抑制時(shí)，則有更多的AA進(jìn)入COX代謝途徑使PGs生成增加，結(jié)果都使炎癥進(jìn)一步發(fā)展，因而設(shè)計(jì)COX-2/LOX雙重抑制劑可以達(dá)到協(xié)同消炎的目的。,對(duì)炎癥細(xì)胞的功能與氧自由基產(chǎn)生的抑制作用,NSAIDs能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧陰離子的生成；

17、 抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖； 抑制溶酶體酶和5－羥色胺的釋放。,NSAIDs的臨床應(yīng)用,解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常者無影響（與氯丙嗉不同）機(jī)理：抑制PG合成有關(guān)。（PG是致熱物質(zhì)）鎮(zhèn)痛作用中等度鎮(zhèn)痛作用，臨床主要用頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等，對(duì)劇痛及平滑肌絞痛無效?？寡鬃饔?PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物除苯胺類外均通過抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。,對(duì)腫瘤的防治作用

18、 腦和Aizheimer病 (Alzheimer’s disease，AD)腦內(nèi)COX-2過度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān) 防治心血管疾病,,其他方面的臨床應(yīng)用,28,非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)及相關(guān)機(jī)制,胃腸道損害腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)其他不良反應(yīng),29,胃腸道損害臨床表現(xiàn)：胃十二指腸糜爛、潰瘍及威脅生命的胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。出血相關(guān)的高危因素, 即:高齡、同時(shí)

19、使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等 。,每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6 萬人。,30,機(jī)制：主要是抑制前列腺素的合成 PG有保護(hù)粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的產(chǎn)生，減少氫離子反流以及改善粘膜復(fù)原的作用PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成減少，減少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受損出血白三烯與氧自由基可能參與NSAIDs相關(guān)的粘

20、膜毒性NSAIDs一類弱酸性藥物,31,臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。,腎損害,32,臨床使用注意合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物； 使用劑量不易過大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過程中要監(jiān)測(cè)

21、腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。,33,大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見，總死亡率為1％－2％。,肝損害,34,主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反應(yīng)的2

22、/3，一般在用藥后20min內(nèi)出現(xiàn)，癥狀與一般哮喘相同，30－50歲中年人較易發(fā)生，女性多于男性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。,變態(tài)反應(yīng),35,其他不良反應(yīng)抑制血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)（Vitk對(duì)抗） ）；阿司匹林、氨基比林、對(duì)氨基水楊酸可致粒細(xì)胞減少；NSAIDs致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未闡明，可能由變態(tài)反應(yīng)所致；多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦

23、膜炎； 其他如味覺異常，心動(dòng)過速和高血壓也有報(bào)道。,不良反應(yīng)的預(yù)防,減少胃腸道損害,服用NSAIDs患者的內(nèi)鏡下消化性潰瘍的發(fā)生率為5%一15%，穿孔、出血或梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率約2%，主要發(fā)生在高?；颊摺Ｎ改c道副反應(yīng)發(fā)生率與用藥時(shí)間和劑量相關(guān)12% -25%在服藥3個(gè)月內(nèi)發(fā)生內(nèi)鏡下潰瘍6個(gè)月時(shí)的潰瘍發(fā)生率為0.9%服藥者胃潰瘍發(fā)生率比一般人群大40倍，十二指腸潰瘍發(fā)生率大8倍左右。,2個(gè)月時(shí)為1.4%小劑量阿司匹林

24、導(dǎo)致消化道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性比其他NSAIDs低3倍，10%一15%的上消化道出血住院患者是長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林者，占總服用人群的2%-5%,L anasA .Eur J Gastor enteorl Hepatol,2001,1 3( 6);6 23S choenfel] . Aliment Pharmacol Ther,1999，13(10):12 73,,不同的NSAIDS在治療劑量下對(duì)胃腸道損傷的危險(xiǎn)程度有很大不同，常規(guī)劑量

25、下布洛芬毒性最小：以布洛芬毒性為1.0，其他依次為：雙氯芬酸（2.3）、雙氯尼酸（3.5）、苯氧布洛芬（3.5）、阿司匹林（4.8）、舒林酸（6.0）、萘普生（7.0），吲哚美辛（8.0）、吡羅昔康（9.0）、優(yōu)洛芬（10.3）、托美汀（11.0）。,,NSAIDS是消化性潰瘍的三大主要病因之一，上消化道出血是NSAIDS致胃腸損害最嚴(yán)重的并發(fā)癥。一般來說，服用NSAIDS頭3個(gè)月內(nèi)是胃腸道并發(fā)癥的好發(fā)期。,薈萃分析：消化性潰瘍病史

26、 HP感染高齡合并服用糖皮質(zhì)激素與抗凝劑合用2種以上NSAIDs大劑量或長(zhǎng)療程使用NSAIDs,NSAIDs引起胃腸道損害的高危因素,,消化性潰瘍病史 HP感染Hp感染和NSAID，均可以增加消化性潰瘍和出血的發(fā)生NSAIDs使Hp陽性者消化性潰瘍的危險(xiǎn)性增加了3倍，兩者同時(shí)存在時(shí)發(fā)生消化性潰瘍和潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，提示二者有協(xié)同作用,Papatheodoridis GV,. Clin Gastroenter

27、ol Hepatol, 2006, 4 ( 2):1 30一142,高齡是NSAIDs相關(guān)胃腸道損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡大于70歲組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)為小于70歲組的5.6倍 原因：老年人血漿白蛋白濃度降低，肝臟酶尤其是氧化酶的活性下降，腎功能減退致使藥物清除率降低，導(dǎo)致NSAIDs血漿半衰期延長(zhǎng)，增加了對(duì)胃腸道的損害,大劑量糖皮質(zhì)激素或沖擊治療增加消化道潰瘍發(fā)生率，單用小劑量糖皮質(zhì)激素暫無相關(guān)證據(jù)表明會(huì)增加潰瘍風(fēng)險(xiǎn)但

28、是當(dāng)NSAIDs與小劑量糖皮質(zhì)激素合用時(shí)嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥增加約2.2倍。合用2種NSAIDs(含阿司匹林)者其消化性潰瘍發(fā)生率增加9倍。,,減少傳統(tǒng)NSAID藥物相關(guān)胃腸道損害的方法：聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、組織胺受體2拮抗劑(H2RA )、米索前列醇或改用高選擇性COX-2抑制劑(羅非昔布、塞來昔布)可減少NSAIDs相關(guān)的胃腸道損害,藥理作用及臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量（0.5g）具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可

29、與其他藥物配成復(fù)方（APC、去痛片）用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。 大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好，是臨床首選藥之一。,阿司匹林（aspirin）乙酰水楊酸（acety1 salicylic acid ）,,抗血栓形成 小劑量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、腦血栓） 機(jī)理：小劑量 TXA2 ↓（血小板）

30、血管內(nèi)皮 PGI2↑（抗聚集） 大劑量 抑制血管內(nèi)皮PG合成酶、 PGI2↓ （促聚集）膽道蛔蟲癥 緩解癌痛,藥動(dòng)學(xué) 口服后迅速自胃及小腸上部吸收，約2h達(dá)血藥的高峰，易為酯酶水解成乙酸和仍具療效的水楊酸鹽，后者與血漿蛋白結(jié)合率為80％~90％，可分布到各組織和體液中。大部分在肝藥酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟侨┧峤Y(jié)合物和水楊尿酸，經(jīng)腎排泄。阿司匹林血漿t1/2僅20min，

31、但其水解產(chǎn)物水楊酸鹽在一般劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，血漿tl/2為3～5h；大劑量時(shí)，部分按零級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝，血漿t1/2可延長(zhǎng)達(dá)5～30h。阿司匹林為弱酸性，當(dāng)與碳酸氫鈉同服時(shí)血藥濃度降低，作用時(shí)間縮短。機(jī)體晝夜節(jié)律可明顯影響本品藥動(dòng)學(xué)。早晨7時(shí)服藥比晚7時(shí)服藥療效好。,不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 凝血障礙 過敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹，皮膚粘膜過敏反應(yīng)，罕見“阿司匹林哮喘”是由于抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成

32、過多所致。水楊酸反應(yīng) 劑量過大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。瑞夷(Reye)綜合征,,注意事項(xiàng)胃、十二指腸潰瘍病人慎用或不用本品，飲酒前后不可服用。嚴(yán)重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏等均需避免服用本品，手術(shù)前一周也應(yīng)停藥。孕婦臨產(chǎn)前兩周應(yīng)予停藥。糖皮質(zhì)激素類可加速水楊酸鹽酸的代謝，降低其血漿濃度，長(zhǎng)期應(yīng)用糖

33、皮質(zhì)激素的患者，停用皮質(zhì)激素時(shí)，由于水楊酸鹽積聚，出現(xiàn)中毒癥狀。耳鳴為本品的早期癥狀，若出現(xiàn)耳鳴，即應(yīng)調(diào)整劑量。本品繼續(xù)治療2周以上，癥狀未見改善者，應(yīng)選用其他藥物。,50,,對(duì)選擇性COX-2抑制劑安全性的相關(guān)研究,注意事項(xiàng),選擇性COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的安全性只是相對(duì)的！,51,選擇性COX-2抑制劑和心血管事件的相關(guān)性,非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評(píng)價(jià)也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs特別是特異

34、性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病)的發(fā)病率。,52,,COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；相反，由于減少了具有擴(kuò)張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。,可能的作用機(jī)制,53,2004年9月30日，美國(guó)默沙東公司對(duì)外宣布

35、將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）實(shí)施全球召回。,54,人們對(duì)COX-2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭(zhēng)議；研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對(duì)維持腎臟功能有重要意義；COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱斷裂的修復(fù)、心臟的血液供應(yīng)等，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。,不能簡(jiǎn)單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2,,三、糖皮質(zhì)激

36、素,糖皮質(zhì)激素（glucocorticosteroids, GCS; glucocorticoids, GC）是體內(nèi)一類重要內(nèi)分泌激素，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用: 調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝； 調(diào)控許多器官的發(fā)育和功能； 參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)， 維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。 機(jī)體在受到體內(nèi)外多種刺激時(shí)，可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA軸）分泌GCS，不僅調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝功能，

37、而且在機(jī)體受到損害時(shí)起到積極的保護(hù)作用。,糖皮質(zhì)激素在 1948年被 Hench用于急性風(fēng)濕病的治療并收到神奇療效后,其治療的范圍迅速擴(kuò)展到許多種疾病 ,震動(dòng)了當(dāng)時(shí) 的醫(yī)學(xué)界。1950 年Hench也因此獲得了當(dāng)年的諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。至今 ,糖皮質(zhì)激素已有60多年的應(yīng)用歷史。據(jù)處方調(diào)查 ,目前臨床上使用頻率最高的藥物就是抗菌藥物、激素、非甾體和維生素四大類。,激素是“雙刃劍”,激素有強(qiáng)大的臨床適應(yīng)征，是一個(gè)快作用藥，具有快速起效的作用

38、激素的不良反應(yīng)幾乎涉及全身每個(gè)系統(tǒng)和器官,由于激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對(duì)各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對(duì)于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用。一些醫(yī)生為追求“快速起效”而濫用激素。激素又是一個(gè)富有爭(zhēng)議性的藥物：其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對(duì)激素“又愛又恨”。有人稱之為風(fēng)濕病的“鴉片”。,激素是“雙刃劍”,最強(qiáng)大的免疫抑制劑和抗炎藥臨床應(yīng)用最多的藥物由于其強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用，在改變病

39、理過程的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生新的病變?nèi)绻麑?duì)其病理、生理作用認(rèn)識(shí)不夠或不恰當(dāng)應(yīng)用，其不良后果或會(huì)超過其原發(fā)疾病SLE或PV少數(shù)患者死于原發(fā)疾病，多數(shù)死于長(zhǎng)期、大劑量使用的后遺癥,激素是“雙刃劍”,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕23號(hào)): 為加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素類藥物的臨床應(yīng)用管理，促進(jìn)臨床合理用藥，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，衛(wèi)生部委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織專家制訂了《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

40、》。,www.themegallery.com,糖皮質(zhì)激素主要藥理作用,1. 抗炎——降低機(jī)體防御能力,2. 抗過敏和免疫抑制,3. 抗毒素,4. 抗休克,5. 抗代謝,www.themegallery.com,糖皮質(zhì)激素主要藥理作用,,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素：可的松、氫化可的松,,,糖皮質(zhì)激素的分類,,外源性糖皮質(zhì)激素：潑尼松、氫化潑尼松、甲潑尼龍、倍他米松、地塞米松,,www.themegallery.com,內(nèi)源性糖皮質(zhì)

41、激素,www.themegallery.com,外源性糖皮質(zhì)激素,1、強(qiáng)的松（潑尼松）和強(qiáng)的松龍（潑尼松龍）,化學(xué)結(jié)構(gòu)改變影響藥理作用和藥代動(dòng)力學(xué)的改變?潑尼松（強(qiáng)的松） C1=C2不飽和雙鍵環(huán)A幾何形 潑尼松龍（強(qiáng)的松龍） 態(tài)改變 這是抗炎作用強(qiáng)弱和作用時(shí)間長(zhǎng)短的藥物化學(xué)基礎(chǔ) ? 藥理作用改變 與糖皮質(zhì)激素受體親和作用增強(qiáng)所以抗炎作

42、用增強(qiáng)，生物半衰期延長(zhǎng)。 鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強(qiáng)、略有下降，呈現(xiàn)水鈉潴留。? 藥代動(dòng)力學(xué)改變 由于與蛋白結(jié)合降低，游離增加，使抗炎作用增強(qiáng)。 代謝降低、血漿半衰期延長(zhǎng)，所以作用時(shí)間延長(zhǎng)。,,2、甲強(qiáng)龍（甲潑尼龍）,?藥理作用改變 與糖皮質(zhì)激素受體親和力上升??所以抗炎作用增強(qiáng)??，組織分布半衰期延長(zhǎng)??。 鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度下降???所以水鈉潴留下降??

43、?。?藥代動(dòng)力學(xué)特征改變 組織穿透性更好，生物半衰期延長(zhǎng)——作用時(shí)間延長(zhǎng)??。 分布體積更大，抗炎作用增強(qiáng)???。 代謝降低，蛋白結(jié)合降低，游離增加。,化學(xué)結(jié)構(gòu)改變：C1，C2位不飽和雙鍵環(huán)A+C6甲基取代導(dǎo)致,3、地塞米松,化學(xué)結(jié)構(gòu)改變：C1C2位不飽和雙鍵環(huán)A+C9位氟代基團(tuán)+C16位甲基取代。?藥理作用的改變脂溶性增加與糖皮質(zhì)激素受體親和力增加，抗炎作用???，組

44、織分布半衰期???鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降——水鈉潴留????藥代動(dòng)力學(xué)特征改變組織穿透性增強(qiáng)，半衰期延長(zhǎng)——作用時(shí)間延長(zhǎng)???分布體積變大，抗炎作用???代謝降低，蛋白結(jié)合降低，游離增加,www.themegallery.com,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用,www.themegallery.com,糖皮質(zhì)激素半衰期（血漿和生物）,HPA軸：下丘腦、垂體、腎上腺軸,皮膚科常用外用糖皮質(zhì)激素類藥物,www.themegallery.c

45、om,糖皮質(zhì)激素藥理作用,相同的抗炎作用,服用等效劑量糖皮質(zhì)激素,,www.themegallery.com,藥物治療相關(guān)影響因素,有效性,安全性,具有較短的生物半衰期,沒有鹽皮質(zhì)激素作用,對(duì)HPA軸抑制作用小,具有較強(qiáng)的抗炎活性,治療指數(shù)高,起效快,藥效平穩(wěn),肝功能不全是否適用,www.themegallery.com,地塞米松和倍他米松,有效性,安全性,水鈉潴留作用明顯降低幾乎為 0,長(zhǎng)效激素，生物半衰期最長(zhǎng)大于36小時(shí),對(duì)H

46、PA軸抑制作用顯著增加，最強(qiáng),＞＞＞氫化可的松 x 20-30倍,抗炎治療指數(shù)高,等效劑量小0.6mg ，0.75mg,不能長(zhǎng)期使用,,＞＞氫化潑尼松 x 5-6倍,＞＞甲潑尼龍 x 4-5倍,肝功能不全,可安全使用,糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證,利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌

47、無力等疾病的最基本治療免疫相關(guān)性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病過敏性疾病 急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等,糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證,器官移植異體器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防及治療異基因造血干細(xì)胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌

48、性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時(shí)，進(jìn)行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時(shí)，都要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證,預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補(bǔ)充性應(yīng)用

49、糖皮質(zhì)激素類藥物治療血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等;作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病,糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證,內(nèi)分泌性疾病診斷試驗(yàn)用藥大、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn) 用于庫(kù)欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病 因診斷和鑒別診斷地塞米松-醛固酮抑制試驗(yàn)： 用于糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥的鑒別診斷,糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),腎上腺—

50、萎縮 代謝—糖尿病，Cushing’s綜合征，脂代謝異常 心血管系統(tǒng)—高血壓、血栓形成、血管炎 消化系統(tǒng)—消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)—行為、認(rèn)知、情緒改變 免疫系統(tǒng)—廣泛抑制，潛在病毒激活 骨骼肌肉系統(tǒng)—骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長(zhǎng)停滯 腎臟—排鉀、保鈉 皮膚—痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口愈合延遲 眼—青光眼，白內(nèi)障,巧妙應(yīng)用激素，減少副作用,選用哪一種激素？,激素類藥物按其作用時(shí)間的長(zhǎng)短

51、分為：短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍長(zhǎng)效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長(zhǎng)效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治,短效激素（可的松、氫化可的松等）,雖然對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時(shí)間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。給藥方法: 應(yīng)盡量模擬生理性激素分泌周期服藥，初始劑量按氫化可

52、的松0.3～0.5 mg·kg-1·d-1，8：00前服日總劑量的2/3， 14:00～15:00服日總劑量的1/3,簡(jiǎn)便而常用的服藥方法為：早上起床后用氫化可的松10～15mg,下午（14:00～15:00）用5～10mg。 劑量應(yīng)根據(jù)24小時(shí)尿皮質(zhì)醇和臨床表現(xiàn)調(diào)節(jié)。,危重?fù)尵炔∪丝蛇x作用迅速，排泄較快的氫化可的松靜脈點(diǎn)滴。 給藥方法：肝病時(shí)，不宜用氫化可的松注射液，因是溶于50%的乙醇

53、中，用鹽水或糖水再稀釋。琥珀酸鈉酯氫化可的松是水溶性制劑，吸收快，迅速發(fā)揮作用，肝病者可選用,短效激素（可的松、氫化可的松等）,中效激素,中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍（美卓樂）。適合需要長(zhǎng)期用激素治療的疾?。鹤陨砻庖卟　⒛I病綜合征、某些血液病，等等。其中潑尼松是前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。因此，對(duì)于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴(yán)重受損害者，則需選用潑尼松龍或甲基潑尼松龍（美卓樂

54、） 。對(duì)于自身免疫性疾病，如果需要靜脈注射激素，則應(yīng)選用甲基潑尼松龍。,如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。每日三次口服中效激素，也會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長(zhǎng)期用藥會(huì)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,口服中效激素,中效激素,夜間睡前口服

55、一劑中效激素更是錯(cuò)誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥，糖皮質(zhì)激素不是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，適用于伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥患者。對(duì)其他治療反應(yīng)不佳的患者和不能耐受NSAIDs的患者作為“橋梁”治療。有人戲稱：“早上2片美卓樂，晚上1片西樂葆”。這個(gè)搭配可以達(dá)到最佳的抗炎鎮(zhèn)痛療效和最大的胃腸道安全性。,Tid：如果計(jì)劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。Qd：如果計(jì)劃較長(zhǎng)時(shí)間使用激素，則盡量

56、不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次，在上午8時(shí)左右，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服潑尼松。,Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時(shí)一次頓服，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對(duì)較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。,抗炎效力強(qiáng)，作用時(shí)間長(zhǎng)，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適

57、宜于長(zhǎng)療程的用藥，只可作為臨時(shí)性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松。,長(zhǎng)效激素 —— 地塞米松,常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較,*G. Delespesse, Corticotherapy,血漿17-羥類固醇ug/100ml,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,,,,,,,,,

58、,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour Day"ON" period,24 Hour Day"OFF" period,,,中效激素－甲潑尼松龍等,常用糖皮質(zhì)激素藥動(dòng)學(xué)特性比較,*G. Delespesse, Corticotherapy,長(zhǎng)效激素－地塞米松,,,,,,,

59、,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour period,24 Hour period,,,因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、美卓樂等），不應(yīng)該選用長(zhǎng)效激素（地塞米松等），更不應(yīng)該使用“超長(zhǎng)效”激素（康寧克通等）！,當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長(zhǎng)。

60、如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。,合適的療程,但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長(zhǎng)的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對(duì)于這些長(zhǎng)療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)

61、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。,合適的療程,不同的疾病糖皮質(zhì)激素療程不同,沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救，如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴(yán)重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進(jìn)性腎炎等。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無效大部分情況下不可在短時(shí)間內(nèi)重復(fù)沖擊治療。 甲基潑尼松龍（MP）沖擊療法

62、 對(duì)于危重風(fēng)濕病，臨床常需要超大劑量激素的沖擊治療，由于甲基潑尼松龍是最佳選擇，因此也叫做甲基潑尼松龍（MP）沖擊療法。,,合適的療程,,短程治療：療程小于1個(gè)月，包括應(yīng)激性治療。適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病，如結(jié)核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應(yīng)等。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時(shí)需逐漸減量至停藥。 中程治療：療程3個(gè)月以內(nèi)。適用于病程較長(zhǎng)且多器官受累性疾病,如風(fēng)濕熱等。生效后減至維持劑量，停藥時(shí)

63、需要逐漸遞減。,,長(zhǎng)程治療：療程大于3個(gè)月。適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、大皰性皮膚病等。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應(yīng)逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥 終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，并于各種應(yīng)激情況下適當(dāng)增加劑量,糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用,給藥劑量（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況長(zhǎng)期服用維持劑量：2.5

64、?15.0 mg/d小劑量：<0.5mg·kg-1·d-1中等劑量：0.5?1.0 mg·kg-1·d-1大劑量：大于1.0 mg·kg-1·d-1沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.5?30.0 mg·kg-1·d-1,糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用,重視疾病的綜合治療在許多情況下，糖皮質(zhì)激素治療僅是疾病綜合治療的一部分，應(yīng)結(jié)合病人實(shí)際情況，聯(lián)合應(yīng)用其他治

65、療手段，如嚴(yán)重感染病人，在積極有效的抗感染治療和各種支持治療的前提下，為緩解癥狀，確實(shí)需要的可使用糖皮質(zhì)激素。,在感染時(shí)是否使用糖皮質(zhì)激素？ 一般情況下不主張?jiān)谄胀ǜ腥拘约膊≈惺褂眉に?，因?yàn)椋?激素濫用會(huì)改變?cè)械臒嵝秃团R床表現(xiàn)——導(dǎo)致誤診和療效誤判 長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)加重原有的感染或誘發(fā)雙重感染等并發(fā)癥——延誤必要的治療選擇,,糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激素在重癥感染中的作用 抗休克作用，控制過高體溫 減少機(jī)

66、體過度的炎癥反應(yīng) 減少滲出 減少化療方案的不良反應(yīng)或縮短療程 激素治療感染性疾病時(shí)常見問題 盲目追求其退熱、止痛作用——濫用激素 劑型的選擇錯(cuò)誤——加重原發(fā)病 不恰當(dāng)?shù)膭┝亢童煶獭煶踢^短或過長(zhǎng),,,避免糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的原則,1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥2、慎重衡量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的利弊3、在保證療效前提下，盡量減少劑量4、能用短效，不用中效，特別是不用長(zhǎng)效藥物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦

67、發(fā)生副作用，及時(shí)減、撤藥7、輔助措施: 1)低鈉高鉀高蛋白飲食； 2) 補(bǔ)充鈣劑和維生素D； 3)加服預(yù)防消化性潰瘍及出血等不良反應(yīng)的藥物； 4) 如有感染應(yīng)同時(shí)應(yīng)用抗生素以防感染擴(kuò)散及加重,糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用,8、注意撤藥綜合癥 長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)

68、激素后，一旦減量或停用時(shí)，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會(huì)出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應(yīng)注意與疾病復(fù)發(fā)相鑒別。 使用糖皮質(zhì)激素治療，超過72小時(shí)HPA軸必定受到干擾、副作用不可避免會(huì)發(fā)生。要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，將治療獲益最大化，副作用最小化。9、注意反跳現(xiàn)象：在長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重，應(yīng)恢復(fù)糖皮質(zhì)激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定