糖皮質(zhì)激素類藥物概述

1、糖皮質(zhì)激素類藥物,李佳婕2017-11-15,,,1,,幾個定義：,皮質(zhì)類固醇(corticosteriod)：腎上腺皮質(zhì)分泌的一組類固醇，包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，通常默認(rèn)為糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：（glucocorticoid):由腎上腺皮質(zhì)分泌的一組激素，最初主要由于其調(diào)節(jié)糖代謝的功能而得名。glucose+cortex+steriodglucose：調(diào)節(jié)糖代謝的特點cortex：來源于腎上腺皮質(zhì)steriod：類固醇

2、的結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素（Mineralocorticoid）：保鈉排鉀的激素，主要為醛固酮,2,Pharmwiki,3,Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) axis,晝夜節(jié)律/環(huán)境/生理壓力下丘腦垂體腎上腺糖皮質(zhì)激素,CRH,ACTH,4,Pharmwiki,,糖皮質(zhì)激素的生理作用,1.抗炎作用2.糖、蛋白質(zhì)、脂類代謝調(diào)節(jié)3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)4.血液成分改變,5,Pharmwik

3、i,糖皮質(zhì)激素抗炎作用通過兩條途徑：抑制&上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄，包括：抑制下列蛋白的基因表達(dá)：COX-2 (Parente & Solito, 2004)誘導(dǎo)型NOS (Parente & Solito, 2004)大部分炎癥因子(IL-1 thru IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, GM-CSF, TNF-α, Interferon-γ)(Chatham, 2014)上調(diào) Annexin A

4、1的表達(dá)，從而直接抑制PLA2 (減少前列腺素&白三烯產(chǎn)生) (Perretti & D'Acquisto, 2009; Chatham, 2014)抑制COX-2 (post-transcriptional activity) (Girol et al, 2013)促進(jìn)中性粒細(xì)胞從內(nèi)皮脫離下來 (Perretti & D'Acquisto, 2009)減少中性粒細(xì)胞滲透血管內(nèi)皮(Perr

5、etti & D'Acquisto, 2009),,1.抗炎作用,6,Pharmwiki,糖皮質(zhì)激素的代謝效應(yīng)&機(jī)制糖代謝皮質(zhì)激素---壓力性激素升高血糖的機(jī)制包括：1.糖異生增加2.減少外周組織糖攝取利用皮質(zhì)激素拮抗胰島素對外周組織的作用從而升高血糖皮質(zhì)激素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體從血漿膜上轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)部蛋白質(zhì)代謝增加蛋白裂解（提供氨基酸轉(zhuǎn)化為糖）。蛋白裂解影響許多的組織包括肌肉和皮膚(Schoepe

6、 et al, 2006; Miller 2014)。臨床結(jié)果： 淋巴組織萎縮 肌肉塊減少 皮膚變薄 高血糖癥 糖尿病惡化脂代謝激活脂肪分解作用（提供脂肪酸轉(zhuǎn)化為糖）刺激生長激素對脂肪細(xì)胞中激素敏感性脂肪酶的作用，導(dǎo)致自由脂肪酸的釋放。從而進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗由于外周和軀干的脂肪細(xì)胞對下列的敏感性不同：糖皮質(zhì)激素的脂肪裂解作用胰島素的脂肪裂解作用（糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)高血糖發(fā)生，引起胰島素釋放）慢性長期的糖皮質(zhì)激素升

7、高會產(chǎn)生脂肪重新分布臨床結(jié)果： 頸后脂肪增加 （水牛背） 面部脂肪增加（滿月臉） 四肢脂肪減少,,2.調(diào)節(jié)代謝作用,7,Pharmwiki,中樞神經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致多種神經(jīng)效應(yīng)和行為變化，能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常，大劑量對兒童能致驚厥。血液成分的改變能刺激骨髓造血機(jī)能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，可使血小板增多。促使中性粒細(xì)胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能

8、，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動 在腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細(xì)胞增多；而在腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，淋巴細(xì)胞減少，淋巴組織萎縮。,,3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用&4.血液成分影響,8,糖皮質(zhì)激素的治療作用及其機(jī)制,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的主要疾病,,糖皮質(zhì)激素的治療作用,9,,治療作用和副作用,Nature Reviews Rheumatology , 2010, 6(12):693-702,10,,糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制,11,

9、Pharmwiki,紅色字體表示不可逆不良反應(yīng)，GC:糖皮質(zhì)激素,12,Pharmwiki,,庫欣綜合征,13,Pharmwiki,,糖皮質(zhì)激素的對HPA軸的抑制作用,14,Pharmwiki,,常用糖皮質(zhì)激素類藥物比較,15,,皮質(zhì)激素類藥物構(gòu)效關(guān)系,16,Pharmwiki,,皮質(zhì)激素類藥物構(gòu)效關(guān)系,17,因為激素的作用要通過細(xì)胞合成相關(guān)蛋白質(zhì)來實現(xiàn)，所以真正的反映激素作用時間的應(yīng)該是生物半衰期。血漿半衰期的長短與其在體內(nèi)循環(huán)中暴

10、露的時間是一致的。血漿暴露時間長 ，造成全身副反應(yīng)的就會就越大。相比而言 ，甲潑尼龍比長效激素如地塞米松的副作用發(fā)生機(jī)會要少。同時我們可以看到 ，由于氫化可的松的生物半衰期比較短 ，所以要達(dá)到相同的作用效果其使用頻率必然要增大 。這也就必然會導(dǎo)致其副作用發(fā)生機(jī)會大大增加 。,18,可的松 vs 氫化可的松,藥代動力學(xué)吸收差異生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效，用量小于可的松。代謝差異：氫化可的松適用于肝功能障礙

11、患者肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松，應(yīng)直接使用無需代謝的活性成分急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下：使用無需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用藥效學(xué)與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性，因此適用于生理性替代治療。用于抗炎治療時，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用,19,潑尼松龍(強(qiáng)的松龍) vs 潑尼松(強(qiáng)的松),藥代動力學(xué)：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強(qiáng)

12、的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥效學(xué)：作用完全相同，可等劑量交換使用,20,中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強(qiáng)，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用