兩種糖皮質(zhì)激素類藥物新劑型的藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、背景:糖皮質(zhì)激素類藥物是目前治療炎癥性疾病的一線藥物,但由于其存在多種嚴(yán)重的副作用,臨床用藥安全性成為人們普遍關(guān)注并期待解決的問題。針對(duì)炎癥性疾病治療,現(xiàn)已開發(fā)出布地奈德腸溶緩釋制劑,二丙酸倍他米松通過透皮給藥被廣泛應(yīng)用于皮膚類炎癥疾病的治療。這類藥物制劑的藥動(dòng)學(xué)研究具有生物樣品血藥濃度低,樣品測(cè)試易受內(nèi)源性物質(zhì)干擾的特點(diǎn),藥動(dòng)學(xué)研究難度較大。
　　 目的:建立專屬、靈敏的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS),考察pH依賴型布

2、地奈德腸溶緩釋微丸和復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏劑動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué),為這兩種糖皮質(zhì)激素類藥物新劑型的開發(fā)提供依據(jù)。
　　 方法:首先采用轉(zhuǎn)籃法對(duì)受試制劑和參比制劑(Entocort EC)的體外溶出度進(jìn)行比較；采用比格犬單次及多次給藥評(píng)價(jià)布地奈德腸溶緩釋微丸的藥動(dòng)學(xué)特征。采用雙周期交叉實(shí)驗(yàn),六只比格犬分別口服布地奈德腸溶緩釋微丸膠囊受試制劑和已上市Entocort EC,與給藥第一天及給藥后第五天采血,多次給藥后于第三天和第四天給藥前

3、采血。采用家兔單次及多次給藥評(píng)價(jià)復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏的藥動(dòng)學(xué)特征。家兔分為8個(gè)給藥組(每組6只),分別給予0.5 g,1.0 g和2.0 g復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏0.05％,對(duì)照組分別給予2.0 g二丙酸倍他米松乳膏0.05％和他扎羅汀乳膏0.05％,于給藥前(0 h)和給藥后采血,并于實(shí)驗(yàn)結(jié)束后分離皮片。多次給藥組分別連續(xù)給予復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏、二丙酸倍他米松乳膏和他扎羅汀乳膏5天,于每次給藥前和給藥后第5天采血,實(shí)驗(yàn)過程

4、中觀察皮膚刺激反應(yīng)并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分,于實(shí)驗(yàn)結(jié)束后分離皮片。采用本研究建立的LC—MS/MS法測(cè)定生物樣品中布地奈德、倍他米松和他扎羅汀酸的濃度。
　　 結(jié)果:建立了靈敏、專屬的LC—MS/MS方法,應(yīng)用于布地奈德腸溶緩釋微丸膠囊犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究和復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏劑的家兔藥動(dòng)學(xué)研究,方法的定量下限分別為25.0pg/mL(布地奈德)、15.0pg/mL(倍他米松)和0.150ng/mL(他扎羅汀酸)。布地奈德受試和參比制劑的

5、體外釋放曲線f2相似因子為90.1。比格犬藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示:犬口服布地奈德腸溶緩釋膠囊受試制劑(含9 mg布地奈德)后,Tmax為3.8±3.2 h,Cmax為1056±659pg/mL,多次給藥后AUC0-t較同等劑量單次給藥提高約3倍。此外,服用受試及參比制劑后的犬血藥濃度個(gè)體差異均較大。家兔藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示,家兔經(jīng)皮給予三個(gè)劑量0.05％復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏后,t1/2尼分別為30.0～36.8 h(倍他米松),12.5～17.4

6、 h(他扎羅汀)；倍他米松的Cmax和AUC0-∞的增加和劑量增加呈線性關(guān)系,而他扎羅汀酸的Cmax和AUC0-∞的增加和劑量增加不呈線性關(guān)系。Cmax范圍是167～910 pg/mL(倍他米松)和8.96～28.0ng/mL(他扎羅汀酸)。多次給藥后Cmax和AUC0-∞均有所提高。復(fù)方他扎羅汀倍他米松乳膏給藥組的倍他米松AUC0-t為17.8±10.3 ng·h/mL低于二丙酸倍他米松乳膏給藥組(AUC0-t33.4±12.6 ng

7、·h/mL)。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示經(jīng)皮分別給予單方和復(fù)方制劑后,家兔皮片中倍他米松和他扎羅汀酸的濃度均沒有顯著差異(P>0.05)。復(fù)方制劑對(duì)家兔刺激性得分值為0,低于他扎羅汀乳膏和二丙酸倍他米松乳膏。
　　 結(jié)論:布地奈德受試和參比制劑有良好的體外釋放相似性；比格犬口服受試制劑后,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較文獻(xiàn)報(bào)道的布地奈德溶液給藥延后,表明該制劑具有一定的緩釋性,但受試制劑和參比制劑的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果個(gè)體差異均較大。由于受試及參比制劑均是通過胃