腎上腺皮質(zhì)激素類藥物版

1、1,Adrenocortical Hormones,垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官,2,Adrenocortical Hormones,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。 腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。,3,Adrenocortical Hormones,腎上腺皮質(zhì) 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids, MC)束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Gluc

2、ocorticoids, GC)網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones),4,Adrenocortical Hormones,【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】,,1、共同的結(jié)構(gòu)特點 C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。,5,2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C17上無羥基 C11無氧（如11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（如醛固酮）

3、3、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C17上有羥基 C11位有酮基或羥基,6,,經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點：,C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強，水鹽代謝作用減弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強，水鹽代謝作用更弱。但C6、C9 位同時引入氟，則抗炎作用和鈉水潴留作用都明顯增強。,,7,糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pit

4、uitary-adrenal axis, HPAa)的調(diào)節(jié)。 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。,8,腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié),9,正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達日分泌量的10倍左右.,10,,11,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物,天然品：可的松、氫化可的松,,

5、短效,中效,長效,,潑尼松 、潑尼松龍 曲安西龍、氟潑尼松龍 地塞米松、倍他米松,,合成品,12,,13,【體內(nèi)過程】 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化學(xué)結(jié)構(gòu)微小變化，顯著影響吸收率； 可從皮膚、眼、肺等局部吸收→全身作用； 氫化可的松：p.o. 1～2h 高峰，維持8～10h，蛋白結(jié)合率90%（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白，

6、CBG），肝病時CBG↓，作用↑；腎病時，蛋白排出↑，CBG↓，游離型↑，作用↑。 嚴重肝功能不全者用氫化可的松或潑尼松龍。,14,【藥物作用】,生理劑量：影響正常的物質(zhì)、水鹽代謝。應(yīng)激狀態(tài)：分泌大量的激素，機體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化所產(chǎn)生的刺激。藥理劑量：除影響物質(zhì)、水鹽代謝外，還有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。,15,1）糖代謝（carbohydrate metabolism） 肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑機

7、制： ①促進糖原異生（gluconeogenesis）； ②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程； ③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用。,誘發(fā)、加重糖尿病,1、對代謝的影響,16,2）蛋白質(zhì)代謝（protein metabolism）,①促進分解 ②抑制合成（大劑量） 大量長用： 負氮平衡，胸腺、肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，生長發(fā)育緩慢，傷口、骨折愈合緩慢。,17,3）脂質(zhì)代謝（fat metabo

8、lism）,①促進分解 ②抑制合成大量長用：膽固醇↑，脂肪重新分布向心性肥胖,,四肢皮下脂肪減少（糖皮質(zhì)激素作用）滿月臉、水牛背、頸部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰島素增多所致）,18,,向心性肥胖,19,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,20,4）核酸代謝（nucleic acid）,①誘導(dǎo)特殊的mRNA合成→特殊蛋白質(zhì)合成→抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能②促進肝細胞多種RNA及酶蛋白合成,21,5）水和電解質(zhì)代謝 （water and

9、salt metabolism）,保鈉排鉀鈣離子：減少小腸吸收 抑制腎小管重吸收大量長用：浮腫、高血壓、低血鉀、低血鈣,22,2、允許作用（permissive action）,對某些組織細胞無直接效應(yīng)，可增強其他物質(zhì)的作用。如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用 增強胰高血糖素的升高血糖作用,23,3、抗炎作用 特點:,1）強大2）非特異性: 對抗各種因素引起的炎癥反應(yīng)3）抑制炎癥反應(yīng)

10、的全過程: 炎癥早期:(-)毛細血管擴張，滲出↓，浸潤↓ →紅、腫、熱、痛↓ 炎癥后期:(-)毛細血管和成纖維細胞增生→延緩肉芽 形成→防止疤痕和粘連，后遺癥↓4）抗炎不抗菌，且抗炎同時：機體抵抗力↓→感染擴散,,（Anti-inflammatory action）,24,抗炎作用 二重性:,多種原因,,物理化學(xué)免疫感染,多因素所致炎癥均有效,早期:↓紅、腫、熱、痛

11、后期:↓后遺癥的產(chǎn)生,,有利方面,炎癥各期,,,25,抗炎作用 二重性:,不利方面,,↓防御機能，易致感染擴散,影響創(chuàng)傷愈合,,26,糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoids receptors，GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。,抗炎作用 機制：,,27,,,,,,,,,,,,,COOH,H2N,Zn2＋,調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因

12、轉(zhuǎn)錄,DNA結(jié)合區(qū),鉸鏈區(qū)，與進入核內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄基因，形成二聚體有關(guān)。,激素結(jié)合區(qū)，與進入核內(nèi)，形成二聚體有關(guān)。,糖皮質(zhì)激素受體示意圖,28,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mRNA,,mRNA,－GRE,＋GRE,,,細胞因子合成減少,,炎癥,,脂皮素1合成增加,,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp90,,,,29,抗炎作用 機制內(nèi)容,1）對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響?誘導(dǎo)脂皮素1生成→抑制磷

13、脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介質(zhì)PG↓、LT↓。?抑制誘導(dǎo)型NO合成酶和COX-2的表達，阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生（NO↓、PG↓）,30,2）對細胞因子及粘附因子的影響?細胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8減少?粘附因子：抑制E-選擇素及ICAM-1的表達3）誘導(dǎo)炎性細胞凋亡 由GR介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄變化，引起C-myc、C-myb基因表達下降，激活某些酶（caspase，核酸內(nèi)切酶）而導(dǎo)致細胞凋亡。,31,4、免疫

14、抑制與抗過敏作用,1）免疫抑制（Immunosuppression）①具有種屬差異性②干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂與增殖③抑制淋巴細胞的DNA和蛋白質(zhì)合成④阻斷T細胞誘發(fā)的巨噬細胞和單核細胞聚集,32,目前認為抑制免疫的機制：,1、誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解（淋巴組織，特異性）2、影響淋巴細胞的物質(zhì)代謝 抑制GS、Aa及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運 減少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性↓，ATP生成↓

15、3、誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡4、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-кB活性 ①與NF-кB的p65亞基結(jié)合，抑制其與DNA結(jié)合 ②增加NF-кB抑制蛋白IкBα基因轉(zhuǎn)錄,33,２）抗過敏作用,GCS能減少過敏介質(zhì)的產(chǎn)生（抗原-抗體反應(yīng)→肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-HT、緩激肽和慢反應(yīng)物質(zhì)等）,34,５、抗毒作用（Anti-endotoxin）,--對內(nèi)毒素的耐受力↑，中毒反應(yīng)癥狀減輕--不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o效,6、抗休克作用

16、（Anti-shock）,1）抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，改善微循環(huán)。2）穩(wěn)定溶酶體膜，減少MDF生成。3）擴張痙攣血管（降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性）。興奮心臟。4）提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。,35,7、其他作用,1）退熱作用　穩(wěn)定溶酶體膜、內(nèi)熱原釋放↓、體溫中樞對內(nèi)熱原反應(yīng)↓2）血液與造血系統(tǒng)：（刺激骨髓造血）　血中RBC、Hb；血小板、纖維蛋白原↑；中性粒細胞增多（浸潤與吞噬↓），血中淋巴細胞減少3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

17、：　減少腦中γ氨基丁酸的濃度，提高興奮性（欣快、激動、失眠），偶可誘發(fā)精神失?！〗档碗娕d奮閾，促使癲癇發(fā)作。精神病、癲癇病人禁用,36,4）消化系統(tǒng)　胃酸↑、胃蛋白酶↑，促進消化；胃粘液↓　誘發(fā)或加重潰瘍5）骨骼　抑制成骨細胞，減少膠原合成，促進膠原及骨質(zhì)分解，排鈣↑→骨質(zhì)疏松，易骨折。6）心血管系統(tǒng)　對活性物質(zhì)的反應(yīng)性增強，增加血管壁腎上腺受體的表達，可致高血壓。,37,【生理作用】1、糖代謝2、蛋白質(zhì)代謝3、脂

18、肪代謝4、對水鹽代謝的影響5、對血細胞生成與破壞的影響6、對血管反應(yīng)的影響7、在應(yīng)激反應(yīng)中的作用,【藥理作用】 1、抗炎作用 2、免疫抑制作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、對血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用,38,【臨床應(yīng)用】 1、嚴重感染或炎癥 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病 3、抗休克治療 4、血液病 5、局部應(yīng)用

19、 6、替代療法,39,1、嚴重感染或炎癥（1）嚴重急性感染?細菌性感染 提高耐受性，減輕中毒反應(yīng) 應(yīng)用有效抗菌藥物＋激素?病毒性感染（少用）,（2）抗炎治療及防止某些炎癥后遺癥：①結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎等，可減少炎性滲出，減少纖維組織增生及粘連。②非特異性眼部炎癥，可迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連。,40,2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾?。?）自身免疫性疾?。?

20、 首選，綜合治療，不易單用。（2）過敏性疾?。?主要應(yīng)用腎上腺素受體激動劑、抗組胺藥 嚴重或無效時,合用激素。（3）器官移植排斥反應(yīng)（合用免疫抑制劑）,41,過敏性疾病,剝脫性皮炎,42,紅斑狼瘡,43,3、抗休克治療,（1）感染中毒性休克： 及早、短時間、大劑量突擊使用。（2）過敏性休克： 首選AD，嚴重者，加用大劑量激素。（3）低血容量性休克： 補充血容量后效果不佳者加用大劑量

21、激素,44,4、血液病 急淋、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥， 血小板減少癥、過敏性紫癜。 5、局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬有效。 肌肉韌帶或關(guān)節(jié)勞損（１％普魯卡因＋醋酸羥化可的松）6、替代療法 急慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腦垂體前葉功能減退 腎上腺次全切術(shù)后,45,【不良反應(yīng)】二大類：久用所致，停藥所致 一、長期大量應(yīng)用： 1

22、、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進（代謝紊亂）： 肌無力、滿月臉、水腫、高血壓、低血鉀、糖尿病等；嚴重時，自發(fā)性骨折、缺血性骨壞死，應(yīng)補充鈣及維生素D。 禁用于：高血壓，動脈硬化，水腫，心、腎功能不全，糖尿病患者。,46,2、誘發(fā)、加重感染：（免疫抑制）3、消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)、加重潰瘍，甚至出血、穿孔。4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥： 高血壓、動脈粥樣硬化5、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等6、糖尿?。禾悄土渴?/p>

23、損、類固醇性糖尿病 （降低組織利用，抑制腎小管重吸收）7、其他：欣快、失眠等。 精神病，癲癇病禁用或慎用。,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng),,,欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等。,48,二、停藥反應(yīng)： 1、醫(yī)源性皮質(zhì)功能不全： 原因：負反饋，ACTH↓ → 皮質(zhì)萎縮 癥狀：惡心，嘔吐，低血糖，低血壓，休克等。 防

24、治：（1）緩慢停藥 （2）停藥后連續(xù)應(yīng)用ACTH 7天 （3）停藥1年內(nèi)遇應(yīng)激情況應(yīng)及時補足2、反跳、停藥癥狀： 久用減量太快或突停致原病復(fù)發(fā)或惡化 加大劑量再行治療,49,【用法與療程】 1、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：200～300mg/人/次，靜脈給藥 一日量可超過1g，后逐漸減量，不超過3～5天。 宜并用氫氧化鋁凝膠等防止消化道出血。 2、一般

25、劑量長期療法： 慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。 潑尼松10～30mg，p.o.，tid，漸減至最小維持量 1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可 2）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍） 3、小劑量替代療法： 一般維持量 補充療法 如氫可10～20mg/日,50,隔日療法藥動學(xué)特性比較,血漿17-羥類固醇ug/100ml,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,,,,,,,,,,,,201510

26、50,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour Day"ON" period,24 Hour Day"OFF" period,,,中效激素－潑尼松,51,隔日療法藥動學(xué)特性比較,長效激素－地塞米松,,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8A

27、M,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour period,24 Hour period,,,52,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物,53,作用：保Na+、排K+。用途：替代療法 用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)平衡。,54,第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥,一、促皮質(zhì)素（ACTH） 維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進腎上腺皮質(zhì)激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時）。 （ACT

28、H缺乏時，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌?）用途：1、診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能2、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。,55,二、皮質(zhì)激素抑制藥,米托坦(mitotan)1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2、用于不可切除的皮質(zhì)癌 切除后復(fù)發(fā)癌 皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療,56,美替拉酮(metyrapone)1、抑制11β-羥化反應(yīng)2、用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤皮質(zhì)癌引起的功能亢進癥3、還可用于垂體釋放ACTH

29、功能試驗。,57,安魯米特(aminoglutethimide),1、阻斷類膽固醇生物合成，抑制氫化可的松和醛固酮合成。2、用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤皮質(zhì)癌引起的功能亢進癥3、與美替拉酮合用，治療垂體所致ACTH過度分泌引起的庫欣綜合征,58,復(fù)習(xí)題：1、糖皮質(zhì)激素類藥物的作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項2、正確看待糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。3、何為每日晨療法或隔日療法，意義是什么？4、鹽皮質(zhì)激素、ACTH和皮質(zhì)激素抑制藥的