藥理腎上腺皮質(zhì)激素

1、腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素,Adrenocortical hormones,概 述,腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocortical hormones) 是腎上腺皮質(zhì)所分泌激素的總稱，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上均屬甾體類（類固醇）化合物。,[腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能],鹽皮質(zhì)激素（aldosterone ）,糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）,性激素 （sex hormones）,球狀帶,束狀帶,網(wǎng)狀帶,ACTH的分泌受晝夜

2、節(jié)律的影響,正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,,,,,,,,,,0,10,8,12,4,,16,20,24,t（h）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,〔構(gòu)效關(guān)系〕糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，steroids), 由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。必需基團：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基,第一節(jié)

3、糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoid，GC),糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：可的松(Cortisone)、氫化可的松(Hydrocortisone)C11有氧或羥基，C17有羥基,C1～2雙鍵：糖代謝影響及抗炎作用增加，水鹽代謝影響減弱，作用時間延長。 潑尼松 Prednisone；潑尼松龍 Prednisolone C9引入氟，C16甲基或羥基，可使糖代謝影響及抗炎作用更強，水鹽代謝影響更弱。 地塞米松 Dexam

4、athasone,各種糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu),〔體內(nèi)過程〕吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用藥可致全身作用。分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白Corticosteroid binding globulin，CBG結(jié)合），10%為游離型。肝、腎疾病時，游離型GC增加。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（如A環(huán)C4-5雙鍵）；肝功能不全時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉時其代謝加速。,問題：肝功能不全時應(yīng)使用何種激素？,,

5、肝臟生物轉(zhuǎn)化,,,,,,肝臟,肝臟,排泄：90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-酮皮質(zhì)素可反映垂體-腎上腺功能。根據(jù)作用時間長短GC可分為：短效36h： 地塞米松，倍他米松,生理劑量：影響正常物質(zhì)代謝，維持機 體自身穩(wěn)定。超生理劑量：除影響正常物質(zhì)代謝外，尚有抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用。,糖皮質(zhì)激素的作用,1. 糖代謝：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑① 促進糖異生

6、② 使葡萄糖分解減慢③ 減少機體對葡萄糖的利用※加重、誘發(fā)糖尿病2. 蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、生長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3. 脂肪代謝：① 促進分解，抑制合成② 脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶↑ ）※向心性肥胖,【生理效應(yīng)】,脂肪重新分布，形成向心性肥胖,4.水鹽代謝：弱 ① 保鈉排鉀→高血壓、水腫 ② 排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松5.允許作用循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑

7、肌對兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓。,1.抗炎作用：強大 特點： 1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng) 2.對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用 3.抗炎作用的雙重性 注意：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合。,【藥理作用】,抗炎機制,抑制炎癥介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放——急性炎癥① 誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，

8、從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG生成（與NSAID的作用靶點不同）② 增強ACE活性→促進緩激肽降解→血管擴張與疼痛↓→抗炎,（2）對細(xì)胞因子的作用：——慢性炎癥① 抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF?、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8② 抑制粘附分子表達③ 影響效應(yīng)的發(fā)揮（3）抑制NOis的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等,③ 粘附分子及趨化因子的表達↓ 白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞

9、的粘附↓ 白細(xì)胞向炎癥部位的游走與滲出↓,,2.免疫抑制和抗過敏作用,①巨噬細(xì)胞的吞噬和處理↓，淋巴細(xì)胞的識別↓、淋巴母細(xì)胞的增殖↓；②加速敏感動物淋巴細(xì)胞破壞和解體→血中淋巴細(xì)胞↓促使人體淋巴細(xì)胞移行至組織→血中淋巴細(xì)胞↓；③治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；④大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；⑤消除免疫反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。,3.抗毒作用：提高機

10、體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 ① 穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱原的釋放 ② 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：① 加強心肌收縮力，心輸出量↑；② 擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；③ 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子(myocardial depressant factor，MDF)的形成。,5.血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機能。 *

11、升高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞（功能低下）、纖維蛋白原 * 降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿性粒細(xì)胞6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性提高，可誘發(fā)精神失常。 * 精神病、癲癇患者慎用7.其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進消化。 * 大劑量誘發(fā)或加重潰瘍,【作用機制】,基因效應(yīng) GC+胞漿內(nèi)GR 類固醇-受體復(fù)合物 細(xì)胞核 復(fù)合物+糖皮質(zhì)激素反應(yīng)

12、元件(GRE)或負(fù)性GRE（nGRE） 基因轉(zhuǎn)錄 mRNA及相關(guān)蛋白表達增加或減少非基因效應(yīng)：快速效應(yīng),,,,,,,,,mRNA,Altered cellular function,protein,protein,【臨床應(yīng)用】,1. 替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison氏病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。2. 嚴(yán)重感染 原則上用于嚴(yán)重感染并伴有敗血癥者，目的為消除

13、對機體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止心、腦等重要器官的損害，利于病人度過危險期。可防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連而影響功能。必須指出：* GC無抗菌作用，可降低機體的防御功能，必須伍用足量的抗生素；* 病毒感染一般不用，無抗病毒作用且易使感染擴散。,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病A.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎 首選不單用，采用綜合療法，從小劑量開始B.過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GC

14、作為輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用,【臨床應(yīng)用】,4.抗休克治療感染中毒性休克 首選 在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量GC過敏性休克 與首選藥腎上腺素合用低血容量性休克 補液補電解質(zhì)，合用超大劑量GC,【臨床應(yīng)用】,5.血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥等6.局部應(yīng)用 一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等 宜用氫化可的松、潑

15、尼松龍或氟輕松,【臨床應(yīng)用】,1.大劑量突擊療法 用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘潑尼松口服，顯效后逐漸減至最小維持量，療程6－12個月,【用法與療程】,3.小劑量替代療法 垂體前葉功能減退，腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全。一般維持量，氫化可的松10-20mg/d。4. 隔日

16、療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日清晨一次給予。5.局部應(yīng)用：用于皮膚病或眼病，可用氫化可的松及潑尼松龍等。,【用法與療程】,【不良反應(yīng)】,1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 水、鹽、糖、蛋白、脂代謝紊亂（2）誘發(fā)或加重潰瘍 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用（3）誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，結(jié)核病患者合用抗結(jié)核藥,（4）

17、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂，高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等 促進蛋白質(zhì)分解，抑制合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常,【不良反應(yīng)】,2.停藥反應(yīng),（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 機制：長期大劑量使用GS反饋性抑制下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮。,【不良反應(yīng)】,（2）反跳現(xiàn)象與停藥癥狀,對激素依賴病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化,,停藥減量過快,

18、,輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀,重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動脈粥樣硬化停藥反應(yīng),GC不良反應(yīng),禁忌證,病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、嚴(yán)重精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、妊娠等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，若不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。,GS藥理作用與臨床應(yīng)用,物質(zhì)代謝

19、 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖,,嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用,自身免疫性疾病過敏性疾病,休克,血液病,替代療法,穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成及磷脂酶A2活性,干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補體作用,耐受內(nèi)毒素減少致熱原,改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜,造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣,GS藥理作用與不良反應(yīng),物質(zhì)代謝 抗

20、炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他,保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖,,誘發(fā)或加重感染,精神失常骨質(zhì)疏松誘發(fā)或加重潰瘍,功能亢進綜合征停藥反應(yīng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥,穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成及磷脂酶A2活性,干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補體作用,耐受內(nèi)毒素減少致熱原,改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜,造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣,第二節(jié) 促皮質(zhì)素

21、(Corticotropin，Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)39個氨基酸的多肽；作用于腎上腺，使GC分泌增加，維持腎上腺正常形態(tài)與功能。應(yīng)用：診斷腦垂體-腎上腺皮質(zhì)功能不全,二、皮質(zhì)激素抑制藥(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)米托坦(Mitotane): 殺蟲劑DDT類化合物作用：抑制皮質(zhì)激素合成（束狀帶、網(wǎng)狀帶） GC和性激素分泌減少；對醛