雌激素受體和視黃酸受體對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的調(diào)控.pdf

1、在抑郁癥發(fā)病過程中，下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度驅(qū)動和下丘腦室旁核(PVN)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)神經(jīng)元的活性上調(diào)是抑郁癥的重要特征。多種類固醇/甲狀腺受體家族的成員參與了CRH基因的表達調(diào)控，例如糖皮質(zhì)激素受體，雌激素受體和雄激素受體等。我們主要研究了雌激素受體和視黃酸受體對CRH基因的調(diào)控。
　　 1.雌激素受體對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的調(diào)控及其

2、分子機制
　　 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)在控制應激反應中起著重要的作用。我們的目標是確定雌激素受體對CRt基因的調(diào)控作用并對其內(nèi)在機制進行分析。我們在人神經(jīng)母細胞瘤細胞系BE(2)C中，研究了雌激素受體(estrogen receptor，ER)對其內(nèi)源性CRHmRNA表達的調(diào)控。定量反轉錄-聚合酶鏈式反應顯示，在雌激素存在的情況下，在BE(2)C細胞中過

3、表達ERα或ERβ能使CRH的轉錄增加。染色質(zhì)免疫共沉淀分析顯示在雌激素的處理下ERα和ERβ都能與CRH啟動子相結合。但是電泳遷移率分析表明兩個CRH啟動子區(qū)的半雌激素反應元件(estrogen response element，ERE)并不能與ERs結合。為了闡明調(diào)控機制，我們采用了點突變實驗和在CHO細胞系中的報告基因分析。我們發(fā)現(xiàn)當CRH啟動子區(qū)的半雌激素反應元件和cAMP反應元件(CRE)突變后，ER介導的CRH啟動子的激活也

4、被降低。而且在兩個半雌激素反應元件中，在-316位點的反應元件對ER誘導的CRH組成性的表達更有意義?？傊?，我們的結果確定了ERα和ERβ能夠激活CRH基因的表達，證明了半雌激素反應元件和CRE在此激活作用中的重要性。
　　 2.視黃酸受體通過對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元的調(diào)控參與抑郁癥的發(fā)病
　　 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)被認為是應激反應的中樞驅(qū)動力并在抑郁癥發(fā)病過程中起著關鍵作用。臨床研究提示視黃酸(r

5、etinoic acid，RA)與抑郁癥有關。我們首先對12例抑郁癥患者和與之匹配的12例對照的下丘腦組織進行免疫熒光雙標來分析其CRH和視黃酸受體α(retinoic acid receptor，RARα)的表達。然后在大鼠抑郁癥模型中觀察了RA信號通路中關鍵基因的表達。最后用體外實驗研究了RARα對CRH基因表達的調(diào)控。我們發(fā)現(xiàn)RARα的表達與人下丘腦室旁核(PVN)CRH神經(jīng)元共存。在抑郁癥病人中，RARα免疫陽性和CRH-RAR