合理應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素

1、合理應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素,延安大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科白智遠(yuǎn),主要內(nèi)容,激素的簡(jiǎn)介激素的不良反應(yīng)合理應(yīng)用激素減少不良反應(yīng),幾個(gè)概念,激素是由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高性能生物活性物質(zhì)，是細(xì)胞與細(xì)胞之間信息傳遞的化學(xué)媒介。腎上腺皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類(lèi)具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。包括鹽皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素和性激素。糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中束帶分泌的一類(lèi)甾體激素，主要為皮質(zhì)醇，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物

2、活性和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。,分類(lèi),甾體化合物 含氮激素（類(lèi)固醇激素） 肽類(lèi)和蛋白質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素 下丘腦調(diào)節(jié)肽 鹽皮質(zhì)激素 垂體激素

3、雌激素 胰島素 孕激素 其他 雄激素 胺類(lèi)激素 腎上腺

4、素 去甲腎上腺素 甲狀腺激素,糖皮質(zhì)激素,是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類(lèi)激素的總稱，具有21個(gè)碳原子的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg。由下丘腦

5、-垂體-腎上腺軸（HAP）通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制。具有24小時(shí)的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。,腎上腺皮質(zhì)激素分類(lèi),按作用持續(xù)時(shí)間分類(lèi)短效藥物 氫化可的松和可的松，作用時(shí)間為8-12小時(shí)。中效藥物 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍，作用時(shí)間為12-36小時(shí)。長(zhǎng)效藥物 地塞米松、倍他米松，作用時(shí)間為36-54小時(shí)。改變劑型的超長(zhǎng)激素 得

6、保松復(fù)方制劑：泰必治(是由地塞米松與保泰松的復(fù)方制劑)按給藥途徑分類(lèi) 口服、注射、吸入、局部外用。,腎上腺皮質(zhì)激素分類(lèi),按生理功能分類(lèi) 腎上腺糖皮質(zhì)激素 正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇，又稱氫化可的松；健康成人每天分泌量為15-25mg；合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)。 腎上腺鹽皮質(zhì)激素 主要為醛固酮，去氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)

7、酮；健康成人每天醛固酮分泌量為20mg；在體內(nèi)有很強(qiáng)的保納排鉀作用。,激素的藥理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用對(duì)代謝的影響對(duì)血細(xì)胞及造血系統(tǒng)的作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用對(duì)心血管系統(tǒng)的作用對(duì)消化系統(tǒng)的作用,糖皮質(zhì)激素的給藥途徑,全身給藥 局部給藥 口服

8、 吸入給藥 靜脈 經(jīng)口吸入 肌內(nèi) 鼻腔噴入

9、 關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥 眼內(nèi)局部給藥

10、 滴眼劑 眼部注射 滴耳給藥

11、 皮膚外用 皮損內(nèi)注射 硬膜外給藥

12、 直腸給藥,激素應(yīng)用的困惑,糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)，是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并形成了各自的激素用藥習(xí)慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問(wèn)題。

13、因此，激素的臨床運(yùn)用，雖然不是一個(gè)新穎的問(wèn)題，卻是一個(gè)值得討論的話題。,激素應(yīng)用的困惑,由于激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對(duì)各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對(duì)于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用。一些醫(yī)生為追求“快速起效”而濫用激素。激素又是一個(gè)富有爭(zhēng)議性的藥物：其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對(duì)激素“又愛(ài)又恨”。有人稱之為風(fēng)濕病的“鴉片”。,激素應(yīng)用的困惑,雖然都可以獲得控制癥狀的“滿意”療效，但是在長(zhǎng)

14、期的激素使用者中，卻帶來(lái)了不少遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的問(wèn)題。因此，雖然每個(gè)醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯(cuò)誤地或不合理地使用激素。,激素的適應(yīng)癥,腎上腺機(jī)能減退自身免疫性疾病變態(tài)反應(yīng)性疾病感染性疾病抗休克血液系統(tǒng)疾病器官移植眼科疾病皮膚病心血管疾病,不合理使用,大量研究資料證實(shí)，激素的ADR大多數(shù)來(lái)自于不合理應(yīng)用；超劑量、超療程、超范圍用藥、無(wú)指征用藥；畏懼ADR而用藥劑量、療程不足；一些臨床醫(yī)

15、生把激素類(lèi)藥物當(dāng)成靈丹妙藥，盲目濫用；把激素作為“退熱”首選藥物；,主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面,1、無(wú)指征濫用 對(duì)無(wú)GC應(yīng)用適應(yīng)癥甚至有禁忌癥者用藥。2、有指征懼用 對(duì)有臨床適應(yīng)癥者因擔(dān)心副作用而畏懼用藥，或在用藥劑量反而過(guò)于保守。3、使用方法及療程安排不合理 對(duì)藥物特性認(rèn)識(shí)不足，以致不能正確的使用方法、確定治療時(shí)間。,主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面,4、種類(lèi)和劑量選擇錯(cuò)誤 對(duì)不同GC間的區(qū)別缺乏了解，造成對(duì)藥物種類(lèi)以及劑量的選擇不當(dāng)。5、

16、使用過(guò)程中忽略藥物副作用。,以激素作為“退熱”首選藥物為例,有些醫(yī)生（特別是個(gè)體診所和基層醫(yī)院）治療普通感冒時(shí)把激素作為退熱首選藥物。多數(shù)患者在體溫升高時(shí)，把退熱作為醫(yī)生治療有效的唯一憑證。醫(yī)生為達(dá)到明顯退熱的效果，用激素（多為地塞米松肌注或靜脈注射）來(lái)強(qiáng)行退熱。,長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素,導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)包括：,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn),表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應(yīng)多

17、在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。這些大家都非常熟悉。,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全,大劑量長(zhǎng)期使用外源性激素，抑制了垂體ACTH的分泌，使內(nèi)源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。這種反應(yīng)的強(qiáng)度與激素的劑量、療程和種類(lèi)有關(guān),從下丘腦-垂體-腎上腺

18、軸反應(yīng)的角度認(rèn)為，減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定。短療程者可快速減藥；長(zhǎng)療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過(guò)7天之內(nèi)者，則需要先減藥后撤藥；潑尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5mg/d的劑量，潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5mg/d的劑量。地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難，而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利。,誘發(fā)和加重感染：

19、,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使機(jī)體防御機(jī)能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U(kuò)散。常見(jiàn)有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結(jié)核病灶的擴(kuò)散。一般來(lái)說(shuō)，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機(jī)體抗感染的免疫功能；當(dāng)潑尼松＞15mg/d時(shí)，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機(jī)體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長(zhǎng)，誘發(fā)和加重感染的危險(xiǎn)性愈高。,誘發(fā)和加重潰瘍,消化性潰瘍是激素常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，與劑量有關(guān)。由于糖皮質(zhì)激素可

20、增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力。同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時(shí)，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥。,骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折,骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時(shí)間有關(guān)。特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質(zhì)疏松。因此，只要長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，不論劑量大小，均應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣鹽及維生素D制劑，必要時(shí)加

21、用二磷酸鹽制劑。,無(wú)菌性骨壞死,接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無(wú)菌性骨壞死，最多見(jiàn)于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成。骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對(duì)股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒(méi)有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查。但如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不

22、適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無(wú)菌性股骨頭壞死。,對(duì)生殖功能的影響：,糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對(duì)月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問(wèn)題一般在停藥后可以恢復(fù)。妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)胎兒的影響問(wèn)題仍有爭(zhēng)論。一般認(rèn)為，潑尼松不易通過(guò)胎盤(pán)屏障，如果劑量≯30mg/d，對(duì)胎兒影響

23、不大；而地塞米松可通過(guò)胎盤(pán)，小劑量也會(huì)對(duì)胎兒的發(fā)育有影響,對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響,糖皮質(zhì)激素影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育的危害是顯而易見(jiàn)的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長(zhǎng)高。因此對(duì)于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過(guò)分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。,行為與精神異常,過(guò)去的文獻(xiàn)認(rèn)為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。即使無(wú)精神病史

24、者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常。其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質(zhì)、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。,巧妙應(yīng)用激素，減少副作用,一、依據(jù)疾病需求不同選擇激素的療程計(jì)劃,當(dāng)一個(gè)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長(zhǎng)。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過(guò)5天，如偶然發(fā)生的過(guò)敏性病變，則選用抗炎抗過(guò)敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用,但

25、多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個(gè)漫長(zhǎng)的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對(duì)于這些長(zhǎng)療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。不應(yīng)該每天3次口服激素，而應(yīng)該每天1次，在上午8時(shí)左右服用，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服中效激素。,二、依據(jù)激素作用時(shí)

26、間合理使用,激素類(lèi)藥物按其作用時(shí)間的長(zhǎng)短分為：短效激素：可的松、氫化可的松。生物半衰期6-12小時(shí)中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍。生物半衰期12-36小時(shí)長(zhǎng)效激素：地塞米松、倍他米松。生物半衰期48-72小時(shí)改變劑型的超長(zhǎng)效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治,康寧克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個(gè)月左右。由于每月肌肉

27、注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對(duì)許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力。然而，在藥效維持1個(gè)月的同時(shí)，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個(gè)月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知。,臨床上常常遇見(jiàn)一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達(dá)松；在一些學(xué)術(shù)會(huì)議上，也可見(jiàn)到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達(dá)松治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會(huì)上交流。我們認(rèn)為，這些

28、均是不合理使用激素的現(xiàn)象。,泰必治是地塞米松和保泰松的復(fù)方制劑?？癸L(fēng)濕治療的激素應(yīng)選用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一種非甾體抗炎藥，雖有很強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，早已被我國(guó)列入淘汰藥品。國(guó)產(chǎn)的保泰松早被勒令淘汰，有何理由繼續(xù)使用進(jìn)口的保泰松。因此，反復(fù)注射泰必治無(wú)疑是不明智的選擇。,由于注射劑型的甲基潑尼松龍（40mg/支）在國(guó)內(nèi)上市的時(shí)間甚短，許多臨床醫(yī)生習(xí)慣了使用靜脈注射的地塞米松。為了減少自身免疫性疾病使用

29、激素的遠(yuǎn)期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，我們呼吁要將這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣糾正過(guò)來(lái)。危重的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徫Ｏ螅?，常常需要甲基潑尼松龍沖擊治療，每日劑量500mg~1000mg，靜脈滴注，每個(gè)療程3日，然后減為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法。,口服中效激素,如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用。首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激

30、素破壞了半夜的生理性低谷，就不會(huì)產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。每日三次口服中效激素，也會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長(zhǎng)期用藥會(huì)損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。,中效激素（潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍）,夜間睡前口服一劑中效激素更是錯(cuò)誤的，風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。有人戲稱：“早上2片美卓樂(lè)，晚上1片西樂(lè)葆”。這個(gè)搭配可以達(dá)到最佳的抗炎鎮(zhèn)痛療效和最大的胃腸道安全性。,Tid：如果計(jì)劃短期使用激素（一般不超過(guò)2周），可以每

31、日三次口服潑尼松。Qd：如果計(jì)劃較長(zhǎng)時(shí)間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次，在上午8時(shí)左右，即激素生理曲線的峰值時(shí)間頓服潑尼松。,Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時(shí)一次頓服，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對(duì)較差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采

32、用。,因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、美卓樂(lè)等），不應(yīng)該選用長(zhǎng)效激素（地塞米松等），更不應(yīng)該使用“超長(zhǎng)效”激素（康寧克通等）！,,標(biāo)準(zhǔn)的激素治療,大劑量激素療法：每日1－2 mg/kg的潑尼松急性期可分3次口服，穩(wěn)定后盡量改為每日1次8AM頓服，緩解后改為隔日1次。劑量1mg/kg者，6-8周開(kāi)始減量，一般以每10天減10%的劑量，為了方便記憶，可每2周減1片激素。劑量2mg/kg者，應(yīng)盡量在1-3周內(nèi)

33、將劑量減至1mg/kg。有學(xué)者主張當(dāng)劑量減至0.5mg/kg時(shí)，維持2-3個(gè)月，以后再緩慢減藥，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情需要而定。,合理使用激素的基本原則,藥用目的明確用作指征明確用藥劑量適宜療程安排妥當(dāng)正確的減量與停藥采取措施減少不良反應(yīng),總體原則是,劑量和療程因病情需要而定；避免過(guò)分依靠激素和延長(zhǎng)療程；當(dāng)出現(xiàn)減藥，停藥困難時(shí)，需要考慮的是加用激素助減劑（主要是免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活

34、動(dòng)性病變，不能從根本上控制疾病，因此要注意及時(shí)選用適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿?對(duì)于沒(méi)有感染跡象的病人，不要預(yù)防性使用抗生素，因?yàn)榭股夭荒茴A(yù)防免疫抑制者的感染。按照我們的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)防性地使用抗生素，尤其是預(yù)防性使用二線或三線抗生素的狼瘡危象者，最終多死于感染。在沒(méi)有預(yù)防性使用抗生素的情況下，所感染的菌株多是大腸桿菌、葡萄球菌、綠膿桿菌等，此時(shí)抗生素效果多很好。若預(yù)防性使用二線或三線抗生素，非但不能起到預(yù)防的作用，反而使感染的菌種復(fù)雜化 。,

35、然而，有時(shí)危重風(fēng)濕病伴發(fā)熱者，MP沖擊治療后體溫再次升高，醫(yī)生們常常為此納悶，究竟是感染性發(fā)熱，還是風(fēng)濕病性發(fā)熱。根據(jù)我們的體會(huì)，多數(shù)風(fēng)濕病性發(fā)熱在MP連續(xù)沖擊3天后，體溫多可維持正常5天以上，如果在5天之內(nèi)再次發(fā)熱，多是感染性發(fā)熱。這只是一個(gè)粗略的估計(jì)，臨床上必須根據(jù)病人的伴隨癥狀等仔細(xì)分析和判斷。,總結(jié),GC是一把雙刃劍，一方面有著良好的抗炎、免疫抑制以及抗休克作用，但另一方面如果應(yīng)用不合理也會(huì)對(duì)患者的健康造成重大影響甚至危及生