藥理學(xué) 35腎上腺皮質(zhì)激素類藥ppt課件

1、陳冰冰,第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones）,是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。,鹽皮質(zhì)激素： （球狀帶 ） 醛固酮 (aldosterone） 去氧皮質(zhì)酮 糖皮質(zhì)激素： （束狀帶 ） 氫化可的松（hydrocortisone) 可的松（

2、cortisone） 性 激 素： （網(wǎng)狀帶 ）,腎上腺皮質(zhì)激素分類,,,,甾核,C3酮基,C4-5雙鍵,C20羰基是保持生理功能所必需,,糖皮質(zhì)激素：C17-OH，C11=O或-OH鹽皮質(zhì)激素：C17無-OH C11無=O或有O與C18相連,,,,,概況糖皮質(zhì)激素作用廣泛，隨劑量不同發(fā)生變化生理情況：主要影響正常的物質(zhì)代謝應(yīng)激狀態(tài)：機(jī)體產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素 允許作用

3、 副反應(yīng)：T ?藥理劑量：抗感染、抗過敏、免疫抑制濫用：副作用大,,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids, GCs),【體內(nèi)過程】吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出肝、腎功能不全者, t ½↑，甲亢，肝滅活↑，t½↓?？傻乃?和 潑尼松需在肝轉(zhuǎn)化成氫

4、化可的松 和 潑尼松龍才有活性,,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids, GCs),根據(jù)糖皮質(zhì)激素t ½的長(zhǎng)短分為：短效： t ½ 90分鐘，如氫化可的松中效： t ½ >200 分鐘, 潑尼松、潑尼松龍長(zhǎng)效： t ½ >300 分鐘，地塞米松、倍他米松,,,,一、糖皮質(zhì)激素類藥 (Glucocortic

5、oids, GCs),【藥理作用和機(jī)制】1.對(duì)代謝的影響 相當(dāng)于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的GCs（生理劑量）所起的作用，主要影響物質(zhì)代謝過程。,⑴糖代謝 增加肝、肌糖原含量并升高血糖。 機(jī)制：①促進(jìn)糖原異生;②減慢葡萄糖分解為CO2;③減少葡萄糖的攝取和利用;④允許作用：增強(qiáng)胰高血糖素作用⑵蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)分解；抑制合成；導(dǎo)致 “負(fù)氮平衡”。--出現(xiàn)肌肉消瘦，骨質(zhì)疏松，皮膚變薄，淋巴組織萎縮

6、⑶脂肪代謝：升高血膽固醇激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、頸和軀干部。,1.對(duì)代謝的影響,⑷核酸代謝：對(duì)各種代謝的影響是通過核酸代謝實(shí)現(xiàn)的。⑸水鹽代謝弱醛固酮（ADS）樣作用，潴鈉排鉀；利尿；-水中毒引起低血鈣、低血磷。⑹雄激素樣作用：痤瘡、多毛等。,1.對(duì)代謝的影響,⒉允許作用:(permissive action)對(duì)有些組織細(xì)胞無直接活性，但可促進(jìn)其他激素的效應(yīng)，稱允許作用。例如:增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用，

7、增強(qiáng)胰高血糖素的血糖升高作用等。,⒊抗炎作用抗炎特點(diǎn): 強(qiáng)大；各種炎癥；各個(gè)時(shí)期利:炎癥早期：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀炎癥后期：抑制肉芽組織，防止粘連及瘢痕，減輕后遺癥弊：降低機(jī)體防御功能，致感染擴(kuò)散，阻礙創(chuàng)口愈合,抗炎機(jī)制：基因效應(yīng)（基本機(jī)制） GR α, β GRα— Hsp90（胞漿、無活性） GCs ↘ ↘Hsp90 （可重新利用） 　　 GCs—GR （

8、活化型）進(jìn)入胞核－－－－ －－－－－－－－－－－－－－－－ 與靶基因啟動(dòng)子（promoter）序列的 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）結(jié)合，或 與負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合。 　 mRNA 轉(zhuǎn)錄↑或↓, ↓ 影響介質(zhì)蛋

9、白合成（細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）,,,,抗炎機(jī)制基因效應(yīng)： (l)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響: ①誘導(dǎo)脂皮素1(lipocortin 1)的生成; 介質(zhì) →→PG和白三烯減少↓ ②抑制誘導(dǎo)型NO合酶和COX-2等的表達(dá). 酶 (2)對(duì)細(xì)胞因子及粘附分子的影響: 因子 抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成 (3)促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡:

10、 收縮血管、穩(wěn)定溶酶體膜、抑炎細(xì)胞聚集和吞噬快速效應(yīng):與ACTH之間的負(fù)反饋機(jī)制;大劑量激素的抗過敏。主要包括非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)和生化效應(yīng)兩類。,4. 免疫抑制與抗過敏作用（1）免疫抑制抑制免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié):1)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理2)破壞淋巴細(xì)胞 3)小劑量時(shí)抑制細(xì)胞免疫 4)大劑量時(shí)抑制體液免疫 5)抑制炎癥反應(yīng)抑制免疫的機(jī)制: ①誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解 ②影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝

11、③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡④抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（2）抗過敏作用：能減少過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，因而減輕過敏性癥狀,5.抗休克作用超大劑量GCs用于各種休克,尤感染中毒性休克機(jī)制：三抗+強(qiáng)心+改善微循環(huán) (1)抗炎，抗過敏是抗休克的基礎(chǔ)(2)舒張痙攣血管，增強(qiáng)心肌收縮力 (3)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成(4)提高對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不中和外毒素,6.其他,(1)退熱作用：用于嚴(yán)重的中毒型感染，不

12、可濫用(2)血液與造血系統(tǒng)：三多 1)紅細(xì)胞、血紅蛋白含量增加 2)大劑量GCs使血小板含量增加 3)中性粒細(xì)胞含量增加，但降低其功能二少 1)大劑量外源性GCs使淋巴細(xì)胞含量減少 2)嗜酸，嗜堿細(xì)胞含量減少,（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：減少γ-GABA濃度，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等。 偶可誘發(fā)精神失常。（4）骨骼：大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤其是脊

13、椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚骨樣畸形。抑制成骨細(xì)胞活力，減少骨膠原合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。,6.其他,6.其他（5）心血管:Cushing綜合征和高血壓增加血管壁腎上腺受體的表達(dá)（6）消化系統(tǒng)：活動(dòng)性潰瘍不能用胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌減少，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換率減低胃粘膜自我保護(hù)與修復(fù)能力減弱 利：提高食欲，促進(jìn)消化 弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔,【臨床應(yīng)用】

14、1.嚴(yán)重感染及炎癥 （1）嚴(yán)重急性感染 如：中毒性菌痢、爆發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。 對(duì)嚴(yán)重感染治療應(yīng)遵循的用藥原則： ① 與足量有效的抗感染藥物合用。 ② 早期應(yīng)用、足量、短療程。 ③ 病毒、真菌性炎癥不用。,1.嚴(yán)重感染及炎癥 （2）防止某些炎癥后遺癥：角膜潰瘍禁用 GCs 減少炎性滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如： 腦炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣

15、膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥。,2.自身免疫性和過敏性疾病 （1）自身免疫性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。（2）過敏性疾病 蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCs可作為輔助用藥。（3）異體組織、器官移植 足量長(zhǎng)期應(yīng)用后，抑制對(duì)移植組織器官的排斥

16、反應(yīng)。,3.抗休克治療 適用于各種病因引起的休克，在與針對(duì)休克病因的治療措施聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能幫助病人度過危險(xiǎn)期。 1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療 下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量GCs療效好。 2）過敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用。 3）心源性、低血容量性休克，一般對(duì)因?qū)ΠY治 療后，可用。,4. 血液病 再生障礙性貧血、 溶血性貧血、粒細(xì)胞減少

17、癥、血小板減少癥、 紫癜、急性淋巴細(xì)胞性白血病等。 5. 局部應(yīng)用 對(duì)接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬、眼前部炎癥等有效，不宜用于真菌感染。,6.替代療法(1) 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全原發(fā)性：腎上腺次全切除術(shù)后及腎上腺感染性、 自身免疫性或出血?jiǎng)?chuàng)傷等疾病之后。繼發(fā)性：多為垂體病變引起。(2) 急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）,【不良反應(yīng)】 1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用不良反應(yīng)（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥滿月臉，水牛背

18、，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）皮膚變薄、肌肉萎縮痤瘡、多毛浮腫，低血鉀，高血壓等高血糖，糖尿處理：停藥后可自行消退，必要時(shí)對(duì)癥處理，降壓，降糖，補(bǔ)鉀，低鹽高蛋白等。,1.長(zhǎng)期大劑量用藥后的不良反應(yīng) (2)誘發(fā)或加重感染 GCs 抑制機(jī)體防御功能,長(zhǎng)期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染,或使?jié)撛诓≡顢U(kuò)散，尤其在機(jī)體抵抗力下降時(shí)。 (3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥 可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔（胃酸、

19、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力）。,（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 引發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、股骨頭缺血壞死（膽固醇增加，血脂阻塞骨終末動(dòng)脈）等（6）糖尿?。?）其他 精神失常。,1. 長(zhǎng)期大劑量用藥后的不良反應(yīng),2 停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 原因：長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性地抑制腦垂體前葉對(duì)ACTH的分泌，引起腎上腺皮質(zhì)廢用性萎縮。

20、 少數(shù)病人遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染，創(chuàng)傷，手術(shù)時(shí)，可發(fā)生腎上腺危象。,停用GCs后，垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3-5月恢復(fù)， 腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反應(yīng)功能的恢復(fù)約需6-9月或更久， 因此不可驟然停藥。,2.停藥反應(yīng),(2)反跳現(xiàn)象 因病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。 需加大劑量再行治療，癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。,2 停藥反應(yīng),【禁忌證】,精神病和癲癇，

21、 活動(dòng)性消化性潰瘍， 新近胃腸吻合術(shù)， 骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期， 嚴(yán)重高血壓， 糖尿病，孕婦， 抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。 適應(yīng)證與禁忌證并存,【用法及療程】,1.大劑量突擊療法＋氫氧化鋁凝膠適用:用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克常用: 氫化可的松靜脈給藥，首劑200~300mg，一日量可超過1g，以后逐漸減量，療程不超過3~5天。例如，抑制器官移植急性排斥危象，可采用氫化可的松靜脈給藥，3

22、天序貫用量為3、2和1g，必要時(shí)加用環(huán)磷酰胺，?？裳杆僖娦?【用法及療程】,2. 一般劑量長(zhǎng)期療法：節(jié)律給藥適用：結(jié)締組織病和腎病綜合征等用法：潑尼松口服，開始每日10~30mg，一日3次，獲得臨 床療效后，逐漸減量，每3~5天減量1次，每次按20%左右遞減，直到最小維持量（比生理上分泌的GCs量稍高）維持量用法：①每日晨給藥法 即每晨7~8時(shí)1次給藥，用短效GCs，如可的松，氫化可的松等。②隔晨給藥法，即每隔一日，早晨7~8時(shí)

23、給藥1次，用中效GCs。,【用法及療程】,2. 一般劑量長(zhǎng)期療法：節(jié)律給藥ACTH晝夜節(jié)律—8AM~10AM,分泌高峰，12PM低潮分泌高峰給藥，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制性影響較小撤去或停用GCs：①維持量已減至正?；A(chǔ)需要量（如潑尼松每日5~7.5mg），且經(jīng)長(zhǎng)期觀察，病情確已穩(wěn)定不再活動(dòng)者；②伴有嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者；③治療效果差，不宜再用GCs，需改藥者。,【用法及療程】,3.小劑量替代療法：適用于治療急

24、、慢性腎上腺皮質(zhì) 功能不全癥可的松12.5-25mg/日氫化可的松10-20mg/日。4.局部用藥眼科、皮膚科、傷科、支氣管哮喘 目的：減少藥物用量及吸收，減少全身作用和 不良反應(yīng)。,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類,醛固酮：保鈉排鉀去氧皮質(zhì)酮：為合成醛固酮的前體，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉水的重吸收，有明顯的留鈉排鉀的作用。治療原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全,第三節(jié) 促皮質(zhì)激素及抑制藥,促皮質(zhì)素：ACTH，促進(jìn)腎上腺分泌糖皮質(zhì)激