腎上腺皮質(zhì)類激素

1、第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素,,教學(xué)目標(biāo),1、掌握腎上腺皮質(zhì)激素的分類和主要生理作用2、掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。,,一、概述,,位于腎臟的上方，左右各一。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部分為髓質(zhì)，占小部分。,腎上腺,,腎上腺皮質(zhì)激素：簡稱皮質(zhì)激素，是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱。按生理作用分為三類：主要有鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素和性激素。通常所說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素。,腎上腺皮質(zhì)激素,,

2、皮 質(zhì),,,,,,,球狀帶 鹽皮質(zhì)激素,1、鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮、去氧皮質(zhì)酮）：由球狀帶分泌，主要影響水鹽代謝，保鈉排鉀。受腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)。。臨床少用，主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（艾迪生?。?。2、糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松和可的松）：由束狀帶分泌，受ACTH 調(diào)節(jié)。主要影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，藥理劑量時作用廣泛。3、性激素（如去氫異雄酮和雌二醇）：由網(wǎng)狀帶分泌。,化學(xué)結(jié)構(gòu),,（1）C3的酮基，C4-5的雙鍵及C1

3、7的-β醇羥基是保持生理功能所必須的基團(tuán)；（2）糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；（4）C1-2有雙鍵或C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng),水鹽代謝降低。如潑尼松龍；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)，水鹽代謝更弱。如地塞米松、曲安西龍。（6） C6 , C9同時引入-F，抗炎作用和水鹽代謝作用都明顯。如氟輕松。,,

4、構(gòu)效關(guān)系,二、糖皮質(zhì)激素,,（一）常用藥物口服、注射：可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松 、氟輕松,← ←下丘腦→垂體→ 腎上腺軸（CRH）（ACTH）（皮質(zhì)醇，可的松）1、糖皮質(zhì)激素的分泌受ACTH負(fù)反饋調(diào)節(jié)。2、正常人糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性：凌晨開始上升，上午8-10時氫化可的松血濃度到高峰，然后逐漸下降。午夜12時最低。3、應(yīng)激狀態(tài)分泌量可高于正常10倍。,,

5、（二）分泌調(diào)節(jié),下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng),吸收 口服， 肌注，皮下注射均可，吸收快而完全。可經(jīng)皮膚吸收。分布 氫化可的松約90%與血漿蛋白結(jié)合,主要與皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白（皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白，運皮素）結(jié)合，少量與白蛋白結(jié)合。肝中分布最多。代謝 肝臟，合成品代謝少排泄 與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合后由尿排出,,（三）體內(nèi)過程,生理效應(yīng)：生理劑量下主要影響正常物質(zhì)代謝過程，維持其自身穩(wěn)定。1、糖代謝：糖異生↑，糖原合成↑，

6、攝取利用↓→血糖↑2、蛋白質(zhì)代謝：皮膚、肌肉等蛋白質(zhì)合成↓ ，分解↑ 3、脂肪代謝：分解↑ ，合成↓。4、水和電解質(zhì)代謝：保鈉保水，排鉀磷鈣,,（四）生理效應(yīng),1. 抗炎作用2. 抗免疫3. 抗內(nèi)毒素4. 抗休克5. 血液系統(tǒng)6. 消化系統(tǒng)7. 影響代謝8. 中樞作用,,（五）藥理作用（主要為四大抗）,糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，增加機(jī)體對炎癥的耐受性，降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)。特點：強(qiáng)大、非

7、特異性； 無抗菌、抗病毒作用， 各種炎癥，各個階段均有效,,1. 抗炎,各種炎癥： 抑制感染性炎癥和非感染性炎癥（如物理性、化學(xué)性、機(jī)械性、過敏性）各階段：炎癥早期（急性階段）：降低毛細(xì)血管通透性，減輕充血、滲出、白細(xì)胞浸潤，改善紅、腫、熱、痛癥狀；炎癥后期：抑制成纖維細(xì)胞增生和肉芽組織形成，減輕組織粘連 和瘢痕形成弊端：使病灶擴(kuò)散，傷口愈合延緩。,,1.抑制磷脂酶A2：抑制PLA2,減少炎癥介質(zhì)的生

8、成與釋放；2.穩(wěn)定溶酶體膜：減少水解酶的釋放，減輕細(xì)胞和組織的損傷性反應(yīng); 3.收縮血管，降低毛細(xì)血管的通透性；4.抑制吞噬細(xì)胞功能；5.抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向炎癥區(qū)域的聚集；6.抑制某些細(xì)胞因子（如白介素、腫瘤壞死因子等）黏附分子及NO生成； 7.誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡； 8.抑制炎癥后期肉芽組織的增生:抑制成纖維細(xì)胞DNA的合成，抑制膠原蛋白及人結(jié)締組織粘多糖的合成。,,抗炎機(jī)制,2.抗免疫,,抗免疫機(jī)制：①

9、抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理；②破壞和解體淋巴細(xì)胞；③小劑量抑制細(xì)胞免疫；④大劑量抑制體液免疫。主要抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，干擾補體參與免疫反應(yīng)過程?？惯^敏機(jī)制：免疫反應(yīng)可引起肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放組胺、5-HT等，GCS可減少過敏物的釋放。,提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，緩解毒血癥。 ①不能中和、破壞內(nèi)毒素；②對外毒素?zé)o對抗作用，須合用抗毒血清；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少致炎物質(zhì)產(chǎn)生以及內(nèi)源性致熱源釋放，具有退熱作用并改善中毒

10、癥狀。④合用足量而有效的抗菌素；,3.抗內(nèi)毒素,,機(jī)制：①是抗炎、抗毒、抗免疫的綜合結(jié)果。②降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)（AD、NA、加壓素、血管緊張素）的敏感性。解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）的形成。,4. 抗休克,,增強(qiáng)骨髓造血功能，RBC、Hb、嗜中性粒細(xì)胞、血小板、纖維蛋白原↑；嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞↓,5. 影響血液與造血系統(tǒng),,胃酸和胃蛋白酶分泌↑ ，減少胃黏液分

11、泌↓,6. 消化系統(tǒng),,1、糖代謝：糖異生↑，糖原合成↑，攝取利用↓→血糖↑2、蛋白質(zhì)代謝：合成↓，分解↑3、脂肪代謝：分解↑ ，合成↓。4．水和電解質(zhì)代謝：保鈉保水，排鉀磷鈣,7. 影響代謝,,1、糖代謝：糖異生↑，糖原合成↑，攝取利用↓→血糖↑ 過量時：引起血糖明顯升高，加重或誘發(fā)糖尿病2、蛋白質(zhì)代謝：合成↓ ，分解↑ 過量時：皮膚變薄，肌肉萎縮，生長減慢，傷口愈合不良,,7. 影響代謝,3、脂肪代謝：分解↑

12、，合成↓。 過量時：可使四肢皮下脂肪減少，脂肪重新分布，向心性肥胖。 機(jī)制： 激活脂酶：CA和其他激素通過cAMP-依賴性激酶激活脂酶，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，促進(jìn)脂肪分解；本激素能促進(jìn)激酶的合成，具有“允許作用”； 大劑量長期應(yīng)用會升高血漿Ch，激活四肢皮下脂酶，使脂肪重新分布，產(chǎn)生向心性肥胖。,,4．水和電解質(zhì)代謝：保鈉保水，排鉀磷鈣與噻嗪類合用易引起低鉀血癥。促進(jìn)腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長期大量使

13、用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。,,欣快、激動、失眠，偶致精神失常，大劑量誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作,8. 中樞興奮,,1. 替代療法2. 嚴(yán)重急性感染3. 自身免疫性疾病和過敏性疾病4. 休克5. 血液病,（六）臨床應(yīng)用,,適用于腦垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(艾迪生病)、腎上腺次全切除術(shù)后等。,,1. 腎上腺皮質(zhì)功能不全（替代療法）,（1）嚴(yán)重急性感染用于嚴(yán)重感染并伴有明顯毒血癥或休克者，如中毒性菌痢，爆發(fā)型流行性腦膜炎、

14、中毒性肺炎等。 利用其抗炎和抗過敏、增強(qiáng)機(jī)體應(yīng)激的耐受力等作用，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于病人渡過危險期。注意：①細(xì)菌：必須與足量、有效的抗菌素合用②病毒、肺結(jié)核：一般不用；急性癥狀緩解后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,,2.感染,(2)用于特殊部位的炎癥，抑制疤痕形成,防止后遺癥如結(jié)核性腦膜炎，心包炎，風(fēng)濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎及燒傷后疤痕攣縮等。眼科：虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜

15、炎和視神經(jīng)炎早期:防止或減輕炎癥損害；炎癥后期:抑制粘連、阻塞，改善疤痕過度形成造成的功能障礙。,(3) 皮膚?。航佑|性皮炎、濕疹、牛皮癬、肛門騷癢等。 局部用藥。,3. 自身免疫性疾病和過敏性疾病,（1）自身免疫性疾病：緩解癥狀，常綜合治療。（2）過敏性疾病：其他抗過敏藥無效時應(yīng)用，如支哮、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、過敏性休克（3）異體皮膚或臟器移植后的排斥反應(yīng)：與環(huán)孢素(免疫 抑制藥)合用可增效。

16、主要應(yīng)用其免疫抑制作用來緩解癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。,,4. 休克,適用于各種休克，有助于病人渡過危險期。但必須同時采用綜合性治療措施。 （1）感染性休克（首選）：有效足量的抗生素治療下，及早大量突擊使用糖皮質(zhì)激素，產(chǎn)生效果后立即停藥。（2）過敏性休克（次選）：起效慢，應(yīng)首選腎上腺素，再合用糖皮質(zhì)激素。（3）心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補液。,,5. 血液病,再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥，急性淋巴細(xì)胞性白血病。

17、能改善癥狀，停藥后易復(fù)發(fā)。,,（七）不良反應(yīng),持續(xù)超生理劑量應(yīng)用引起：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)誘發(fā)或加重感染、消化性潰瘍誘發(fā)或加重糖尿病，高血脂、動脈硬化、冠心病，肌肉瘦削、皮膚變薄、生長發(fā)育遲緩，高血壓、低血鉀、骨質(zhì)疏松。誘發(fā)或加重精神異常 停藥反應(yīng)：醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象與停藥癥狀,,持續(xù)超生理劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng),,過量GCS引起物質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為：高血糖，高血脂、滿月臉、水牛背、向心性肥胖，皮膚變

18、薄，高血壓，痤瘡、多毛、浮腫，低血鉀。一般不需要特殊治療，停藥后可自行消退，必要時對癥治療，如用降壓藥、降血糖藥、并采用低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀。,,類腎上腺素皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥（醫(yī)源性）（庫欣綜合癥）,,糖皮質(zhì)激素抗炎不抗菌，且降低免疫功能，容易誘發(fā)感染或?qū)е略胁≡睿ńY(jié)核、化膿性病灶）擴(kuò)散惡化，必要時應(yīng)合用抗生素。白血病、再障、腎病綜合癥、肝病患者（抵抗力減弱）更易引起或誘發(fā)感染。,,2. 誘發(fā)或加重感染,可誘發(fā)或加重胃

19、和十二指腸潰瘍，甚至引起出血或穿孔。與水楊酸類合用更易發(fā)生。,,3. 誘發(fā)或加重消化性潰瘍,,4. 誘發(fā)或加重糖尿病5. 誘發(fā)或加重高血脂、動脈硬化、冠心病6. 誘發(fā)或加重肌肉瘦削、皮膚變薄、生長發(fā)育遲緩7.誘發(fā)或加重高血壓、低血鉀、骨質(zhì)疏松（兒童、絕經(jīng)期婦女、老人多見，嚴(yán)重者引起自發(fā)性骨折，補充維生素D和鈣鹽）,,可誘發(fā)精神或癲癇，兒童大劑量可致驚厥。,8.誘發(fā)和加重精神異常,停藥反應(yīng),,原因：長期用藥，通過負(fù)反饋抑制垂體分

20、泌ACTH引起。突然停藥或減量過快或停藥半年內(nèi)遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況（嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、出血）可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為：惡心嘔吐、肌無力、低血壓、低血糖、甚至昏迷或休克。措施：①長期用藥需逐漸減量停藥；②停藥前加用ACTH或采取隔日給藥；③遇應(yīng)激情況及時給以足量糖皮質(zhì)激素。,,1. 腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全,概念：指病人癥狀基本控制后，突然停藥或減量過快，使原有癥狀復(fù)發(fā)或加重。,,2.反跳現(xiàn)象,停藥時，出現(xiàn)一些新的癥狀：疲乏、發(fā)熱、肌肉和

21、關(guān)節(jié)疼痛等，稱停藥癥狀或戒斷綜合癥。加大劑量重新使用，癥狀控制后逐漸減量→停藥。,,3.停藥癥狀,（八）用法和療程,宜因人因病而定，劑量隨時調(diào)整1. 小劑量替代療法： 用于垂體前葉功能減退、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，給予生理劑量2. 大劑量突擊療法： 用于嚴(yán)重中毒性感染及各種休克，一日量可達(dá)1g以上，療程不超過3天。,,（八）用法和療程,3. 一般劑量長期療法： 用于一些慢性疾病，如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、腎病綜合癥、頑固性支

22、哮、各種惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病等。 （1）每日晨給藥法 每日早晨7-8時1次給予 （2）隔晨給藥法 每隔一日早晨7-8時1次給予 理論依據(jù)：皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，即早上8-10時為分泌高峰，午夜1- 4時最低。清晨1次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺軸及腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。 4. 中程療法 療程較短，小于2-3月，適于病程長且患有其他病者。,,（九）禁忌癥,抗生素不能

23、控制的病毒、真菌等感染，活動性結(jié)核病，、胃或十二指腸潰瘍，嚴(yán)重高血壓、動脈硬化，糖尿病，角膜潰瘍，骨質(zhì)疏松，孕婦、創(chuàng)傷或手術(shù)修復(fù)期，骨折，腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，嚴(yán)重精神病和癲癇，心或腎功能不全。 當(dāng)適應(yīng)癥和禁忌癥同時存在時，全面分析，權(quán)衡利弊、慎重決定。一般病情危急的適應(yīng)癥，雖有禁忌癥存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量。,,第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素,,分泌調(diào)節(jié) 1、血漿電解質(zhì)、腎素-血管緊張素系統(tǒng) 水鈉不

24、足→腎小球旁器→腎素釋放↑→血管緊張素I→血管緊張素II→醛固酮分泌↑→鈉水潴留 血管收縮→血壓↑ 水腫、高血壓 2、K+升高，直接刺激球狀帶合成和分泌醛固酮,,,醛固酮,,作用、用途和不良反應(yīng),,作用：保鈉排鉀、鈉水潴留：促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對Na+主動重吸收，和