抗血管生成的昨天,今天,明天

1、抗血管生成治療的昨天，今天，明天,主要內(nèi)容,主要內(nèi)容,血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制,,Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,,,1800,1971,1983 & 1989,1787,,最初描述血管生成by Dr John Hunter,,里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管生成依賴的2,,,,

2、一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理論的發(fā)展歷程,,,,Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4,,Terman分離提純VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Scienc

3、e 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,,VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路,VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞

4、和巨噬體遷移的正調(diào)控VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biolog

5、y 7, 359-371 (May 2006),VEGF/VEGFR的靶向治療策略,抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng) 主要類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法,,以VEGF/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物,,阿帕替尼,,SunitinibsorafenibRegorafenib,血管生成抑制劑治療腸

6、癌部分III期臨床研究,,1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 20084.Van Cutsem et al., JCO 2012 J;5.Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44,血管生成抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌部分III期臨床研究,1.Sandler A,

7、 et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,49–55 (2010);5.http://pharma.bayer.com/scripts/pages/en/news_room/news

8、_room/news_room93.php?&print=1;6.ESMO), 2009, Abstract ;7.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 8.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO, 2009, Abstract O-9005; 10. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8005);11.Clin

9、 Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21,血管生成抑制劑治療乳腺癌部分臨床研究,,1.Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselg

10、a J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04.,血管生成抑制劑治療其他癌癥部分臨床研究,,1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236–243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8

11、):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,小結(jié),血管生成是腫瘤生長重要機(jī)制之一。VEGFR2信號傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵抗血管生成治療在不同腫瘤療效不一尚無預(yù)測抗血管

12、生成治療療效的生物標(biāo)志物不同腫瘤對抗血管生成治療敏感性不一致？二線/三線治療療效？,主要內(nèi)容,血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān),,一項(xiàng)meta分析，納入44項(xiàng)已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。探討VEGF亞型預(yù)測總生存率（OS），包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。結(jié)果：胃癌組織VEGF高表達(dá)者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,Liu L,et al. Asian Pac J Cancer 

13、;Prev. 2012;13(7):3089-97.,VEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高——亞裔胃癌患者中更為明顯,Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97.,VEGF高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)較低表達(dá)者升高1倍多,胃癌組織VEGFR-2高表達(dá)與患者生存密切相關(guān),1.World J Gastroenterol 2002;8(6

14、):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.,Targeted therapy in gastric cancer,,World J Gastroenterol 2014 February 28; 20(8): 2042-2050,,血管生成抑制劑治療胃癌的臨床研究,,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976Fuchs CS, et al.

15、2013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation,,PL：安慰劑,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session

16、 .LBA7,Ramucirumab－研究設(shè)計(jì),REGARD研究,RAINBOW研究,REGARD和RAINBOW研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)上述研究證實(shí)了RAM在胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線治療的有效性。,,Ramucirumab－研究結(jié)果,REGARD,RAINBOW,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral ab

17、stract session .LBA7,,Randomized phase II study of capecitabine and cisplatin with or without sorafenib in patients with metastatic gastric cancer: STARGATE study,卡培他濱，順鉑聯(lián)合/不聯(lián)合索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨機(jī)II期試驗(yàn)：STARGATE,Presenting Au

18、thor: Dr.Min-Hee RyuDepartment of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, KOREA,Oral,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,轉(zhuǎn)移性，可評估胃/胃食管交界處腺癌 （n=195）,R,XP,XP+S,PD*,S,研究設(shè)計(jì),XP 三周方

19、案-卡培他濱1000mg/m2 p.o.bid.D1-14-順鉑80mg/m2 i.v.D1-8個(gè)周期,XP+S 三周方案-卡培他濱800mg/m2 p.o.bid.D1-14-順鉑60mg/m2 i.v.D1-索拉非尼400mg p.o.bid.D1-21-8個(gè)周期,隨后索拉非尼單藥維持,*疾病進(jìn)展后允許交叉使用索拉非尼,分層因素： 輔助化療, 國家，腫瘤狀態(tài),Min-Hee Ryu, et al. 2014

20、ESMO Oral, 615O,1:1,患者基線情況（1）,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,患者基線特征（2）,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,次要研究終點(diǎn)：OS,Min-He

21、e Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,腫瘤緩解率 (RECIST v1.1，獨(dú)立評審),Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,不良事件（發(fā)生率≥5%且≥3級）,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,劑量強(qiáng)度及調(diào)整,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,Min-Hee Ryu,

22、 et al. 2014 ESMO Oral, 615O,結(jié)論,索拉非尼聯(lián)合XP化療可以耐受，但在未經(jīng)選擇的晚期胃癌患者中并不比單純XP化療更有效XP化療失敗后使用索拉非尼未顯示出療效腫瘤組織中pERK和VEGF的表達(dá)水平可能對索拉非尼聯(lián)合XP化療患者的PFS有一定預(yù)測作用,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,小結(jié),抗血管生成治療在胃癌患者二線治療有效III期臨床研究均證實(shí)VEGFR

23、2信號傳導(dǎo)通路在胃癌治療中的重要性Apatinib高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Ramucirumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，作用于VEGFR-2胞外區(qū)域，抑制VEGF與其受體結(jié)合,主要內(nèi)容,療程是關(guān)鍵,,探索作用機(jī)理,總結(jié),血管生成是腫瘤生長重要機(jī)制之一VEGFR2信號傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵，以VEGFR2為靶點(diǎn)的治療策略在部分實(shí)體瘤有效，如胃癌未來研究治療策