nsclc個體化治療的昨天和今天

1、,,,晚期NSCLC治療的,昨天和今天,,,晚期NSCLC全身治療的發(fā)展,貝伐單抗2007培美曲塞2008,2004,多西他賽2003多西他賽,最佳支持治療,兩藥,鉑類單藥,貝伐單抗+PC,組織學指導下的治療European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp,2

2、000紫杉醇吉西他濱1998,長春瑞濱1997,卡鉑,1989,1970,1980,1990,2010,中位總生存(月),順鉑1978~2–4,~6,~8–102000,12+,吉非替尼2004培美曲塞,二線三線未批準,培美曲塞2009厄洛替尼2010,一線維持,吉非替尼2009,厄洛替尼2005,,,,晚期NSCLC治療的昨天,生存概率,0,

3、10080604020,0,6,12,18,24,支持治療 (n=362)支持治療+以順鉑為基礎的化療 (n=416)死亡風險顯著降低23%HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P<0.0001,時間 (月)NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,化療在晚期NSCLC治療地位的確立1年生存率顯著提高10% (5%?15%

4、),NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,當時有哪些化療藥物應用于NSCLC?1965-1989? 環(huán)磷酰胺? 白消安? 甲氨蝶呤? 洛莫司汀? 替加氟? 絲裂霉素? 順鉑? 長春地辛? 多柔比星,? UFT,1年(5%?15%),? 1998年《臨床腫瘤研究雜志》,“1990s的研究顯示，應用紫杉醇、,多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱和伊

5、立替康五種藥物治療具有更高的有效率和更長的生存期”,Bunn PA Jr. Kelly K. Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100,不同第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效匯總,研究Schiller(ECOG1594)VanMeerbeck(EORTC)Scagliotti(ILCP)Kelly(SWOG9509)TAX-326,方案紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑

6、多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+順鉑吉西他濱+順鉑吉西他濱+紫杉醇長春瑞濱+順鉑吉西他濱+順鉑紫杉醇+卡鉑紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑,N288288289290159160161201205201206202394406404,ORR(%)21221717313627

7、3030322528253224,中位生存期(月)7.88.17.48.18.18.86.99.59.89.98.08.010.111.39.4,一年生存率(%)313631343531263737433836

8、414638,作者GanzHelsingCullenGridelliThongprasertAndersonRansonRoszkowskiShepherd,化療方案長春堿/順鉑依托泊苷/卡鉑絲裂霉素/環(huán)磷酰胺/順鉑長春瑞濱環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑或絲裂霉素/順鉑/長春堿吉西他濱

9、紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇(2個劑量),與BSC相比，化療可顯著改善晚期NSCLC的生活質量,主要結果KPS評分無差異CT組身體(P=0.01)、社會功能(P=0.03)高于BSC組，且整體QoL有更好的趨勢(P=0.06)；CT組的疼痛(P=0.004)、睡眠紊亂(P=0.03)及呼吸困難(P=0.04)癥狀顯著改善CT組整體QoL改善，BSC組QoL惡化(P=0.0

10、07)CT組認知功能優(yōu)于BSC組(P=0.02); 整體健康狀態(tài)有更好的趨勢(P=0.06)。CT組的疼痛(P=0.02)，呼吸困難(P=0.05)癥狀改善；惡心，嘔吐(P=0.07)，脫發(fā)(P<0.001)，便秘(P=0.002)及神經(jīng)病變(P=0.04)在CT組惡化CT組在FLIC(P=0.05)及QLi(P=0.02)量表中整體QoL評分更好2個月時,整體QoL改善情況CTvs BSC 組：38% vs2

11、4% (P=0.065); 4個月時,44% vs25%(P=0.015),2個月時,CT組的疼痛、乏力、咳嗽、情緒功能顯著改善;但BSC組呼吸困難、角色功能及脫發(fā)情況要好于CT組除了CT組在早期評估的功能性活動要優(yōu)于BSC外(P=0.04)，其余無差別CT組的情緒功能(P<0.05)，疼痛(P<0.001)，呼吸困難(P<0.01)情況優(yōu)于BSC組所有的QoL參數(shù)CT組均優(yōu)于BSC，尤其在疼痛及乏力

12、上差異顯著Klastersky J. Paesmans M. Lung Cancer 2001; 34(Suppl 4): S95–S101.,生存概率,ECOG 1594：吉西他濱/順鉑在延緩腫瘤進展方面優(yōu)勢突出,中位TTP紫杉醇/順鉑 (n=288)：3.4個月吉西他濱/順鉑 (n=288)：4.2個月*多西他賽/順鉑 (n=289)：3.7個月紫杉醇/卡鉑 (n=290)：3.1個月* vs. 紫杉醇/

13、順鉑：P=0.001,時間 (月)Schiller J, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98.,0,5,10,15,25,20,30,1.00.80.60.40.20.0,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,G vs non-GD vs non-DV vs non-VP vs non-P,薈萃分析：吉西他濱/鉑類PFS

14、優(yōu)勢再確認2009 顯著降低疾病進展風險達14%Odds Ratio for Progression,P=0.005P=0.16P=0.69,OR=0.86 CI 95%(0.77-0.95)OR=0.91 CI 95%(0.80-1.04)OR=1.02 CI 95%(0.91-1.16)P=0.0008OR=1.22 CI 95%(1.09-1.37),G,P,D,

15、V containing better G,P,D,V free betterGrossi et al, The Oncologist 2009, 14(5): 497-510.,,,,小結,? 薈萃分析顯示化療可顯著延長晚期NSCLC患者的,生存，并改善生活質量,? 三代新藥/鉑的聯(lián)合療效超越了老藥,新藥之間無生,存差異,? Meta分析顯示吉西他濱的方案在延緩疾病進展上,好于其他方案,,,,晚期NSCLC治療

16、的今天,目前在中國晚期NSCLC一線治療,廣泛使用的方案,? 對987例晚期NSCLC患者進行了分析：一線化療,中吉西他濱/鉑類的比例為27.4%,Xue C. et al. Lung Cancer. 2012 May 10. [Epub ahead of print],組織學類型與生存期,方案,鱗癌,腺癌,大細胞癌,其他,P,MST (月),0.090.630.910.37,順鉑紫杉醇

17、順鉑吉西他濱順鉑多西他賽卡鉑紫杉醇P,6.95.3-9.49.45.7-15.68.15.5-11.29.37.3-12.10.18,9.17.9-10.98.16.8-9.87.76.5-9.47.66.6-9.80.39,6.12.9-9.74.5-

18、17.16.85.9-11.78.33.6-16.70.39,63.9-9.17.96.3-11.38.25.6-12.46.94.9-11.60.82,無論哪種鉑二聯(lián)治療方案，四種組織學類型患者的OS和PFS相似同一種組織學類型的患者中，不同鉑二聯(lián)方案的OS無差異WCLC2009,▲THF (四氫葉酸),▲TS (胸苷酸合成

19、酶),▲DHFR (二氫葉酸還原酶),DNA RNA,DNA,葉酸,培美曲塞：同時抑制三種酶靶點的新型化療藥物培美曲塞直接抑制嘧啶和嘌呤的合成THF,▲GARFT (甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉移酶)Shih C, et al. Cancer Research 1997; 57(6):1116-1123.,生存率,JMEI：非鱗癌亞組，培美曲塞組較多西他賽組顯著延長生存期,培美曲塞 (n=20

20、5)多西他賽 (n=194)HR=0.778(95%CI=0.607-0.997)P=0.0475,1.00.80.6,0.40.20.0,9.3,8.0,0,6,12,18,24,30,時間 (月)Scagliotti G, et al. Oncologist 2009; 14:253-263.,JMDB研究：培美曲塞/順鉑一線治療,對照吉西他濱/順鉑一線治療晚期NSCLC的

21、III期研究,迄今樣本最大且唯一入組>1600例,晚期NSCLC一線治療的,前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB中預設的非鱗癌亞組分析顯示：培美曲塞/順鉑治療非鱗癌的OS更好,培美曲塞/ 順鉑(N=512),吉西他濱 /順鉑(N=488),10.4 mos(9.6, 11.2),Media

22、n(95% CI)Adjusted HR(95% CI),11.8 mos(10.4, 13.2)0.81(0.70, 0.94),優(yōu)效性檢驗 P=0.005Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,OS,PARAMOUNT：誘導+維持階段的結果進一步證明培美曲塞對非鱗癌患者的生存優(yōu)勢,1.0,0.2

23、0.0,6,12,24,30,36,培美曲塞 (n=359)：中位16.9個月,安慰劑 (n-180)：中位14.0個月0.80.60.4,18時間 (月),HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191,Paz-Ares L, et al. 2012ASCOAbstract LBA7507.,0受試患者,培美曲塞 +BSC,N=359,276,200,138,77,15,0,安慰劑 +

24、 BSC,N=180,132,78,49,23,8 0,三大臨床試驗共同證明培美曲塞是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇,NSCLC組織學分組,一線治療Pem/Cis vs.Gem/Cis,維持治療Pem vs. Placebo,二線治療Pem vs. Doc,Pem+Cis,Gem+Cis,Pem,Placebo,Pem,Doc,非鱗癌*mOS

25、(月),N=61811.0,N=63410.1,N=32515.5,N=15610.3,N=2059.3,N=1948.0,校對的HR(95% CI)P值,0.84(0.74, 0.96)0.011,0.70(0.56, 0.88)0.002,0.78(0.61, 1.00)0.048,鱗癌mOS(月),N=2449.4,N=29910.8,N=1169.9

26、,N=6610.8,N=786.2,N=947.4,校對的HR(95% CI)P值,1.23(1.00, 1.51)0.050,1.07(0.77, 1.50)0.678,1.56(1.08, 2.26)0.018,*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLCWCLC 2009 – Scagliotti et al.,Abstract # B2.6,,,,組織學類型與藥物副作用,?

27、 化療±貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療,– 在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關毒性，,主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等,– 貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命,性的,– 該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗,狀細胞組織學間的關聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184

28、-91,組織學類型與藥物副作用? 索拉非尼用于NSCLC治療的探索– 研究于2008-2-18宣布提早終止– 中期分析沒有生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌患者的相關死亡增加(HR 1.85),鱗癌,非鱗癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,NCCN

29、指南,20112011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,2010,與化療藥物療效可能相關的分子標志物,基因ERCC1BRCA1RRM1TSP53K-rasβ tubulin,狀態(tài)表達增加表達增加

30、表達增加突變突變同型異構體3表達增加,藥物鉑類吉西他濱培美曲塞多種藥物鉑類泰素,緩解率??????,問題,檢測方法和標準的問題---表達定量的問題,缺少設計合理的前瞻性研究,目前仍不能作為臨床實踐的推薦,但這是今后的方向之一,正在進行的相關臨床研究,NCT01424709,? IV期NSCL

31、C? 既往未接受化療或靶向治療,N=120,R,吉西他濱/順鉑 ，最多6周期；或進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,進行ERCC1和,RRM1的檢測,吉西他濱/順鉑,RRM1低表達/BRCA1低表達RRM1高表達,/BRCA1低表達,伊立替康/順鉑,吉西他濱/多西他賽,RRM1低表達/BRCA1高表達RRM1高表達,/BRCA1高表達,多西他賽,預計2013年結束,首要終點：ORR次要終點：OS、

32、 PFS等,正在進行的相關臨床研究,275例晚期初治的NSCLC患者ECOG PS 0-1年齡≥18歲,隨機入組,組B: 標準治療組吉西他濱/卡鉑Q3w，6 cycle,NCT00499109,組A,多西他賽60mg/m2 + 諾維本45mg/m2 D 1, 15 every 28 days吉西他濱1250mg/m2D 1, 8every 21 days+多西他賽75mg/m2 D 1 every 21

33、 days,卡鉑AUC5 + 多西他賽75mg/m2 D 1 every 21 days卡鉑AUC5 + 吉西他濱,1250mg/m2D 1, 8 every 21 days,ERCC1高表達RRM1高表達ERCC1高表達RRM1低表達,ERCC1低表達RRM1高表達ERCC1低表達RRM1低表達,首要終點：PFS次要終點：OS、ORR,預計2015年結束,? 研究設計：,

34、NCT01401192,? IIIB和IV期,的NSCLC非鱗癌患者? 既往未接受化療或靶向治療? ECOG 0-1N=304,R,TS陰性,TS陽性,正在進行的相關臨床研究吉西他濱/順鉑；吉西他濱 1000mg/m2 D1, D8；順鉑 70mg/m2 D1,every 3 weeks,首要終點：TS表達的預測價值次要終點：ORR,R,培美曲塞/順鉑；培美曲塞500mg/m2

35、D1,D8 ；順鉑 70mg/m2D1 every 3 weeks吉西他濱/順鉑；吉西他濱 1000mg/m2 D1, D8；順鉑 70mg/m2 D1every 3 weeks,培美曲塞/順鉑；培美曲塞 500mg/m2 D1,D8 ；順鉑 70mg/m2D1 every 3 weeks,EGFR-TKI在晚期NSCLC治療的應用,ISEL研究亞裔亞組生存期,BR.21研究總生存期

36、Erlotinib vs Placebo6.7 vs 4.7J Thorac Oncol. 2006 Oct;1(8):847-55.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32,EGFR突變和野生型的療效(亞組分析),3020100,50,60,8070,Mutation positive p

37、atients,Mutation negative patients,GefitinibCarboplatin / paclitaxel,EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75,(1.65, 4.60), p=0.0001,EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04,(0.01, 0.27), p=0.001340,Overallresponserate (%),(n=13

38、2) (n=129),(n=91),(n=85),療效的差異也使我們更清楚靶向藥物需很好的選擇人群才能獲得好的效果---這必然需有準確的檢測為依托,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Probability of progression-free survival,Probability of progression-free survival,IPASS研究：EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI靶向藥物療效強有力

39、的預測因子? 研究結果：,High EGFR-gene-copy number,mutation positive,High EGFR-gene-copy number,mutation negative,51,20,5,1,0,94,25,4,1,1,0,82,74,Gefitinib 96,C/P,At risk :,26,1,0,0,0,0,29,5,0,0,0,0,3,19,24,0,4,8,12,16

40、,20,1.00.80.60.40.20.0,24,0,4,8,12,16,20,1.00.80.60.40.20.0,Gefitinib (n=96)Carboplatin/paclitaxel (n=94)HR (95% CI) = 0.48 (0.34, 0.67)-No. events gefitinib, 70 (72.9%)-No. events

41、C/P, 79 (84.0%),Gefitinib (n=26)Carboplatin/paclitaxel (n=29)HR (95% CI) = 3.85 (2.09, 7.09)-No. events gefitinib, 26 (100%)-No. events C/P, 24 (82.8%),Months,Months,Mok T et al. WCLC2009.,EGFR突變狀態(tài)是EGFR-TKI藥物療

42、效預測因子得到進一步驗證,作者MokLeeMitsudomiMaemondoZhouRosell,研究IPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJGSG002OPTIMALEURTAC,N ( EGFR突變+ )26142174230154

43、175,RR71.2% vs 47.384.6% vs 37.5%62.1% vs 32.2%73.7% vs 30.7%83% vs 36%83% vs 36%,中位 PFS(月)9.8 vs 6.48.4 vs 6.79.2 vs 6.310.8 vs 5.413.1 vs 4.69.7 vs 5.2,OS(月)1

44、8.8 vs. 17.421.3 vs. 23.335.5 vs. 38.827.7 vs. 26.622.69 vs. 28.8519.3 vs. 19.6,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCOAbstract # 7521.InoueA, et al. 2011ASCOAbstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCOAbstract

45、 # 7520.Rosell R. et al. 2012ASCOAbstract # 7522.,EGFR突變者TKI用不用比什么,時候用更重要!,Meta分析顯示：與化療相比，EGFR-TKI可改善EGFR突變患者的PFS，但不能延長OS,Bria E. et al. Ann of Oncol. 2011; 22(10): 2277-85.,PFS (%),OPTIMAL：研究設計與最初報告的結果,Zhou CC, et

46、 al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.,厄洛替尼(n=83),卡鉑+吉西他濱(n=82),? 復發(fā)或晚期IIIB/IV期,NSCLC? EGFR基因敏感突變? 既往未化療? ECOG PS 0-2? N=165,主要終點PFS,R,男性：~40%吸煙：~30%腺癌：~87%,中位PFS (月),厄洛替尼吉西他濱+卡鉑,13.14.6,HR=0.1695

47、%CI=0.10-0.26,P<0.0001,100806040,20,0,0,5,10,15,20,厄洛替尼 (n=82)吉西他濱聯(lián)合卡鉑 (n=72),時間 (月),OS,EGFR突變患者的整體治療策略，化療和EGFR-TKI同樣重要? 同時接受EGFR-TKI與化療患者的OS達30.39月,0.2,0.80.60.4,0,10,20,1.0,40,30,時間 (月)Z

48、hou CC, et al. 2012 ASCOAbstract 7520.,EGFR-TKI聯(lián)合化療 (n=94)：中位30.39個月,僅EGFR-TKI (n=33)：僅化療 (n=21)：,中位20.67個月中位11.70個月,EGFR-TKI+化療 vs. 僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI vs. 僅化療：P=0.057,Log-rank P值<0.00010,2010 ASCO TORCH研究顯示：對于

49、未經(jīng)選擇的患者，一線化療顯著優(yōu)于EGFR-TKI,Gridelli C, et al. 2010ASCOAbstract # 7508.,TKI對野生型效果差用對順序生存12個月,2011 ASCO INNOVATIONS研究再次證實,非選擇人群，化療是基石,Thomas M, et al. 2011ASCOAbstract # 7504.,對于EGFR突變陰性或未知的患者，一線,首選化療,PFS,TAILOR：PFS,Garas

50、sino MC, et al. 2012ASCOAbstract 7501.,總生存數(shù)據(jù)尚不成熟,1.00.80.60.40.2,0,1,2,3,4,5,6,7,HR=0.6995%CI=0.52-0.93,P=0.0140,多西他賽 (n=110)：中位3.4個月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4個月6個月PFS：28.9% vs. 16.9%,時間 (月),,,,Crizoti

51、nib治療ALK-陽性,NSCLC患者的腫瘤緩解情況,1. Camidge et al., ASCO 2011;Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011;Abs #O31.05,2,Crizotinib治療ALK-陽性NSCLC患者,2,1,3,4,0,P=0.180%,60%40%20%,100%80%,年A. T. Shaw, et al. ASCO 2011,

52、Abstract # 7507,自二/三線Crizotinib治療HR=0.49；P=0.02ALK對照 vs.ALK/EGFR野生型對照亞組：HR=1.42；,ALKCrizotinib(n=30),ALK對照(n=23),野生型對照(n=125),中位OS (月)1年OS (%)2年OS ( %),NR7055,64412,114732,培美曲塞用于ALK陽性患者取

53、得,不錯的療效,Lee JO. et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(9): 1474-80.Camidge DR et al. J Thorac Oncol. 2011; 6(4):774-80.,培美曲塞二線及二線以后治療,有些腫瘤療效存在交叉的情況,1,000 例肺腺癌標本驅動基因突變狀態(tài): 來自,NCI 肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)的報道,? 單個驅動基因突變狀態(tài)的發(fā)生率,Kris MG. et al.

54、 ASCO 2011,Abstract # 7506.,經(jīng)過檢測54% (280/516)的腫瘤有突變 (CI 50-59%),AKT1NRASMEK1,METAMPHER2,PIK3CA,BRAF 2%,雙重突變 3%,未檢測到突變,非小細胞肺癌的驅動基因,腺癌驅動基因ASCO2011ASCO2012,鱗癌驅動基因

55、腺或鱗癌60%已知驅動基因97%驅動基因互排斥,97%的基因突變互相排斥,單個突變數(shù),ALK,AKT,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,ALK (38),X,1,2,1,1,AKT (1),X,BRAF (9),X,1,X,1,3,EGFR (89)HER2 (3),X,X,KRAS (114)MEK1 (2),X,11,11,MET AMP

56、(3)NRAS (2)PIK3CA (6),XXXKris MG. et al. ASCO 2011,Abstract # 7506.,PROFILE 1001：克唑替尼治療ROS1重排的晚期NSCLC? ROS1染色體重排產(chǎn)生致癌熔合激酶和異常的酪氨酸激酶活性? I期劑量遞增研究,–,克唑替尼250mg BID治療ROS1-陽性NSCLC的療效與安全性隊列分析 (n=

57、15),??,根據(jù)RECIST 1.0，ORR8周時DCR,–,ALK陰性腺癌,Shaw AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.,PROFILE 1001：結論,??,ROS1染色體重排是一類罕見但分子學獨特的NSCLC患者亞組克唑替尼治療ROS1重排晚期NSCLC顯示了較強的抗腫瘤活性,––,ORR: 57.1%DCR: 79.0%,?,在該組患者中克唑替尼的毒性可接受,Sha

58、w AT, et al. ASCO 2012. Abstract 7508.,發(fā)現(xiàn)新的RET融合基因－KIF5B-RET,(K15:R12),Capelletti M. et al. 2012 ASCO Abstract 7510.,舒尼替尼治療不吸煙NSCLC的一項研究(ongoing),? 晚期NSCLC? 既往接受?1次化療? 三陰性(EGFR/KRAS/ALK),舒尼替尼50mg/d, 4/2N=35,

59、比較緩解患者與無緩解患者的分子學,? 不吸煙或已知RET重排PI: Geoff Oxnard? 主要終點：ORR? 次要終點：RET重排亞組的活性Capelletti M, et al. 2012 ASCO Abstract 7510.,這些靶點能否為鱗癌提供治療藥物？,研究階段,FGFR1,PIK3CA,PTEN,DDR2,藥物已獲批積極研究中非對照研究

60、臨床前階段,可能，,也許,有可能，,Wolf et alAACR 2012（BGJ398）,(驅動突變 vs 乘客突變？) 但研究很少Hammerman et alCancer Discover 2011(Dasatinib)Joel W. Neal, 2012ASCO Discussion on Abstracts 7503-7505.,,,,BMS-936558,? 人IgG4抗PD

61、-1抗體,? 無Fc效應功能(ADCC, CDC),? 與PD-1的結合性好，封閉PD-L1和PD-L2,? 在一項治療實體腫瘤的人體劑量遞增研究中證明,毒性可控，且有臨床療效,Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.,研究設計：I期多劑量研究,第1天*,第15天*,第29天*,第43天* 第57天掃描,快速進展或臨床,不可耐受的毒性,CR/PR/SD或PD單臨床癥狀穩(wěn)定,退出,癥

62、狀惡化每8周隨訪一次，,共隨訪48周,治療至更加明顯得CR或PD，不可耐受的毒性或至12個療程(96周）,*每2周靜脈注射用于NSCLC患者的劑量：1, 3, 10 mg/kg,入組人群：晚期MEL, RCC, NSCLC, CRC或CRPC，經(jīng)1-5次全身治療進展的患者,??,首要研究終點：評估BMS-936558的安全性和耐受性次要研究終點：評估抗瘤活性、藥效Brahmer JR, et al.

63、2012ASCOAbstract 7509.,BMS-936558在NSCLC患者的臨床活性,患者所有NSCLCNSCLC,劑量(mg/kg)1-101310,患者數(shù)n76181939,ORRn(%)14(18)1(6)6(32)7(18),持續(xù)反應

64、時間(m)1.9+ 至30.8+9.2+1.9+至30.8+3.7+至14.8+,SD≥24周n(%)5(7)1(6)2(11)2(5),24周的PFSR(%)26164124,Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7

65、509.,有效人群中不同組織學類型的臨床活性,藥物相關毒性,BMS-936558的劑量, mg/kg,1,3,10,ORR, 患者n*(%),鱗癌非鱗癌,0n=50n=12,3(50)n=63(23)n=13,3(47)n=74(13)n=31,SD≥24周, 患者n(%),鱗癌非鱗癌,01(8),02(15),02(6),24周的PFSR(%),5037,4321,鱗癌

66、非鱗癌*1例組織學未知的患者接受1,014mg/kg獲得ORR,Brahmer JR, et al. 2012ASCOAbstract 7509.,(18),2011年NSCLC新藥在研項目Pipeline overview for NSCLC byphase of development, 2011Phase III,2011年NSCLC的,新藥研究209項Phase I

67、I(130)Phase I(61)Source: Citeline Pipeline Database, Copyright © 2011, reprinted with permission.,Phase 3,Phase 2,Phase I,8,71,35,16,10,Targeting,73,44,15,1,ImmunotherapyCytotoxic,Gen

68、e therapy,Emerging features of the NSCLC pipelinePipeline overview for NSCLC by class, 2012Targeted therapiesdominate over half(54%) of the NSCLC,pipeline.,8/18 in Phase III,development aretargeted the