cypc基因檢測對藥物的個體化治療課件

1、CYP2C19 基因檢測作為藥物反應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志物Genetic Test as Predictive Biomarkers of Drug Response,1,內(nèi)容,2,第一部分,個體化醫(yī)療研究現(xiàn)狀,3,藥物安全與個體化醫(yī)療,4,“用藥的安全有效是中國政府最為關(guān)注的民生熱點問題之一”；個體化治療，個性化用藥，一直以來就是國家衛(wèi)生部，各級醫(yī)院賴以追求的治療模式。,藥物安全與個體化醫(yī)療,,5,因藥物不良反應(yīng)住院的病人250萬/每年,

2、直接死亡20萬,25-30%的藥物代謝基因為慢代謝型,藥物代謝可能特別慢，造成代謝產(chǎn)物堆積或有效活性濃度不足等不良反應(yīng),,,患者機(jī)體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應(yīng)性 心、 肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理基礎(chǔ)用藥史、過敏史、遺傳因素（酶缺陷、酶異常）藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用，PK、PD滿足治療需求藥物和機(jī)體間相互作用、藥物相互作用,合理用藥影響因素,6,,,根據(jù)個體的基因型確定藥物劑量,U

3、M,EM,PM,IM,個體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個體對特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實行個體化藥物治療。,預(yù)警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液蛋白參數(shù)檢測預(yù)防(Preventive) 生活方式的改變和避免危險因素疫苗重點在療養(yǎng)個體化治療(Personalized therapy) 根據(jù)個體的獨(dú)特遺傳變異, 選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對獨(dú)特遺傳

4、變異人群的藥物參與(Participatory) 病人了解疾病并參與用藥選擇,BaiO,,4P型個體化醫(yī)學(xué),我國政府高度重視基因檢測,2007年國家衛(wèi)生部也已明確將個體化用藥基因檢測項目（包括本檢測項目）列入臨床檢測目錄，國家食品藥品監(jiān)督管理局也明確將基因檢測診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類體外診斷試劑管理。,9,4.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗 化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測 CYP2C19基因多態(tài)性檢測 CYP2C9

5、和VKORC1基因多態(tài)性檢測 MTHFR（C677T）基因檢測,收集病人DNA樣本,進(jìn)行基因分析以決定病人藥物反應(yīng)特性,可行性藥物選擇,疾病的診斷,,,,臨床基因分析流程,11,第二部分,12,CYP2C19基因多態(tài)性,細(xì)胞色素P450代謝細(xì)胞內(nèi)藥物反應(yīng),13,細(xì)胞色素P450(Cyp450s)是改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)以利于排除的酶類。定位于腸壁、內(nèi)皮組織、肝和其他組織的細(xì)胞內(nèi)，有50種以上的基因表達(dá)。cyp450結(jié)構(gòu)，表達(dá)和功能

6、的遺傳差異導(dǎo)致藥物和營養(yǎng)吸收、清除的不同。 CYP450系統(tǒng)主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它們分別占肝臟P450總量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。,CYP2C19是P450系統(tǒng)中重要一員,CYP2C19主要表達(dá)在肝組織，在腸壁，特別是十二指腸，也有顯著的表達(dá)。由490個氨基酸組成的蛋白與CYP2C8, 2C9, and 2C18基因一起緊密的定位于10號染色體,14,

7、CYP2C19 基因型的等位基因變化,15,目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2C19 25個突變等位基因中，至少有10個造成了酶活性的改變，其中慢代謝型以CYP2C19﹡2、 CYP2C19﹡3為主，快代謝型以 CYP2C19﹡17為主。檢測﹡2、﹡3兩個位點，可覆蓋99%以上中國突變?nèi)巳骸?CYP2C19中國人群突變頻率,第三部分,17,CYP2C19基因檢測與臨床藥物反應(yīng),臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物,注：經(jīng)CYP2C19代謝的

8、藥物數(shù)量會隨著科研文獻(xiàn)的報道不斷增加！,CYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng),19,1.治療胃酸相關(guān)性疾病,質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑omeprazole 蘭索拉唑lansoprazole 泮托拉唑pantoprazole 雷貝拉唑rabeprazole 埃索美拉唑 Esomeprazole,Eur J Clin Pharmacol (2009)65:55–64,20,2.神經(jīng)類藥物,,癲癇和抑郁癥相關(guān)精神科藥物，包括：氟

9、西汀 丙咪嗪 安定 西酞普蘭 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等,中國漢族健康男性細(xì)胞色素P450酶2C19遺傳多態(tài)性對艾司西酞普蘭在人體內(nèi)代謝的影響. 北京大學(xué)第六醫(yī)院 楊琴 等,21,3.抗真菌藥物,Voriconazole伏立康唑廣譜抗真菌藥物a.在PMs血清中伏立康唑藥物濃度是Ems中的4倍b.CYP2C19* x /*17型中Cmax最低,J Clin Pharmacol 2009;49:196-2

10、04,22,氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，口服后，經(jīng)十二指腸部位吸收。多重耐藥基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷結(jié)合盒蛋白B家族成員I（ABCBI）編碼的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收過程中的主要屏障。氯吡格雷本身是一種無活性的前體藥物，只有在肝臟中轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體（P2Y12）結(jié)合，減少ADP結(jié)合結(jié)合位點，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制

11、作用，促進(jìn)cAMP依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。,,4.抗血小板聚集藥物,目前有兩種規(guī)格：賽洛菲的波立維（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）,血小板反應(yīng)多樣性 （ Variability Of Response，VPR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)：低反應(yīng)者 (血小板聚

12、集抑制率下降) 可能會發(fā)生較高的血栓性事件高反應(yīng)者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引發(fā)高出血風(fēng)險氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）：大約5-35%患者對氯吡格雷治療無反應(yīng)或低反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重支架內(nèi)血栓形成或再發(fā)心肌梗死。CR原因：遺傳與非遺傳因素。基因多態(tài)性、血小板表面受體異常、血小板反應(yīng)通路異常、藥物吸收代謝等。,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 200

13、7;49:1505–16Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A–34A,,氯吡格雷血小板反應(yīng)多態(tài)性,,氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高,1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:1932. Circulation, 2003, 107 (23

14、):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:31713. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7,早期（2002至2005年間）臨床研究報道，氯吡格雷低反應(yīng)發(fā)生比例非常高：,,,,,,,,October, 2006Hulot et al identify CYP2C19 polymorphisms as major determinant of v

15、ariability in platelet aggregation in healthy subjects; additional publications later confirm this finding,2006,,,2007,,2008,May, 2008Trenk et al find CYP2C19 polymorphismis associated with adverse outcomes forpatient

16、s on clopidogrel followed for one year,2009,December, 2008Three additional outcome studies, including TRITON-TIMI 38, demonstrate a higher risk of CV events for CYP2C19 poor metabolizers on clopidogrel,May, 2009FDA re

17、vises clopidogrel label to include descriptiveInformation about individuals with geneticallyreduced CYP2C19 activity,Emerging information established a role for CYP2C19 in clopidogrel response,Oct, 2009 Press Release:

18、Quest Diagnostics Brings Genetic Testing for Plavix(R) Response to Coronary Stent Patients at Scripps Health; First saliva-based cardiovascular disease test from Quest Diagnostics identifies gene variants implicated in p

19、otentially lethal reaction to popular anti-clotting drug,,2010,October, 2009 Press Release: MEDCO announces the “Genotype-Guided Comparison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study” to enroll > 14,000 patients wit

20、h ACS,26,Mega Study,基因型確定：在162健康人中尋找P450功能性突變（活性藥物代謝濃度、血小板抑制反應(yīng)）方法：主要基因芯片(Affymetrix)人群：1477人，隨訪1.5年 檢測基因CYP2C19功能性突變，與預(yù)后有意義CYP2C9功能性突變，但與預(yù)后無意義CYP2B6非功能性CYP3A5非功能性CYP1A2非功能性,Cytochrome P-450 Polymorphisms and Resp

21、onse to Clopidogrel,27,,ADP受體 (P2RY12, ITGB3),ABCB1調(diào)控藥物吸收分布,,肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19),Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,氯吡格雷在人體中的代謝過程,,,,,心血管事件率 ?,CYP 2C19,氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少,血小板聚集率 ?,,研究數(shù)據(jù)表明：在接受

22、氯吡咯雷治療的人群中，CYP2C19基因突變者支架血栓形成和死亡風(fēng)險均顯著高于非突變患者。,主要終點事件,血栓再發(fā)率,法國：2208個急性心梗患者對于因為急性心梗而服用氯吡格雷的病人，那些攜帶CYP2C19基因突變（*2、*3、*4、*5）的患者比非攜帶者有更高的心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險。這種風(fēng)險在做冠脈支架術(shù)的病人中更為顯著。,CYP2C19(*2, *3, *4, or *5)攜帶其中任何二個等位基因個體，比非攜帶者風(fēng)險增加3.5

23、8倍,31,Is it a key role for CYP2C19 in clopidogrel response？,32,2010年3月，美國FDA建議患者服用波立維前需檢測CYP2C19基因型,波立維依賴于P450酶系主要CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物來發(fā)揮抗血小板療效。弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，在接受推薦劑量波立維治療時，心血管事件發(fā)生率較CYP2C19基因正常的患者上升檢測CYP2C19基因型對使用波立

24、維是有意義的，檢測結(jié)果有助于醫(yī)生調(diào)整治療策略。對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略,ACCF/AHA專家共識（2010年6月28日）,有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：增大氯吡格雷用藥劑量; 增高負(fù)荷劑量（從300mg增加到600mg），并且增大維持劑量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；或考慮換用其它藥物治療，但需充分評估各自的風(fēng)險與結(jié)局必需充分全面衡量上述治療策

25、略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險-獲益比,PLATO遺傳學(xué)亞組分析：8月29日下午ESC 2010大會德國，10285例,CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者在氯吡格雷治療早期（30天）可觀察到心血管事件發(fā)生的高風(fēng)險。,36,可否根據(jù)CYP2C19基因型，實施個體化的氯吡格雷給藥方案？,,,JAMA, November23/30,2011—Vol306,No.20 2221,里程碑式研究：ELEVATE-TIMI 56試驗,多中心，

26、隨機(jī)對照，雙盲試驗，研究增加劑量（up to 300mg）對CYP2C19突變患者血小板聚集抑制的改善情況，為不同CYP2C19基因型患者使用氯吡格雷提供參考。,VASP-PRI:血管擴(kuò)張劑刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化測定血小板P2Y12受體抑制程度最特異性試驗方法，其值越低，氯吡格雷作用越強(qiáng)， VASP-PRI≥55%為氯吡格雷抵抗。VerifyNow是根據(jù)光學(xué)原理測定血小板聚集，評價激活的血小板結(jié)合纖維蛋白原包被物能力，由血小

27、板糖蛋白GPIIb/IIIa介導(dǎo)，以血小板反應(yīng)單位（PRU）表示，PRU≥170為抵抗,2024/3/19,,,,2024/3/19,,2024/3/19,對于心肌梗死和PCI術(shù)后1-4月患者CYP2C19*2雜合子：氯吡格雷加量3倍 （ 225mg）可使血小板反應(yīng)性達(dá)到非CYP2C19*2基因攜帶者應(yīng)用75mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的水平；大出血或小出血未見增加CYP2C19*2純合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能達(dá)到理想的血

28、小板抑制水平，可能需要更換藥物,,2011年ESC、ACC 更新應(yīng)用指南,2011版ESC指南，第20頁,2011版ACC指南，第11頁,兩大頂級心臟病學(xué)會時隔4年再次更新臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和美國心臟病學(xué)會（ACC）都加入了基因診斷項目，且把這個更新都?xì)w為Ⅱb類指導(dǎo)建議（即為可考慮使用的建議類型）。可以看出，兩大學(xué)會對于基因分型檢測在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重

29、視。,I 類：獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險；II a/b類：獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險；III類：無獲益或有害。,43,EuroIntervention. 2013 Jul;9(3):316-27. doi:10.4244/EIJV9I3A53,沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心研所韓雅玲教授 在1016例ACS病人中做DES介入病人中，高血小板反應(yīng)性病人中觀察到CYP2C19等位基因突變，會增加一年期患者血栓復(fù)發(fā)事件發(fā)生。,國內(nèi)研究報道,44,基于以下幾點：

30、1.氯吡格雷確認(rèn)是前體藥物，需要經(jīng)過CYP2C19酶的活化后才能產(chǎn)生抗血小板功能。2.臨床血小板反應(yīng)存在多樣性與CYP2C19基因相關(guān)，使用氯吡格雷時，CYP2C19基因型可以考慮作為血栓風(fēng)險因子之一。3.2013抗血小板治療中國專家共識不推薦常規(guī)進(jìn)行，但是存在氯吡格雷低反應(yīng)性時可增加氯吡格雷劑量，加用或換用抗栓藥，需注意高出血風(fēng)險：新型P2Y12受體抑制劑可能是治療選擇。,CYP2C19基因型作為氯吡格雷臨床藥效的預(yù)測指標(biāo),

31、CYP2C19基因檢測指導(dǎo)氯吡格雷使用實踐,SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2011;4 accept Chen Hui, et al. Heart 2011;97:A107 doi:10.1136/heartjnl-2011-300867.316 Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S

32、, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:321–41,第四部分,46,CYP2C19基因檢測臨床應(yīng)用中面臨的問題,待回答和解決的問題…,1. 75mg氯吡格雷維持劑量方案是否考慮到個體差異，根據(jù)CYP2C19基因型及其他臨床指標(biāo)制定個體化的氯吡格雷劑量方案（如使用泰嘉25mg片），能否得到更好的臨床治療效果？2.在氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷三種藥物都沒有禁忌癥的情況下，根據(jù)病人CYP2C19基因型選擇