腫瘤個體化治療分子檢測臨床意義

1、,非,2017.4,腫瘤個體化治療 分子檢測臨床意義,非小細胞肺癌個體化治療分子檢測,chapter,1,主要內(nèi)容,EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義,NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革治療前多基因檢測是大勢所趨,,,Zheng D, Wang R,et al, Oncotarget. 2016 May 21,5,,,,EGFRmutat

2、ion,ALKfusion,ROS1fusion,,,EGFR-TKIs,Crizotinib,,,,中國NSCLC目前主要檢測靶點,易瑞沙（吉非替尼）特羅凱（厄洛替尼）凱美納（?？颂婺幔〨ilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奧希替尼）,克唑替尼,Lindeman et al. J Mol Diagn. 2013,以EGFR為靶標的TKIs療效顯著優(yōu)于化療。,EGFR-TKIs療效的臨床研究,四大臨床研究：晚期ALK陽性患者2

3、年生存率可達55%,晚期ALK陽性NSCLC使用克唑替尼,晚期ALK陽性NSCLC未使用克唑替尼,AT Shaw, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 1004–12,7,Alice T. Shaw et al. N Engl J Med. 2014,,PROFILE 1001-ROS1陽性I期擴大隊列臨床研究結(jié)果,ROS1陽性患者從克唑替尼臨床研究中獲益,主要終點,9,多靶標同步聯(lián)合檢測的必要性,病人有獲得多個

4、靶向藥物治療的潛在機會醫(yī)生需要為患者快速制定精準治療方案晚期腫瘤患者可供檢測組織標本常常有限,EGFRALKROS1檢測的重要性已形成共識,1. Reck M, et al. Ann Oncol. 20142.Lindeman Ni, et al. J Mol Diagn. 20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4. 20174.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識. 2016,主要內(nèi)容,EGFR/

5、ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三 . 一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義,組織靶基因檢測是目前的金標準但亦存局限,15%臨床樣本無法取得！,12,2015十大突破技術(shù)：液體活檢入選,腫瘤細胞在凋亡、壞死、外泌過程中，會釋放腫瘤DNA至血液中，成為血液用于腫瘤個體化診斷的理論基礎(chǔ)。,液體活檢技術(shù)被列為腫瘤治療領(lǐng)域下一個十年趨勢之一。,《AS

6、CO年度報告： 2015臨床腫瘤學(xué)進展》,血漿cfDNA包含了完整的23對染色體的信息,Translational Oncology. 2013Nature Volume. 2013,EGFR血液檢測可普及每一位患者,,,,,作為無法獲取組織標本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥,實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平,指導(dǎo)用藥,實時監(jiān)測,,,循環(huán)而勻質(zhì)的cfDNA標本，在一定程度克服異質(zhì)性,勻質(zhì)標本,主要內(nèi)容,EGFR/ALK

7、/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三 . 一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義,EGFR M-,,,,cfDNA與腫瘤組織EGFR突變的比較,-IFUM研究,Sensitivity: 65.7%(69/105) Specificity :99.8%(546/547),ORR (%),2014.9.30：基于AZ IFUM研究中ARMS法檢測的數(shù)據(jù)，

8、EU EMA批準通過血液ctDNA檢測EGFR突變指導(dǎo)Iressa治療,Douillard J et al. J Thorac Oncol. 2014,主要內(nèi)容,EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三 . 一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義,非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識,《中華醫(yī)學(xué)雜志》2015年95卷46期2

9、015-12-08,非小細胞肺癌患者EGFR基因突變檢測流程圖,,,血漿檢測EGFR的注意事項,肺癌晚期IIIB期以上病人全血量要足，至少10ml；EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管第一次離心力>2000g, 是rcf，不是rpm第一次取血漿時，操作不應(yīng)取到白細胞層第二次取血漿時，操作不應(yīng)取到底部殘留物核酸洗脫體積50μL,主要內(nèi)容,EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKI

10、s耐藥后T790M檢測意義,一代EGFR TKI獲得性耐藥的分子機制,,,,EGFR-T790M突變,旁路激活 表型轉(zhuǎn)化,旁路激活,繼發(fā)耐藥機制目前認為主要分為3大類：,1. Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al

11、 Nature Genetics 2012.,T790M突變,表型轉(zhuǎn)化,AURA3研究：T790M陽性患者 可從奧希替尼中顯著獲益,,隨機分組后，分別接受奧希替尼（80mg/d）或含鉑兩藥方案（鉑類/培美曲塞）化療。,T.S.Mok, et al. NEJM.2016,,23,EGFR TKI耐藥后T790M檢測已成共識,,●經(jīng)EGFR TKI治療后病情進展 的患者，應(yīng)進行T790M檢測

12、●如果不可能進行組織活檢，應(yīng) 考慮血漿活檢,NCCN Guidelines, NSCLC, V2.2017,小結(jié),● EGFRALKROS1三基因同步聯(lián)合檢測已成專家共識；● 血液可作為不可獲得組織時的補充；血液EGFR檢測 已被專家認同；● EGFR T790M突變是繼發(fā)性耐藥的主要原因； 一代EGFR TKI耐藥后T790M檢測已成專家共識。,結(jié)直腸癌個體化治療分子檢測,chapter,2,結(jié)直腸癌

13、-嚴重威脅人類健康的癌癥之一,GLOBOCAN官網(wǎng)HE J, et al.CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.,26,結(jié)直腸癌主要治療方式及5年生存率,27,手術(shù)治療,化療,放療,靶向治療,以手術(shù)治療為主的綜合治療是目前比較有效的治療手段,*SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5 ?U

14、S National Cancer Database – Greene F et al. Ann Surg 2002;236:416–21,,NCCN,KRAS(Exon2-code12/13),放化療+手術(shù)治療,,KARS/NARS所有轉(zhuǎn)移性CRC患者均需檢測,,BRAF（突變使用抗EGFR靶藥治療不獲益）,,MSI：年齡小于等于70歲，或大于70歲的結(jié)直腸癌但符合Bethesda 指引標準的患者,MSI：個人結(jié)腸癌或者直腸癌史的

15、所有患者；,,無分子標記物,不斷涌現(xiàn)新的分子標記物,,,,NCCN結(jié)直腸癌指南Biomarker變遷,,BRAF突變預(yù)后更差,,MSI（MSI-H預(yù)后較好，使用5-FU不獲益）,,MSI：所有<50 歲（Lynch）II 期患者；,RAS WT患者IV期確診時檢測BRAF,,轉(zhuǎn)移性CRC患者同時檢測RAS/BRAF,,,MSI：所有II期患者/轉(zhuǎn)移性CRC患者,MLH1缺少患者其BRAF突變有助于排除Lynch綜合征,抗E

16、GFR靶向治療在一線治療中的使用“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者,,28,PD-1單抗推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療,29,結(jié)直腸癌的Biomarker,CRYSTAL研究-結(jié)直腸癌基于分子亞型靶向治療的里程碑,所有患者,首個mCRC分子標記物,KRAS (外顯子 2) 野生型患者,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019,,,,30,RAS,CR

17、YSTAL研究亞組數(shù)據(jù)再更新 -從KRAS擴展到RAS,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015,31,RAS,,,,,,,RAS全野生型,RAS任意一種突變,RAS全野生型mCRC患者是西妥昔單抗+化療方案的最大獲益人群,存在V600E BRAF突變的患者的預(yù)后較差,n engl j med 361;1 nejm.org july 2, 2009,BRAF野生,BRAF突變,B

18、RAF野生,BRAF突變,32,BRAF,PIK3CA突變檢測與Aspirin,PIK3CA 或是Aspirin藥物療效的分子靶標,33,Liao X, et al. N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606.,PIK3CA,MSI-H/dMMR mCRC患者可從免疫治療中獲益,Good response of MSI-H patients to Keytruda (MSD),Le DT, e