特殊病人的抗結核治療

1、,,,2018年 5 月 19日,特殊病人的抗結核治療,浙江大學附屬第一醫(yī)院感染病科傳染病診治國家重點實驗室,徐凱進,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的預防性抗結核治療,移植合并結核患者的治療,終末期腎病合并結核患者的治療,艾滋病合并結核的治療,妊娠合并結核的治療,結核潛伏性感染（LTBI）定義,潛伏性結核分枝桿菌感染（ Latent Mycobacterium tuberculosis Infection ，LTBI）為機體內(nèi)感

2、染了結核分枝桿菌，存在針對MTB的免疫反應，但沒有發(fā)生活動性結核?。ˋTB），沒有臨床細菌學或者影像學方面活動結核的證據(jù),WHO在2018年4月發(fā)布LTBI管理的指南新的結核病分類標準（WS196-2017）正式將LTBI納入,LTBI正式納入結核病診斷分類,,,不同高危人群ATB和LTBL發(fā)生率,Haileyesus Getahun, et. al. N Engl J Med. 2015 May 28;372(22):2127-35

3、.,,,,免疫功能正常人群LIBT的診斷,TSTIGRATST/IGRA兩步法,需綜合考慮病史、TST或IGRA結果，胸部影像檢查，體格檢查，特定的環(huán)境、痰液化驗等。,免疫缺陷人群中LTBI診斷,IGRATST+IGRA不推薦TST陰性結果排除LTBITST陽性結果可以表明LTBI,需綜合考慮病史、TST或IGRA結果，胸部影像檢查，體格檢查，特定的環(huán)境、痰液化驗等。,LTBI預防治療方案,沒有接觸史重點人群LTBI預防性治療

4、推薦,必需給予預防性治療的LTBI：HIV感染者 （ⅠA）實體器官移植術后在使用或將使用免疫抑制劑者 (ⅡB)2年內(nèi)的新的MTB感染（TST陽轉/TSPOT陽轉）將要使用TNF拮抗劑者,有接觸史重點人群LTBI預防性治療推薦,HIV感染者有明確的結核病人接觸史不管LTBI檢測的結果都必需給予治療,必需先給予治療包括在檢測窗口期（接觸后8-10周）直至2次TST/TSPOT陰性后停止：實體器官移植術后在使用或將使用免疫抑制劑者

5、(ⅡB)將要使用TNF拮抗劑者,陳舊性結核的預防性治療推薦,無結核治療史但CXR提示有陳舊性肺結核，不管TSPOT/TST的結果如何，必需給予預防性治療的LTBI（ⅡA）：HIV感染者 實體器官移植術后在使用或將使用免疫抑制劑者將要使用TNF拮抗劑者,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的預防性抗結核治療,移植合并結核患者的治療,終末期腎病合并結核患者的治療,艾滋病合并結核的治療,妊娠合并結核的治療,移植病人易合并結核,SOT術

6、后結核病發(fā)生率高于正常人群20～74倍，病死率高達31%SOT術后結核病發(fā)病率與移植器官種類密切相關，肺移植后結核病發(fā)病風險是其他器官移植的5.6倍，腎移植后結核病發(fā)病率為0.56％～2.61％，肝移植為0.47％～2.3％,實體器官移植（solidorgan transplantation SOT）患者是結核病高危人群,活動性結核是器官移植和捐獻的禁忌證曾經(jīng)有肺結核病史并接受過足量正規(guī)治療可以行器官移植,體外受精和胚胎移植后,體外

7、受精和胚胎移植(IVF-ET)采用促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合促性腺激素進行控制性超排卵，胚胎移植，并肌內(nèi)注射黃體酮，易誘發(fā)結核活動,臺灣350例進行HSCT的患者中8例(2.29%)ATB，香港183例骨髓移植術后患者，其中10例(5.5%)感染ATBHSCT后MTB感染患者的臨床特點，異體HSCT常見，HSCT后ATB發(fā)病的中位時間為移植后6個月(11 d至9年)，以肺結核為主(80%)，病死率為25%,骨髓移植,造血干細胞移植

8、(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT )，結核高危人群,SOT并發(fā)結核的原因,移植后結核感染主要途徑有三條移植前潛在結核感染的激活接觸外界結核菌引起原發(fā)性感染通過供體器官傳染大多數(shù)屬于第一種情況第3種情況不到5％,在移植前對受者進行常規(guī)TST或IGRA篩查對于LTBI供、受者進行預防性抗結核治療，是防止其發(fā)展為活動性結核病的有效措施預防性抗結核治療不一定非要在移植前完

9、成,移植的供受體均應接受LTBI篩查,SOT合并結核的特點,約2/3結核病發(fā)生在移植后1年內(nèi)，中位時間為6～11個月繼發(fā)性肺結核占51％，肺外結核占16％，血行播散型肺結核占33％SOT合并結核病致死率達19％～40％，是普通結核病患者總體致死率的10倍由于抗結核藥物和免疫抑制劑復雜的藥物相互作用，使移植物丟失率高達33.3％發(fā)生播散型結核病的SOT受者多見于供者來源的感染發(fā)熱較為常見，64％局灶性結核病患者以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，

10、91％播散型結核病患者具有發(fā)熱癥狀,移植后活動性結核病治療注意點,強化期+鞏固期強化期應不少于4種有效藥物，其中至少2種殺菌藥鞏固期包含2-3種有效藥物，其中至少2種殺菌藥病情基本控制（痰菌轉陰、影像學明顯吸收、癥狀基本消失）是切換的標準治療個體化方案設計是需要兼顧患者結核病情、機體狀態(tài)、移植用藥等療程常常需要適當延長（有報道治療少于9個月的患者病死率增高，治療大于12個月者極少復發(fā)）,利福霉素類藥物對抗排異藥物濃度影響,

11、利福霉素類抗結核藥物與免疫抑制劑之間代謝干擾明顯，主要是利福平與鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)和雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTORi)的相互作用，服用利福平時CsA的用量一般要增加1～1.5倍可使用利福噴丁代替利福平監(jiān)測CNI和mTORi血藥濃度,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的預防性抗結核治療,移植合并結核患者的治療,終末期腎病合并結核患者的治療,艾滋病合并結核的治療,妊娠合并結核的治療,慢性腎臟病(chronic kidney d

12、isease，CKD)和透析患者感染結核的風險增加，是結核病的易患人群長期接受血液透析的患者結核感染發(fā)生率比普通人群高12倍腎臟移植術后結核感染發(fā)生率比普通人群高50倍,終末期腎病是結核的高發(fā)因素,CKD患者結核特點,免疫力低下腎上腺皮質激素及免疫抑制劑使用25-羥維生素D3缺乏透析不充分,CKD患者肺外結核十分常見腹膜透析患者腹膜結核也常見，出現(xiàn)疑似結核癥狀或體征時應注意鑒別診斷CKD患者抗結核治療副反應比普通結核患者

13、明顯增高,腎移植,2011年1月至2017年4月在中國浙江大學第一附屬醫(yī)院傳染病科進行腎移植術后的結核感染情況，并探討診斷延誤和死亡的相關因素腎移植后發(fā)燒超過2周的患者或使用抗生素2周以上的患者可能需要進行診斷性抗結核治療,腎功能對抗結核藥物代謝的影響,異煙肼給藥劑量的9％和30％分別通過肝臟快速和慢速乙酰化代謝為低活性化合物然后通過腎臟排泄腎衰竭時異煙肼乙?；瘻p慢半衰期延長45％，易出現(xiàn)神經(jīng)毒性血液透析中異煙肼的清除率大約為1

14、50ml／min，5h血液透析可清除總量的73％，故應在透析結束后給藥,利福平血漿中80％與蛋白結合，大部分經(jīng)肝臟代謝成無活性的甲酰基利福平排除，在各期CKD患者，不需要調整劑量利福平不被透析清除，透析不影響其藥代動力學利福噴丁主要經(jīng)糞便排泄，在腎功能不全患者中利福噴丁不需要調整劑量，建議在透析后間期給藥,腎功能對抗結核藥物代謝的影響,吡嗪酰胺血漿蛋白結合率10％～20％，僅3％～4％以原型從腎排泄，在肝臟代謝，半衰期9～l0h

15、尿毒癥患者有藥物蓄積或排泄延遲現(xiàn)象，有效血藥濃度可以維持在48h后，故CKD4～5期患者藥物劑量應適當調整單次血液透析可使血藥濃度下降45％，推薦透析前24h或透析后服藥,腎功能對抗結核藥物代謝的影響,乙胺丁醇在血漿中20％與蛋白結合，半衰期3～4h，80％以原型從腎臟排泄，故腎功能不全患者排泄明顯減少GFR小于70ml／min需要調整劑量，透析患者用量為非腎病患者的一半乙胺丁醇最大副作用為球后視神經(jīng)炎，CKD患者發(fā)生頻率比常人

16、高乙胺丁醇可部分經(jīng)血液透析清除，建議每周3次用藥者在透析結束時用藥,腎功能對抗結核藥物代謝的影響,氧氟沙星、環(huán)丙沙星依賴腎臟清除，用于CKD或透析患者時應適當減量，血液透析對此類藥物清除效果差，透析后不需要補充,腎功能對抗結核藥物代謝的影響,利奈唑胺腎臟清除率約30～50ml／min，血漿半衰期為3．5～6h，僅30％以原形經(jīng)腎臟排泄，其余70％主要在血漿和組織內(nèi)通過嗎啉環(huán)氧化，即非酶途徑代謝，與細胞色素P450系統(tǒng)無關。由于嗎啉環(huán)

17、氧化酶廣泛存在于機體內(nèi)，因此利奈唑胺的代謝清除基本不受肝腎功能影響GFR<30 ml／min者慎用,腎功能對抗結核藥物代謝的影響,腎功能不全時抗結核藥劑量推薦,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的預防性抗結核治療,移植合并結核患者的治療,終末期腎病合并結核患者的治療,艾滋病合并結核的治療,妊娠合并結核的治療,結核病是HIV 感染者最常見的機會感染之一,是HIV 感染者疾病進展的重要影響因素WHO數(shù)據(jù)顯示，2015 年35%

18、的艾滋病相關死亡是由于結核病非洲、亞洲、歐洲、拉丁美洲和美國MTB/ HIV 合并感染率分別為31. 25%、17. 21%、20. 11%、25.06% 和14. 84%中國大陸HIV 感染者和艾滋病患者中結核病的患病率分別為7.2%和22. 8%,艾滋病與結核是死亡兩兄弟,利福霉素對抗HIV藥物濃度影響,利福霉素對抗HIV藥物濃度影響,RIP與EFV的方案具有較好效果與較低副反應，使用含RIF的ART推薦方案為：TDF+3TC+

19、EFV,利福布丁可以與蛋白酶抑制劑，但需要調低劑量0.15g/d,結核相關免疫重建炎癥綜合征,結核相關免疫重建炎癥綜合征(TB-IRIS)，臨床上主要為治療矛盾型IRIS ( Paradoxical IRIS) 治療矛盾型IRIS 多見,接受ART 后免疫系統(tǒng)對炎癥反應能力的增強,在最初的幾個月內(nèi)(通常發(fā)生于ART 后的1 ~ 3 個月),癥狀可能加重IRIS 發(fā)生的比例為7% ~ 36%,尤其發(fā)生在基線CD4 + T 淋巴細胞計數(shù)

20、<100 個/ μL 以及在抗結核治療的頭2 個月內(nèi)就開始接受ART 的患者除發(fā)熱外,患者可有胸膜浸潤或者出現(xiàn)新結核病灶,同時縱隔淋巴結或外周淋巴結腫大,皮膚或內(nèi)臟出現(xiàn)結核膿腫、結核性關節(jié)炎或骨髓炎等,IRIS 治療注意點,原則上應首先治療結核,待患者顯示較好的臨床治療效果并完成強化期治療后,再開始ART IRIS 通常具有自限性,對于輕度的IRIS 可使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物,如布洛芬進行治療,無需調整抗病毒和抗結核治療方案

21、對重度IRIS 患者可使用潑尼松(1. 25 mg/kg/d,即50 ~80 mg/ d)治療2 ~4 周,后逐漸減量,在6 ~12 周將激素逐漸減量直至停用,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的預防性抗結核治療,移植合并結核患者的治療,終末期腎病合并結核患者的治療,艾滋病合并結核的治療,妊娠合并結核的治療,妊娠與結核,結核是不孕不育的常見原因妊娠又是結核的觸發(fā)與加重因素,有文獻報道手術發(fā)現(xiàn)盆腔結核的女性中3/4為原發(fā)不孕，所以對

22、于無明顯誘因出現(xiàn)雙側輸卵管阻塞、月經(jīng)量少的原發(fā)不孕女性，不要忘了排除結核的存在,妊娠可誘發(fā)靜止性肺結核復發(fā)或病情加重，甚至全身播散患有活動性肺結核的孕婦，結核桿菌可通過感染胎盤，引起絨毛膜羊膜炎，影響胚胎、胎兒發(fā)育，誘發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染、胎兒生長受限、死胎及新生兒死亡的幾率增加,INH 屬FDA 分類C,對胎兒無明顯致畸作用,美國胸科協(xié)會建議對于妊娠合并肺結核患者,INH 為治療首選藥物,應加用維生素B6美國CDC推薦INH30

23、0mg/日,口服,并補充維生素B6,療程9個月，作為孕婦LTBI的治療RFP屬FDA 分類C,能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)。妊娠晚期應用本品,臍血/母血藥物濃度比值為0.12~0.33RFP 能經(jīng)乳汁排泄,母乳/母血藥物濃度比值為0.2，近臨產(chǎn)期應用RFP可能增加新生兒出血病的發(fā)生率,故對新生兒應使用維生素K1 作預防,孕婦合并結核時的用藥,PZA 屬FDA 分類C,易通過血腦屏障,能滲入人體細胞內(nèi),為細胞內(nèi)殺菌藥,PZA 常作為一線的

24、抗結核殺菌藥物,PZA 對妊娠尤其胎兒的毒副作用尚不清楚,應謹慎使用EMB屬FDA分類B，未發(fā)現(xiàn)EMB對胎兒視神經(jīng)發(fā)育的損害,表明EMB對子宮內(nèi)胎兒發(fā)育無影響，為妊娠合并結核的首選治療藥,孕婦合并結核時的用藥,SM 屬FDA 分類D,對于妊娠期的胎兒有很大影響,高達17%的嬰兒有第八對顱神經(jīng)損害,包括從輕度的聽力障礙到雙耳聽力喪失。因此,在妊娠的全過程中應禁用SM,孕婦合并結核時的用藥,妊娠前3個月處理,患者病情輕,不排菌,結核中毒

25、癥狀不明顯并能堅持在妊娠3個月后開始化療患者病情較重,如血行播散性肺結核、結核性腦膜炎伴胸腔積液或肺內(nèi)病變嚴重等,必須在妊娠3個月以內(nèi)立即化療者,最好勸其終止妊娠,但一定要在充分抗結核治療基礎上,至少結核中毒癥狀等得到改善或緩解后,采取擇期人工流產(chǎn),盡可能避免患者因為人工流產(chǎn)所造成結核病的播散。,妊娠3個月后處理:妊娠3個月以后發(fā)現(xiàn)肺結核病開始化療,此期對胎兒的影響較妊娠3個月以內(nèi)相對小,一旦確立診斷,立即行抗結核化學藥物為主的治療,

26、妊娠3個月后處理,病例,患者王？華，女，31，因“發(fā)熱1月，乏力納差2天”入院。 　　患者1月前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫38℃，當時孕22+周，無惡心嘔吐，無頭暈乏力，無腹痛腹脹，無陰道流血流液等不適，未就診。后患者反復發(fā)熱，體溫不詳，半月前患者出現(xiàn)下腹痛，伴陰道流血流液，至當?shù)蒯t(yī)院就診，予抗炎降溫治療（具體不詳），患者出現(xiàn)感染性休克（具體不詳），10天前行子宮下端剖宮取胎術，轉至余杭第一人民醫(yī)院ICU住院，查腹部B超示：左側胸腔

27、積液，腹腔少量積液；肺部CT示：兩肺彌漫粟粒狀密度增高影，肺水腫可能。兩側胸腔積液伴左下肺局部膨脹不全；ALT 14.0IU/L，AST 44.0IU/L，TB 8.4umol/L，白蛋白 23.2g/L，肌酐43.0umol/L，痰抗酸桿菌 陽性，腦脊液生化：總蛋白 566mg/L，白蛋白 222mg/L，葡萄糖 2.3mmol/L，鉀 2.4&

28、#160;mmol/L，鈉 142 mmol/L，氯 121mmol/L，腺苷脫氨酶4.60U/L，白細胞 10*10^6/L。結核分支桿菌核酸測定 陽性，考慮血行播散性肺結核，遂轉至紅會醫(yī)院，予美羅培南針、斯沃針抗感染，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星針抗結核及護肝等治療，今復查肌酐73.4umol/L，TB 92.90umol/L，DBIL 71.1

29、umol/L，白蛋白 31.2g/L，ALT　224U/L，ALT 1324U/L，Hb 99g/L，PLT 360*10^9/L，PT 55.6s，INR 4.36，APTT 111.2s。體征：體溫：37.6℃，心率109次/分，呼吸34次/分，血壓123/80mmHg。神志清，精神軟，皮膚未見明顯無黃染，鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結未及腫大。氣管居中，胸廓無畸形

30、，兩肺呼吸音粗，可及濕羅音，心律齊，未及明顯病理性雜音。腹平軟，稍膨隆，下腹正中可見一長約15cm新鮮瘢痕，愈合可，全腹輕壓痛，無反跳痛，Murphy征陰性，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性?！≥o助檢查：2016-12-09查血常規(guī)：白細胞計數(shù) 10.5×10E9/L，中性粒細胞(%) 81.9%，淋巴細胞(%) 6.2%，紅細胞計數(shù) 3.34×10E12/L，血紅蛋白 

31、;93g/L，血小板計數(shù) 339×10E9/L。2016-12-09查血漿氨測定(急診)：血氨 44μmol/L。2016-12-09查凝血功能常規(guī)檢查+D-二聚體：國際標準化比值 5.18，纖維蛋白原 1.08g/L，活化部分凝血活酶時間 121.8秒，凝血酶原時間 55.1秒，D-二聚體 17455ug/L FEU。,20161213肺部CT,