常見消化道腫瘤化療

1、消化道腫瘤化療,,概 況,消化道腫瘤占全部腫瘤的發(fā)病率和死亡率的50% 以上 除手術(shù)以外, 化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段 之一 化療僅起中等作用(結(jié)直腸癌, 胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌),消化道腫瘤化療,惡性腫瘤化療的細胞動力學 抗腫瘤藥物分類 消化道腫瘤的化療方式 化療的實施 實體瘤的療效標準 化療毒性作用及處理 化療的禁忌癥 化療方案簡介,惡性腫瘤細胞增殖動力學,,,S,

2、G2,G1,M,,,,,,G0,,,,,死亡,暫不分裂的細胞(腫瘤復發(fā)根源),增殖周期中細胞(使腫瘤增大),無增殖能力細胞,,,hs~ds,2~30h,2h,1~2h,抗腫瘤藥物的分類,傳統(tǒng)分類法 從細胞動力學角度分類,,傳統(tǒng)分類法,烷化劑: 具有活潑的基團,可取代各種親核基團,發(fā)生烷化作用,從而殺傷細胞. 氮芥類及其衍生物 --- 環(huán)磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亞硝脲類 --- 卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲

3、 乙烯亞胺類 ---塞替派及三亞胺嗪 甲烷磺酸酯類 ---馬利蘭 甲基化劑 --- 丙卡巴肼、達卡巴嗪 ?；瘎?---乙亞胺、丙亞胺 抗代謝藥物: 為細胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類似物，干擾細胞正常代謝過程，抑制細胞增殖. 葉酸拮抗劑 --- 甲氨碟呤 嘧啶拮抗劑 --- 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷 嘌呤拮抗劑類 --- 巰基嘌呤、磺硫嘌呤鈉、6-硫鳥嘌呤,,傳統(tǒng)

4、分類法,抗生素類: 放線菌素類 --- 放線菌素D、C 光神霉素類 --- 普卡霉素、色霉素A3 蒽環(huán)類抗生素 --- 阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星 絲裂霉素類 --- 絲裂霉素 博萊霉素類 --- 博萊霉素、平陽霉素 其它 --- 鏈脲菌素，鏈黑霉素,,傳統(tǒng)分類法,植物類：可抑制RNA合成，與細胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導致細胞死亡

5、. 長春堿類 --- 長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺 三尖杉脂堿類 --- 三尖杉堿、、高三尖杉脂堿 喜樹堿類 --- 喜樹堿、羥基喜樹堿、依立替康、拓撲替康 紫杉醇類 --- 紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素類 --- 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木內(nèi)脂類 --- 雅膽子素 多糖類 --- 蕓芝多糖、香菇多糖 其它 --- 美登素、欖香烯乳、康萊特,,傳統(tǒng)分類法,激

6、素類： 雌激素 --- 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 --- 甲羥孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 --- 他莫昔酚、羥三苯氧胺 腎上腺皮質(zhì)激素 其它: 鉑類化合物 --- 順鉑、卡鉑及草酸鉑 去甲斑螯素,,從細胞動力學角度分類,細胞周期非特異性藥物 (CCNSA) 細胞周期特異性藥物 (CCSA),,細胞周期非特異性藥物,能殺死各時相的細胞,包括G0期 烷化劑、抗癌抗生素和激素類

7、 也可能對細胞周期中的某一時相有更為突出的影響 作用特點是呈劑量依賴性 大劑量間隙給藥,,細胞周期特異性藥物,殺傷處于增殖期的細胞，G0期細胞對其不敏感 在增殖期細胞中，S期和M期細胞對其更為敏感 包括抗代謝藥（S期）和植物堿類藥（M期） 作用特點是呈給藥時機依賴性 小劑量持續(xù)給藥,,化療藥物對腫瘤細胞的殺傷都服從一級動力學的原理,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細胞,消化道腫瘤化療方式,全身化療

8、 晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療 輔助化療: 指在采取有效的局部治療(手術(shù)或放療)后,主要針對可能的微小轉(zhuǎn)移，防止復發(fā)轉(zhuǎn)移所進行的化療; 通常在手術(shù)后4周開始 新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術(shù)前或放療前先期使用化療,,,,,,,消化道腫瘤化療方式,局部化療 腔內(nèi)化療 動脈內(nèi)安置植入式皮下給藥裝置/導管介入的區(qū)域性灌注化療 經(jīng)肝門靜脈植管化療 肝動脈化療(

9、TAI)及肝動脈栓塞(TAE) 瘤體內(nèi)注射化療,,化療的實施,單劑化療 小劑量持續(xù)給藥: 細胞周期特異性藥物作用特點呈給藥時機依賴性; 殺傷腫瘤細胞的效果也與劑量呈正比,但達到一定劑量往往不再提高療效. 此種治療方式的療效較低,很少見到完全緩解,易產(chǎn)生耐藥性,已被聯(lián)合化療所替代. 周期性及間隙性大劑量給藥: 細胞周期非特異性藥物的作用特點呈劑量依賴性,即療效與劑量呈正比. 優(yōu)點: 藥物強有

10、力地殺傷腫瘤細胞的同時,使宿主在兩個治療間隙中得到恢復.從而提高療效,減少毒性. 注意點: 有效劑量與毒性劑量差的范圍很小,,,,化療的實施,聯(lián)合化療 是指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應用,旨在取得多種藥物殺傷細胞的協(xié)同作用,減少或延緩耐藥性的出現(xiàn),分散毒性出現(xiàn)的時間及靶器官,而使毒性不增加或減低.,,聯(lián)合化療---原理,藥物作用的相加或互補 同時應用多種藥物抑制某一酶系中前后互應的多種酶,而阻斷生物

11、合成的多種不同的部位,稱序貫阻斷 用多種藥物同時阻斷兩種或多種酶系對同一代謝的生物合成,稱同時阻斷. 多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性,而另外的藥物破壞大分子的結(jié)構(gòu),稱互補抑制. 如: 阿糖胞苷---大分子酶的活性 烷化劑 ---大分子的結(jié)構(gòu) 第一種藥物進入機體后,可使細胞攝入第二種藥物的量增加. 如長春新堿可使甲氨碟呤進入細胞的量增加,,聯(lián)合化療---原理,減低毒性作用 是提高

12、化療療效重要的關(guān)鍵問題之一. 途徑: 幾種藥物毒性作用的靶器官不同. 即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的時間不同,而不增加靶器官的毒性作用的強度. 毒性作用的相互消除或減弱. 四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除 巰基化合物可降低烷化物的毒性,,聯(lián)合化療---原理,細胞動力學與聯(lián)合用藥 腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性與其所處的細胞周期的時項密切相關(guān). 細胞周期特異性藥物的時相特異

13、性各異;細胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時相的瘤細胞的同時,其中一些藥物又對某一時相的細胞具有更強的敏感性. 聯(lián)合用藥 --- 具殺傷作用的細胞周期的時相和強度,,,聯(lián)合化療---原理,腫瘤細胞的異質(zhì)性與聯(lián)合用藥 異質(zhì)性: 即一個原發(fā)灶的腫塊由不同細胞亞群組成,各個不同細胞亞群的藥物敏感性不同. --- “天然抗藥性” 單一藥物治療往往只能殺滅其中敏感的瘤細胞亞群,聯(lián)合化療可增加敏感的細胞亞群數(shù).,,聯(lián)合化療

14、---原則,選用的藥物,一般須在單一用藥時有效. 只在已知有增效作用的 情況下,方可選用單用時無效或低效的藥物 各種藥物之間的作用機制及作用于細胞周期的時相各異 各種藥物之間有可能互相增效 毒性的靶器官不同,或雖作用于同一靶器官,但作用的時間不同 各種藥物之間無交叉抗藥性,,聯(lián)合化療---序貫給藥,二種或多種不同藥物有時并不是同時給藥,而是間隔一定的時間, 序貫或交替投給. 先以細胞周期非特異性藥物大

15、量殺滅特異時相的瘤細胞,顯著減少瘤細胞的總數(shù),使增殖比率增大,此時再投給細胞周期特異性藥物. 序貫給藥可明顯提高療效,,療效評定,腫瘤客觀有效率: WHO vs RECIST 生活質(zhì)量(Quality of life, QOL)評估: PS評級,QOL綜合評級及治療相關(guān)癥狀的緩解 有效緩解期(Progression – free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶進展的時間

16、疾病進展時間(Time to progression, TTP): 從患者開始治療日至病灶出現(xiàn)進展的時間 生存期(Overall survival, OS): 從患者入組治療日至死亡或失訪時間,,實體瘤的療效標準: WHO vs RECIST,療效 WHO RECIST,,,CR 腫瘤完全消失,4周以上

17、 同左,PR 面積總和縮小50%以上,4周以上 長徑和縮小30%以上,4周以上,SD 縮小PR以下,增大PD以下 同左,PD 面積總和增大25%以上,新發(fā)病灶 長徑和增大20%以上,新發(fā)病灶,,CR,PR, SD均不得出現(xiàn)新發(fā)病灶 以CR+PR判為有效 RECI

18、ST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000),患者體力狀況(Performance status, PS)評分標準,Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS),,正常,無癥狀及體癥 0 正常活動 90 能進行

19、正?；顒?有輕微癥狀及體癥 1 有癥狀,但幾乎完全可自由活動 80 勉強可進行正?；顒?有一些癥狀或體癥 70 生活可自理,但不能維持正常生活或工作 2 有時臥床,但白天臥床時間不超過 60 有時需人扶助,但大多數(shù)時間可自理 50% 50 常需人照料或藥物治療

20、 3 需要臥床,臥床時間白天超過50% 40 生活不能自理,需特別照顧與治療 30 生活嚴重不能自理 4 臥床不起 20 病重,需住院積極支持治療 10 病重,臨近死亡 0 死亡

21、 5 死亡,,,,,,化療毒性作用及處理,抗癌藥物的不良反應分類,即刻反應 早期反應 中期反應 后期反應,,,過敏性休克 惡心,嘔吐 骨髓抑制 皮膚色素沉著心律不齊 發(fā)熱

22、 口炎 重要臟器損傷注射部位疼痛 過敏反應 腹瀉 重要系統(tǒng)損傷 流感樣綜合癥 脫發(fā) 生殖系統(tǒng)毒性 膀胱炎 周圍神經(jīng)炎 內(nèi)

23、分泌改變 致畸胎作用 反射消失

24、 腸麻痹 免疫抑制,,急性,亞急性,慢性毒性,急性毒性: 用藥后1~2周內(nèi)的毒副作用 亞急性毒性: 2周~3月的毒副作用 慢性毒性: >3月的毒副

25、作用 新藥研究時須行本項分類的實驗 WHO: 3月,,毒性反應分級--- Karnofsky,分級 內(nèi)容,,(+) 輕度反應,不需要治療 (++) 中度反應,需要治療

26、(+++) 嚴重反應,威脅生命,但可恢復 (++++) 嚴重反應,直接致死或促進死亡,,,WHO分級: 0~IV級,消化道毒性,,惡心,嘔吐: 是化療最常見的不良反應之一,嘔吐是患者最恐懼的毒性,其次是惡心.分類 急性嘔吐: 應用抗癌藥物后24小時發(fā)生的嘔吐

27、,多在細胞毒藥 物用后1~2小時內(nèi)出現(xiàn) --- 最常見 遲發(fā)性嘔吐: >24小時發(fā)生,有時可持續(xù)數(shù)日 預期性嘔吐: 應用抗癌藥之前發(fā)生的嘔吐 全身用藥>局部用藥; 動脈>靜脈>肌注>腹腔>胸腔>外用,,消化道毒性,,治療策略 傳統(tǒng)抗嘔吐藥(非5-羥色胺受體拮抗劑): 胃復安,多潘立酮,激素

28、,鎮(zhèn)靜藥 5-羥色胺受體拮抗劑: 恩膽西酮(8mg), 格拉司瓊(3mg) 用法: 化療前10~20 min 遲發(fā)性嘔吐: 5-羥色胺受體拮抗劑(有效率<20%)+激素 預期性嘔吐: 傳統(tǒng)抗嘔吐藥及5-羥色胺受體拮抗劑無效 加強心理護理,重視第一次化療時的止吐治療,消化道毒性,,腹瀉 常見: 5-Fu、MTX、Ara-C、ADM、

29、Vp-16、CPT等 治療策略 >5次或血性腹瀉時 --- 停止化療 應用止瀉劑: 易夢停等 抗感染 補足營養(yǎng),維持水,電解質(zhì)平衡,造血系統(tǒng)毒性--- WBC下降,,常用抗癌藥所致WBC減少及恢復狀況,,藥物 WBC達最低值時間(天) 恢復至正常時間(天),5-FU 7~14

30、 7~10泰素帝 7~14 7~10紫杉醇 10~14 7~10DDP 1

31、0~14 10~14CBP 10~14 10~14VP-16 10~14 10~14CPT-11

32、 10~14 7~10ADM 10~14 7~10MMC 21~28

33、7~14,,造血系統(tǒng)毒性--- WBC下降,治療策略 G-CSF(粒細胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)的應用,,G-CSF/GM-CSF的靶細胞及其主要作用,前驅(qū)細胞的作用 G-CSF可縮短多能干細胞的休止期(G0期),誘導其進入細胞周期,促進造血干細胞向中性粒細胞分化,增殖,成熟的所有過程. GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細胞為靶細胞的造血因子,較之G-CSF更具廣泛的生物學作用, 但對中性

34、粒細胞系的作用,仍以G-CSF特異而且迅速. 成熟中性粒細胞的作用 G-CSF作用于成熟中性粒細胞,可延長其壽命,促進其活性酶產(chǎn)生能力 GM-CSF作用與G-CSF相仿 動員作用 G-CSF可動員成熟中性粒細胞從骨髓及血管內(nèi)緣細胞邊緣池進入外周血液循環(huán). GM-CSF也可增加中性粒細胞數(shù),但與G-CSF相比,其動員作用不顯著,,G-CSF/GM-CSF的用法,一般而言,在化療結(jié)束后24~72小

35、時開始給予,持續(xù)到中性粒細胞超過10x109/L. 劑量: 5~10µg/kg/d. G-CSF: 吉粒芬, 惠爾血 75 µg/支 GM-CSF: 吉賽欣, 特爾粒 75 µg/支, 150 µg/支 停藥后至少48小時才可進行下一療程的化療 不宜與化療及放療同時進行 主要副作用是骨痛,其它如發(fā)熱,頭痛,肌肉酸痛,多能耐受,,造血系統(tǒng)

36、毒性,,貧血: 輸血及促紅細胞生成素(EPO) BPC下降: 導致WBC下降的藥大多同時引起B(yǎng)PC下降,一般下降程度較WBC下降輕(健擇除外),很少成為劑量限制性毒性. BPC減少為劑量限制性毒性的藥物: 卡鉑,健擇等. MMC反復應用時?？蓪е侣訠PC減少癥. 預防策略: 輸注BPC及應用造血生長因子,心臟毒性,,具心臟毒性的抗癌藥物很多，尤以蒽環(huán)類抗癌抗生素為常見

37、 最大累積劑量: 阿霉素 550 mg/m2 表阿霉素 1000 mg/m2 非蒽環(huán)類抗癌的心臟毒性發(fā)生率低,后果輕 包括: CTX, MMC, 氟尿嘧啶,紫杉醇,肝臟毒性,,肝臟損害的形式: 肝細胞損傷壞死 --- 抗代謝藥物為常見(

38、MTX,巰基嘌呤) 肝纖維化病 --- 長期接受化療者多見(小劑量MTX) 靜脈閉塞 --- Ara-C, CBP, 6-MP, AZP 相關(guān)藥物: MTX, 6-MP, AZP,5-FU, 亞硝脲類,阿霉素,MMC, 紫杉醇,泰素帝, DDP,CBP,腎臟毒性,,相關(guān)藥物: DDP, MTX, MMC,CTX,亞硝脲類及VCR DDP腎毒性的預防對策 HD DD

39、P: ≥50mg 應水化. DDP應用前后6小時,尿量>150~200ml/h,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,,常見藥物: 異環(huán)磷酰胺, 卡鉑, DDP,草酸鉑, MTX, 紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷, VCR, 氟尿嘧啶等. 草酸鉑主要引起外周感覺神經(jīng)病變 --- 肢端感覺減退/感覺異常,伴或不伴有痙攣,常為寒冷所觸發(fā),發(fā)生率達85%~95%.停藥后緩解.,化療的禁忌癥,,全身營養(yǎng)狀態(tài)差，有惡液質(zhì)或生存時間估計少于2個月的患

40、者 外周血白細胞低于4000/mm3，血小板低于10萬/ mm3，或既望的多療程化療或放射治療使白細胞或血小板數(shù)低下者 有骨髓轉(zhuǎn)移或既望曾廣泛對骨髓照射而進行的放射治療者 嚴重肝腎功能障礙者,胃癌化療方案,AGC全身化療方案構(gòu)成,５-Fu為化療主體－－－老藥新用（LV/5F-u,5-Fu CIV),衍化新藥(CAPE,S-1)５-Fu＋Pts(鉑類)是AGC聯(lián)合化療的基礎(chǔ) 含蒽環(huán)類三聯(lián)方案,,５-Fu治療四十年演進,

41、,,５-Fu主導AGC治療四十年,年代,１９６０～１９８５,１９８５～１９９０,１９９０～,２０００～,5Fu應用,5Fu I.V.Drip,5Fu b.,LV/5Fu CIV,FP+EPI,Taxanes,CPTs,,,RR%,15%,30%,40%,>50%,衍化新藥,FT-207,UFT,5’-DFUR,S-1, CAPE,口服新藥聯(lián)合化療,FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous in

42、travenous infusion),5-Fu類是AGC化療主藥,統(tǒng)計自 ASCO 2000~2002ESMO2001IGCC2001,,含5-Fu類占76%,LV/5-Fu I.V.或CIV占81%,I.V.占1９%,5-Fu應用新進展之一---LV生化調(diào)節(jié)增效,外源輸入LV使5-Fu抑制TS增強,,LV(CF, FA) 5,10-CH FH,5-Fu F

43、dUMP,,2,4,TS (胸苷合成酶),dUMP dTMP DNA Cell,,,,,,,+,+,,,,5-Fu應用新進展之一---LV生化調(diào)節(jié)增效,LV/5-Fu合理給藥方法 LV I.V. 2h達峰值，維持2h 5-Fu I.V.后5~10min即達峰值，至60~120min下降 合理用法: LV先入,

44、5-Fu后入 LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus (b.) 標準方法(Mayo Clinic) LV 20mg/m2 b. 5-Fu 425 mg/m2 b. LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b.,,,5-FU治療新進展之二---CIV,,CIV增強5-FU細胞毒性作用　 5-FU屬于CCSA類藥，只作用于細胞周期S期，半衰期僅10~

45、20min, I.V.或滴注細胞毒作用差，5-FU CIV持續(xù)24h輸注，使腫瘤細胞與5-FU接觸時間延長，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加強, 5-FU日劑量提高2~3倍（600~1000mg/m2 CIV24h; ５-Fu I.V. 370~425mg/(m2.d), 而每小時最大血濃度CIV<I.V.,不良反應CIV輕．5-FU CIV常用劑量：　 600~1500mg/m2 CIV 24h x 2d,q

46、2w 300~800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3wRR%: 47%~67%,,５-Fu治療新進展之二---CIV,,2170例5-Fu CIV vs bolus不良反應（WHO III-IV),,,,不良反應分類　　CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%),血液學　　　　　3% 26% 2%

47、 13%,非血液學　　　　11% 11% 26% 27%,手-足綜合癥　　 33% 11% 8% 1%,CIV vs bolus: 血液學CIV少，非血液學相同，H-SF CIV多， CIV＋LV不良反應未加重,５-Fu治療新進展之三---口服氟化嘧啶

48、新藥,,口服化療藥的優(yōu)點: 方便患者,可免除I.V. 或CIV深靜脈置管,攜帶輸注泵帶來的不便 安全性好,出現(xiàn)不良反應可隨時調(diào)整劑量或停藥 不需住院可在家治療,減少患者間互相干擾與影響,,卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達),,,CAPE的抗腫瘤作用機制,CAPE PO 5’-DFCR 5’-DFUR

49、 5-FU,,,,羥酸酯酶,小腸,胞苷脫氨酶,肝,瘤,胸苷磷酸化酶 胃腸道腫瘤/正常組織 6:1其療效高于5-Fu及 UFT約5~18倍對5-Fu已耐藥者CAPE仍可有效,瘤,5’-DFCR: 脫氧氟胞苷,5’-DFUR: 脫氧氟尿苷,,胸苷磷酸化酶,,卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達),,,CAPE的標準用法 推薦間隙給藥: CAPE PO 2500mg/m

50、2. d, 分兩次,連服2周,至少用兩個周期(6周) CAPE + LV PO未見增效,不良反應多,,,CAPE vs 5-FU/LV III~IV度不良反應,,,不良反應,,,CAPE(n=596),5-FU/LV(n=593),III度(%) IV度(%) 合計(%),III度(%) IV度(%) 合計(%),,腹瀉 11.6 1.5 13.3

51、 10.3 1.9 12.2H-FS 17.1 - 17.1 1.0 - 1.0中性粒細胞減少 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8膽紅素升高 18.3 4.5 22.8

52、 3.4 2.5 5.9貧血 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7合計 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2,,,,,,S-1(TS-1),,,S-1的發(fā)展歷

53、史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1

54、: 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979) (1996),,,,,,CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳清酸甲,S-1(TS-1),,,S-1的作用機制,,,FT,5-FU,F-β-丙氨酸,氟尿嘧啶脫氧核苷酸,,,,CDHP,,二氫嘧啶脫氫酸,

55、肝內(nèi),,,乳清酸甲,胃腸毒性,,,,,P-450(肝內(nèi)),,,,尿,S-1(TS-1),,,,,,S-1的用法 相當于分子量比: FT1: CDHP 0.4 : Oxo 1, 口服劑量以FT-207每膠囊含量計，CDHP及Oxo量不計在內(nèi). 推薦用量: 體表面積1.50m2 60 mg/次 最大量: 60 mg/次 常用80~150 mg/d, bid x 28d, 休

56、14d S-1的不良反應 S-1與UFT共同點是抗癌藥均含F(xiàn)T-207,分別用uracil和CDHP抑制5-FU分解代謝,不同點是S-1含有胃腸黏膜保護劑Oxo, 所以S-1不良反應輕,5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療,,,,,CDDP在AGC治療中的地位與作用 基礎(chǔ)理論 Pts類主要有: CDDP, CBP及第三代鉑類新藥OXA, 其共同點是均含有Pt原子,與DNA結(jié)合,類似烷化劑起到烷化作用, Pt的復合物

57、與DNA形成鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能,使其不能復制與轉(zhuǎn)錄. 分類中有列為金屬化合物,更多以其作用原理,列入烷化劑,屬于細胞周期非特異性藥物. 臨床應用 在AGC聯(lián)合化療中含Pts方案占71%,僅次于5-Fu. 含CDDP占主導地位, 而CBP由于單藥療效差,血液學毒性大,幾乎沒有地位, <1%. 新藥OXA近年來猛增,令人矚目.,5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療,,,,,,CDDP在AGC治療中的地

58、位與作用 HD CDDP + 5-Fu 互補性抑制,作用靶點均為DNA; 5-Fu阻礙DNA合成,CDDP破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能 LD CDDP + 5-Fu 生化調(diào)節(jié)增效, LD CDDP 改變細胞膜通透性阻礙蛋氨酸進入細胞內(nèi),使細胞內(nèi)蛋氨酸合成亢進,促進葉酸代謝,使細胞內(nèi)還原型葉酸合成增加,加強5-Fu抑制胸苷酸合成酶的作用,5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療,,,,,,5-Fu + CDDP (HD,LD)均有良好療效

59、 HD CDDP是細胞毒作用, LD CDDP不是抗癌作用,而是生化調(diào) 節(jié)劑 HD vs LD CDDP治療AGC RR%相同 LD CDDP 不必水化,不良反應少 LD CDDP + 5-Fu更有利于加第三藥的三聯(lián)組合 CDDP治療AGC推薦劑量 HD CDDP 50~100mg/m2 I.V. 4h,q3w LD CDDP 15~20mg/m2 I.V. 2h, x5d q3w,OXA(Oxalipl

60、atin, Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢,,,,,理論依據(jù) OXA的結(jié)構(gòu)特點是以1,2-二氨基環(huán)己烷基團(DACH)取代CDDP的NH4, DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強,與DNA結(jié)合速度快10倍以上,而且結(jié)合牢固,有更強的細胞毒作用. OXA因結(jié)構(gòu)與CDDP,CBP不同,無交叉耐藥性. OXA無心腎,耳毒性,不脫發(fā). 胃腸反應輕于CDDP,血液毒性少于CBP,其特

61、有周圍感覺神經(jīng)障礙是可逆性劑量限制性毒性(DLT 800mg/m2).,OXA(Oxaliplatin, Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢,,,,,OXA+LV/5-FU治療AGC　近年來該方案猛增，RR: 46%~63%(2001~2002) 在AGC化療中有代替CDDP趨勢，將構(gòu)成以5-Fu+OXA聯(lián)合用藥的發(fā)展趨勢． OXA + LV/5-Fu不良反應（見后）,OXA + LV/5-Fu不良反應（AGC,43

62、例）,,,,,項目,ＷＨＯ分度（％）,,I II III IV III+IV %,,惡心／嘔吐 27.9 16.2 2.3 0 2.3,腹瀉　 7.0 4

63、.7 0 0,口腔炎 2.3 7.0 0 0,血紅蛋白 11.6 11.6 0 0,中性粒細胞 2.3

64、7.0 0 0,血小板 11.6 4.7 4.7 2.3 7.0,血清轉(zhuǎn)氨酶 14.0 4.7 0 2.3

65、 2.3,外周感覺神經(jīng)異常 37.2 11.6 0 0 I+II 48.8% III+IV 0,脫發(fā) 11.6 0 0 0,手足綜合癥 2.3 2.3 0

66、 0,,,,,,蒽環(huán)類抗癌藥: ADM(阿霉素), EPI(表阿霉素)及THP(比柔吡星) 單藥有效率: ADM 17% EPI 21% THP 13.5% 由于EPI不良反應輕,特別是心臟毒性小于ADM,其累積劑量限制毒性可達1000mg/m2, 而ADM僅550mg/m2, 近年聯(lián)合用藥多用EPI,也用THP. 蒽環(huán)類藥在聯(lián)合化療中的

67、地位僅次于5-FU及鉑類,居第三位, 在聯(lián)合方案中占32%以上 EAP治療AGC Preusser(德國 1987): VP-16,ADM,CDDP組成 RR 73%(56例) 十年回顧: RR 42%, CR 8% 毒性大,國際上有放棄這一方案的趨勢,含蒽環(huán)類抗癌藥三聯(lián)方案,,,,,紫杉醇類(Taxanes): 屬于紫杉烷類化合物, 由紫杉樹干,皮或針葉中提取或

68、半合成 品 是近十年來最受關(guān)注的抗癌新藥 是治療乳腺癌,卵巢癌與非小細胞肺癌最有效的藥物之一 近年來用于治療胃癌取得顯著效果 Taxan環(huán)有抗癌作用,其靶點是微管的微管蛋白,促使微管蛋白 構(gòu)成的微管聚合形成無活性的微管聚合物影響其解聚,阻止細 胞分裂,致使細胞死亡 Taxanes屬于細胞周期特異性藥,作用于M期,其抗瘤譜廣,對許 多腫瘤有效,AGC化療新進展 --- 紫杉醇類(Taxan

69、es),,,,,紫杉醇類 例數(shù) 常用劑量 RR%,紫杉醇類治療AGC效果---單藥,,PCT 169 210 mg/m2 I.V. q3w 20%~23%DCT 167 100 mg/m2 I.V. q3w