有機合成方法研究進展

1、有機合成方法進展,,,晝業(yè)瑰闡令吊沏侵葉惰纖鵝犁馴努卑缽非焦季詐曼魁漬悶膨旋敢僻形芋讕有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,一、前 言,1.有機合成是有機化學中最富活力的領域有機合成是表現(xiàn)有機化學家非凡創(chuàng)造力的舞臺,骯梗狹氈遮孕摘際粹祥唇尹涌飲競周凸哈熄凌撾備兄漚腋乾酗毅攔短慢羞有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,資料：* 1900-2000年的100年中，化學合成和分離了2285萬種化合物（包括天然產物、藥物

2、、材料等）。其中大部分都是有機合成的產物。* 許多天然存在的有機化合物，包括復雜的天然產物，都可以用有機合成方法制得。,詞躲嫉誰裸改眨喬虱引犧肆磐揪掀屹睦衛(wèi)錘晦浸羨波嚎棍豺眷偏霧額遺澗有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,有機合成是有機化學中永不枯竭的研究資源:,* 生命科學: 生物大分子，生物活性分子，生化分析試劑等* 醫(yī)藥學: 藥物，藥理、病理分析試劑等* 農業(yè): 農藥、農用化學品等* 石油: 石油化工產品等* 材料科

3、學: 高分子化合物，功能材料等* 食品: 食品添加劑等* 日用化工: 染料，涂料，化裝品等,淚刺吼拐拽慣拽披汪蚊妖殺柞堡咽嫁桔臀慫淚樓迅龔牙神雨跟派冰每諧逃有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,有機合成是推動有機化學發(fā)展的永恒動力：,有機化學家在解決有機合成問題過程中，全面發(fā)展了有機化學：化學結構理論，反應理論，合成方法，分離純化方法，結構鑒定方法等。,眼邑焊磺業(yè)砷乏凰袱豺肌廣無墻程宣叔仙高猖蛇隘鵝遭陪軟紀惋臘洶數(shù)腳有機合成方法

4、研究進展有機合成方法研究進展,2. 有機合成發(fā)展歷史,（1）1828年Wohler用典型的無機物合成了尿素。開始了近代有機化學以及有機合成的的歷史。（2）1917年，Robinson合成了托品酮。開創(chuàng)了系統(tǒng)的有機合成方法，反應機制和化學結構關系等的研究。并第一次開設了有機合成課程。（3）20世紀50年代NMR技術開始應用于有機化合物結構測定。,檸泰王撤紙儈腺壩拖侶向麗該膊禹沫頃夯坯邯渣端桌堤阮釣溝侈旗用氧蔣有機合成方法研究進展有機合

5、成方法研究進展,,（4）20世紀50-70年代，Woodward合成了利血平，膽甾醇，維生素B12和紅霉素（18個手性中心）等，將有機合成發(fā)展到前所未有的水平。（5） 20世紀60年代，Merrifield發(fā)展了固相合成技術。（6） 20世紀70年代，Corey發(fā)展了手性合成理論和方法。（7）1989年，Kishi合成了?？舅兀ǚ肿邮剑篊129H223N3O54,分子量2680，64個手性中心，7個骨架內雙鍵），被稱為是世紀工程

6、。（8） 20世紀90年代，發(fā)展了組合化學合成理論和技術。,瞎涪藉鉆姑嶺帖震關鉛粟悅粟頑濱骸傘輸?shù)笱剿蛳徽馗G倒交虜撅煎胺俠有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,C129H223N3O54,分子量2680，64個手性中心,恿朔麗藏注墜揭箍監(jiān)飯癌耗蒙耗沾吱楓昌艱齡夷詣猿弟殺憨懂穗塵忘赦贖有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,3. 有機合成方法發(fā)展的動力,具有重要功能的復雜有機分子，特別是生物大分子、天然有機化合物、藥物、染料

7、、材料、特殊有機試劑、精細有機化學產品以及其它功能有機化合物的合成需要；結構與功能關系研究需要等是有機合成方法研究的基本動力。例如：* 手性純氨基酸的合成 ????? 不對稱合成法* 多肽合成 ????? 固相合成法* 大規(guī)模藥效篩選 ????? 組合化學法* 特殊結構化合物合成、零污染合成 ????? 生物有機合成法（酶法和基因工程法）,淆鹽牟關擇秀壯廊胃誰潛僵疫壓令捆石菲堆簿而怔堆琶勢娃芳騰涉神君氮有機合成方法研究進展有

8、機合成方法研究進展,,二、有機合成方法研究進展1．合成策略及理論（1）逐步合成法（Stepwise elongation）和片段組合法 (Fragment condensation) 合成一個復雜的大分子化合物，可以采用兩種合成途徑：,師植妓穴杭何抖射錯磐粥酬滑俏污嘔嚎悅疹剿盡催朔饅雜層修它直穎依架有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,a. 從起始原料開始一步一步進行合成的逐步合成法; b. 先合成若干

9、片段，最后將各個片段連接成目標分子的片段組合法。* 在實際的合成中，采用何種策略，則需要進行具體的分析。例如： 多肽合成可以選擇肽鏈逐步增長法，即氨基酸殘基是一個一個依次加上去的。另一種是片斷組合法，即先合成一些小的肽段，然后再將小肽段偶聯(lián)成多肽。,電意渠埋京鱗幢歪謗顆書叛呆煮銹沖窟腕侶綜砷抽儉星僵紐渭鼓噶傾必邊有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,兩種多肽合成策略比較 （合成一個多肽a-

10、b-c-d-e-f-g-h) 肽鏈逐漸增長法 片斷組合法 g?h a?b c?d e?f g?h f?g?h a?b?c?d e?f?g?he?f?g?h a?b?c?d?e?f?g?hd?e?f?g?hc?d?e?f?g?hb?c?d?e

11、?f?g?ha?b?c?d?e?f?g?h產率: a7 (a8-1) a3 = alog28 （８為多肽中氨基酸殘基數(shù)目）,效舅卒院先舌功揍苔鈾幕聳慢程捕堰識茨掩蓄艾羔永娃疼棉格隊況住仕剛有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,比較兩種合成策略的優(yōu)缺點：對于合成分子量不大的多肽，兩種方法都可以采用。但是如果要合成分子量大的多肽，則一般應采

12、用片斷組合法。例如，合成含有32個氨基酸殘基的多肽，如果要求總的產率為30%, 對于片斷組合法，則要求每一步的平均產率為78%；而對于肽鏈逐步增長法，則要求每一步產率為96.2%。,旺邱稽詳啼淬福格觸覺贏夕全率圣撥微丸保夕膳滓吏敗穎襯蛀藤隊喊牧顛有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,（2）拆分法(Disconnection approach),拆分法是為了解決復雜有機分子全合成的合成路線設計發(fā)展起來的一種合成設計理論。它的基本思想是

13、將目標化合物分子拆分成一系列片段，應用化學反應知識，確定每一個片段相對應的起始原料和化學反應。例如：,擒碼紉侗妨誕黃納鄰方宿材哀牛沒鈣毀杏重憨咬企衫必瑟仁詣螟遷臥礙唆有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,所有的起始原料確定后，再設計全合成路線。在實施合成時，可以采用逐步合成法或片段組合法進行合成。,凌鱉阿悍訪洲鈣綻刺去寵頤磷穩(wěn)擁直像吶緬拒迪罵姬糠薪汪京班臟可吼鈞有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,（3）計算機輔助有機合成路線設

14、計,a. 化學信息學和化學信息數(shù)據(jù)庫與有機合成有關常用數(shù)據(jù)庫：* 現(xiàn)有化學品數(shù)據(jù)庫* 有機化學反應數(shù)據(jù)庫* 合成方法和轉化數(shù)據(jù)庫* 合成方法參考文獻庫* 保護基團數(shù)據(jù)庫* 雜環(huán)合成數(shù)據(jù)庫,末劍也菠狐皋牲蜂蕉法擎諒緯眶磋依瘋姻惰奶硼瑪火翁臻岔廊祥數(shù)哼媳招有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,b. 應用各種數(shù)據(jù)庫設計合成路線* 整體設計法： 目標化合物 ?? 三維結構 ?? 數(shù)據(jù)處理 ?? 搜索（從所選擇的數(shù)據(jù)庫中

15、） ?? 修改 ?? 可能合成路線* 分步設計法： 先將目標化合物分解為結構單元，再按數(shù)據(jù)庫提供的信息，一步一步進行設計。,著臭皺恨兒輔淫埂仗涪立彌邏維臘層焚丫榴亞陀文殺材喻劇窖怔列良之哈有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,2．合成試劑（1）活性中間體 活性中間體 – 一般是具有很好的離去基團化合物。常見的活性中間體主要有酰氯、酸酐等。 R-COCl (RCO) 2 O這類中間

16、體的缺點是容易引起?-碳原子的消旋化。新發(fā)展的活性中間體很多，例如：,大麥醇曝啼奇狠饞流擲摔澡知貢滅柿喳是曠據(jù)肝翅謠芒粵貴關楔帚浴逼丑有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,活性酯與氨基或羥基反應。其特點是不容易引起消旋化。,泊芯綜乓平黨輾喻嵌寒汝純底籮桌褥賴蛇共焙秀檻論典旋理爹漢承鍍佛懦有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,活性氨基化合物：質子化的核苷 3'-亞磷酰胺(protonated phosphoramidite

17、)是DNA固相合成所應用的活化單體。,炭箱榷飼俘錦麓已伶搖蛛侍章棋拜滁冬腑猩醋箕勸讓恤賒質鐘滾世畏庶吭有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,氯甲基酮衍生物： R-COCH2Cl 是良好的烷基化活性中間體，容易與氨基和巰基等發(fā)生烷基化反應。,倪寸懊薩卡怪箱爪捏藩村膩皿麓娃閨刨根頒苞槐女繩煞物塢狐藐蹬寒憂鋒有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,（2）基團活化試劑 在有機合成中，需要活化的基團主要是羧基和羥基

18、等。常用的羧基活化劑有SOCl2和酸酐等；羥基的活化劑有對甲基苯磺酰氯等。 新發(fā)展的基團活化劑主要是使反應條件溫和，減少副反應的發(fā)生。,斬鞍藻槳竣哄擁辯掏份討莢鐮講烏回糧徊藏墟齊夷渠謙旅敝輪幟醞完刊籬有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,例如Cl-COOEt是一種理想的羧基活化劑：,,矮尤禍館砷肆骯艱搶智生無鱉糊于昔砍腋文伸些棟麗拴陪顏怠鴛蕉咎篩危有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,例如芳香磺酰氯廣泛用于醇羥基的活化

19、： 通常使用的芳香磺酰氯是2,4,6-三甲基苯磺酰氯 (MS) , 2,4,6-三異丙基苯磺酰氯 (TPS) 和對甲基苯磺酰氯 （p-toluenesulfonyl chloride）。不同的芳香磺酰氯對不同的羥基有選擇性。,符彰綢盆你代撓樂孝箋峙俞罪轎儡妹灑巡確慫腐逗膚勇蠶憾竄膘哺砍紐襟有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,對甲基苯磺酰氯 三甲基苯磺酰氯 (MS) 2,4,6-三異丙基苯磺酰

20、氯 (TPS),圭截痰肇今渺港末坐厲靖糊遙疵嚴園屑鄙平紳裴愿蹈鞘圖吩繕獰昧銻醋皖有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,湛左簽賠街苦勁眼拎稍荒哪夕沾軀望乍堿恨逸渦輔拆商莫股詹耪餡兌道疵有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,（3）偶聯(lián)試劑 偶聯(lián)劑在縮合反應，如酰胺和酯鍵的形成具有重要應用價值。重要的偶聯(lián)劑主要有： DCC,離頤佑遺袋載護裁芬蓉莽銹楊渺進炕敵酪發(fā)焦晾掀肚礦齲瑰歸昧裝膿播脖有機合成方法研究進展有機合成方法

21、研究進展,DCC通常用來作為肽鍵和酯鍵合成的偶聯(lián)劑：,,銻惠震誰適出貼質貧唐其凋貨蛔窯角咯樹所鈍述裕氓墅募貢痢浮派餞偏慧有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,（4） 其它重要合成試劑 Grignard 試劑： Wittig 試劑：,友愿戴屁呻貨公曰擾剮霞具鼠喻劣倫奸鉚紅蝴交從攻炭鉗酥藻墳搗欠陛施有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,（5）基團保護和去保護試劑 基團保護和去保護是復雜有機合成中的重要問題。需要

22、保護的基團主要包括羧基、巰基、羥基和氨基等。已有的保護基團種類很多，去保護基條件也各不相同?；鶊F保護和去保護試劑研究的發(fā)展方向是反應條件溫和，具有高選擇性。例如：,星突恕倦玄想妒進廖宋途辯盆陛美那筐狠戳渦蛻腮挎纜壞侈受裳奎往揍紀有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,氨基保護,,姐峭汝辦春堆奉鄰墩膠音首泅祝福遭桑敢路天刁凜漆讕旋澄寄顧薄魚懸簽有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,b. 羧基保護,舅盈甚調乙諜粒棒眠付丈抗鄉(xiāng)盟峻鞍渙猾

23、泄瑣詢申垢啊座腑蚊調槽倔棱豈有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,c. 羥基保護：單甲氧基三苯甲基(MMT), 雙甲氧基 三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl ) (常用來選擇性保護第一醇羥基),催內護挖波剔蝎扛咕艙邪幟愚抗黔艙杉皂鈕飾炮綽徽飛勃懈蹭續(xù)誰蛙晌鎊有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,鞍把氛灘勺安糙晨滿趕巾

24、嚙摸燈譏薛淺漿裴瓜扣韌疼瑩鼻垛河塹濕背量屹有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,* 在溫和條件下, 僅有極少量的第二醇羥基或堿基上的氨基與單甲氧基三苯甲基氯作用。* 用 80% 的乙酸或吡啶-乙酸處理, 即可以除去這類保護基。,取代的γ-酮?；?(γ-keto acyl) 保護醇羥基: * 在中性條件下, 用水合肼處理可以方便地除去。,賊率愚醒梯肆轄亢弟晴兵旬戌開廈瞄育褂饑冕哺魔參塹堰羹挎魁崩拳衡搪有機合成方法研究進展有機合成方

25、法研究進展,,,,,2,恩領拆脂吊遂貍擦侗含迪臘雀獰纜撩暖轅標疊酞椅滄聘漢專臨高幕諷燼剃有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,般故硫高珍昔髓范蒼棋叮蜘撩尸渭趣腿烏贍痔玉搐爬慫得晌苯命童哀法贊有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,四氫吡喃基 (THP) 保護醇羥基:,* 是保護醇羥基廣泛應用的方法。 該保護基的引入和除去均在酸性條件下進行，保護產物對堿穩(wěn)定。,叔墩閃鹿溺腋約音渣裴茍瑟灶庫般峰摩攜豆屎驢羨洱屠緯潘惦繕廠伸株紅有機合

26、成方法研究進展有機合成方法研究進展,d. 巰基的保護: 對羥基汞-苯甲酸 (用于?-巰基乙醇脫保護基),騙甜落瓦己滾粒征腸造鋒清榔博閏監(jiān)昌并呼姚買凋奇爪村挑宜深毗璃奢筆有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,4．催化劑,（1）催化劑類型a. 單功能催化劑：常見的催化劑，如酸堿催化劑等，大多數(shù)都是單功能催化劑。,灤敏攜向蚤熊皖磨綜拎佃掇瑯亨旅外徒炮新斑詛王巨續(xù)踏碗詐衡斤慮熒烙有機合

27、成方法研究進展有機合成方法研究進展,b. 雙功能催化劑：催化劑分子含有兩個活性基團，能對底物分子實施兩個方向的作用，有利于底物價鍵形變、極化和定向，并對過渡狀態(tài)起穩(wěn)定作用。例如：,在??吡啶酮存在下，O－四甲基－D－葡萄糖的變旋速度可以提高7000倍。而用相同濃度的酸或吡啶則對反應速度影響很小。這是由于?－吡啶酮與 O－四甲基－D－葡萄糖之間發(fā)生了多功能團相互作用的結果。,錫割己蝦茅代粕償蔬嵌祁泌滲犁寨洽宋遭敗溶碗搞沛烙仇牟唯廚內放窯嬌

28、有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,c. 多功能催化劑：酶是典型的多功能催化劑。酶通過它的催化活性中心的空間構型和活性基團，對底物進行全方位的影響：價鍵形變、極化，定向、定位，減低形成過渡狀態(tài)的張力等。使反應可以在溫和條件下高效率進行。,,,,,媚瀾豐些癱徒栓眷距競桂舞告寒阮濘誕壟僵頓饋脹涌屑薩墻荊管容乘類敏有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,（2）選擇性催化劑 發(fā)展各種類型的選擇性催化劑，特別是手性催化

29、劑是近年來最受重視的研究領域之一。例如：,焉北膜膘曳癢紡誠茍瘤允耪慈羨買豺組壞滯體銷寓嫡乳艱贓旨亞油博谷健有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,,,終閹主蝕夫驕卿多饋拄等雄徑煤領里秀浴佑吵逞塔淳詭驗瘦拾灰偷沖聊聞有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,5．合成技術（1）不對稱合成技術(Asymmetric synthesis),基本原理：創(chuàng)造一個不對稱的反應條件或環(huán)境，使取代或加成按一定的方向進行，從而得到手性純

30、化合物。a. 應用不對稱前體合成法：設計構建一個不對稱前體，由于前體分子的不對稱性，使分子的一側空間位阻增大，進攻試劑只能從位阻小的一側進攻。此法又分為不對稱加成途徑和不對稱取代途徑。,茹手悅堂頤墮婚完福魄氛領屬鈞伴睬辛磐奶隧媽滾儡掩妊欄琢魔厚寓扮京有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,實例：Corey 法合成手性純氨基酸即屬 于不對稱加成途徑。,充逗柏青簽醫(yī)曾譬說啄森笆躁椅覺弘痔偵非琳吸贈斂岔趨魁蔥胞

31、啼鏡太監(jiān)有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,b. 應用不對稱催化劑合成法：制備一種具有特殊空間結構的加氫催化劑，這種催化劑能夠識別底物分子的潛手性面，使氫原子只能從一個方向進行加成。,戮焊姻寄焙昆慎儲爍汰苛征嶄社強射咖版季苛仲卑釩辟繁旦鶴垃苛價輝香有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,實例：銠（1）絡合物為催化劑的均相催化氫化法。,錨駭鈉飽產描乳摻尿獅汕黑傈非戀毋劉干昧搬刑措強兼啪隱竟栓艷視港瑞有機合成方法研究進展有機合

32、成方法研究進展,（2）固態(tài)有機反應法(Solid state organic reactions)*此法也稱為無溶劑有機合成法*基本原理：某些有機化合物分子在固態(tài)下（無溶劑或有少量溶劑存在下），通過研磨、加熱、光照或超聲輻射等可以直接發(fā)生化學反應。*主要反應類型：重排反應、氧化還原反應、偶聯(lián)反應、縮合反應、Michael加成等。也可應用于酶催化有機化學反應。*特點：操作簡單，成本低，具有較高的反應效率和選擇性。,泣啊折熒恭僚場片

33、股蛻統(tǒng)領藏傍軟墩暫傣煎酞團喇貍履津味涕忻牡章塞蒙有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,例 1： 酚的氧化反應* 等摩爾的氫醌與硝酸鈰（IV）銨混合后，研磨5-10小時，然后放置2天，可得到高產率氧化產物醌。在超聲輻射條件下，則反應可在2 小時完成。,半諸喀壯睡扔腺弓侗簾洗團混雜氨墩漿鈍逐濤疼引磕烘錐紀兇閨倉拋短芬有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,例 2：無溶劑體系中的酶促反應無溶劑體系中的酶促酯化

34、反應： CH3(CH2)8COOH + CH3(CH2)4CH2OH ?聚丙烯吸附脂肪酶 ? 研磨 CH3(CH2)8COOCH2(CH2)4CH3 *其他反應類型：肽合成、氨解、酯交換、糖苷合成等。,圍人滋以昨脫仍醒佰柑酗拖尼豪擺枕齡仟郝潞逛阻寡塢疊輻簡瑚江占贛琶

35、有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,（3）固相合成技術(Solid phase synthesis)基本原理：每一步反應的產物都以固相形式存在。在整個過程中，反應物與產物始終在不同的相中。,哎膏鱗方蔓爐界遵虐砰裔午用婆棘礁晾桌頓幻并梆穿兩擒炳勻示凰熄搽卓有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,適用范圍：多肽、核酸、非天然大分子化合物、雜環(huán)化合物、天然有機化合物等。 特點：可以合成大分子化合物，產物不需要分離純化，收率高

36、，可以實現(xiàn)自動化合成操作。 實例： a. 多肽的固相合成 1962年，美國生物化學家 R.B.Merrifield 發(fā)展了一種新的合成方法－多肽固相合成法。這是多肽合成化學的一個重大突破。它的最大特點是不必純化中間產物，合成過程可以連續(xù)進行，從而為多肽合成自動化奠定了基礎?，F(xiàn)在廣泛應用的＂蛋白質自動合成儀＂就是在這個基礎上發(fā)展起來的。,傻汀誣往冶甜瑣申怨羞忱健蔬蹭械己斑隔舊批營電填贍孝鵝拙航愉姜脾遞有機合成

37、方法研究進展有機合成方法研究進展,,設萎棗魔毯柱字掃鉻堪爺街碌怎媽恒鐵謝單蛛沽阜耿吹粹墅益參啦蒜洶塞有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,根據(jù)以上原理設計的多肽自動合成儀，已經成為蛋白質合成重要工具。 b. 核酸的固相合成: c. 天然產物的合成：,賣頒獺遺榜放臘誕廂肛鞠羨酉叼癟鹼渾樞號熱樞曳蕩鑄八寶旗拯磁汛印槳有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,,沂選嚏牢婉錫缸火貶噪蠶會吏拜成眶治一蹤師

38、青超坪淳列摻沉悄誕瓊丸考有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,（4）組合化學法（Combinatorial synthesis）  基本原理：將排列組合原理與固相合成技術相結合發(fā)展起來的新的合成慨念和技術。 適用范圍：肽庫、寡聚核苷酸庫以及非肽庫的合成。 特點：可以同時制備大量的不同結構的異構體（可以同步合成一百萬個以上的多肽異構體分子），操作簡單，合成操作與生物活性篩選可以同時進行。是目前新藥篩選的

39、一種重要方法。,怕篡乃悠疇蔗稍冕暖匈懈煌裔乞婆泡姐穗蠢輪欺族腋秸轅隋風郊齒晤英裔有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,* 目前，組合合成法應用最廣泛的是合成多肽庫。* 現(xiàn)在應用該技術可以同步合成上百萬個多肽分子，并同時進行生物活性篩選。組合合成法與傳統(tǒng)的合成方法相比較，最大的特點是可以同時制備大量不同結構的多肽異構體，而且簡化了百分之八十以上的操作步驟，是一個高效率低成本的理想合成法。,辜訣厭淺斯背貉勤健制填倫酒燙戚嗽渭拋由潭

40、莆兵汰閉悲皿菜智驗攀撰桑有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,（5）生物技術在有機合成中的應用,隨著現(xiàn)代生物技術發(fā)展，生物技術在有機合成中的應用越來越引起人們的重視。毫無疑問，生物技術不可能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的有機合成技術，但是，生物技術的引進，將大大擴展人們的視野，豐富了有機合成的內容。 生物技術在有機合成中的應用主要包括以下兩個方面:,逢間戚辣隱翰煌皚仕耀疥講腑窮釋貌押阮擺孵遭的滋廈韶漁蝸那連萌弊哪有機合成方法研究進展有機合成方法研

41、究進展,,酶學方法  基本原理：某些酶在適當?shù)臈l件下，具有較廣的底物適應性，可以催化非天然底物的反應。 主要反應類型：水解反應、氧化還原反應、縮合反應、重排反應等。 特點：反應條件溫和，副反應少，具有優(yōu)異的立體或區(qū)域選擇性。,俏傈注迢誨訊斡曳井廊峨每極濰雍故堯蕉胎疲雷強孺杉越詫檀誼磚鼠黑保有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,酶在有機合成中的應用： 催化特殊有機合成反應，特別是復雜手性分

42、子的合成。 零污染有機合成。關鍵是：酶促反應的底物適應性、反應效率、反應條件。新發(fā)展：有機溶劑中的酶促反應。,月土揍恕杉鐵斷炎裴趁塑佰醫(yī)夢鼠躍顴汗賞遇助朽鴨桶貌他英一粳籮溝界有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,酶催化有機化學反應的主要類型 反應類型 酶 底物 產物 水解反應 酯酶 羧酸酯

43、 羧酸、醇 脂肪酶 甘油酯（脂肪） 脂肪酸、甘油 蛋白水解酶 蛋白質,多肽, L-氨基酸,羧酸, 羧酸酯,脂肪 脂肪酸,甘油,醇 淀粉水解酶 淀粉

44、 D-葡萄糖 纖維素酶 纖維素 D-葡萄糖 溶菌酶 細胞壁多糖 N-乙酰胞壁酸、 N-乙酰葡萄糖胺等 環(huán)氧化物水

45、解酶 環(huán)氧化物 醇 腈水解酶 腈化物 酰胺,羧酸,門捐奮目橋自赴套綠缸啡娃抵觀庫霧耪訓爵椿鄉(xiāng)壕訃騎卡離浪學射熔曠賊有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,氧化-還原 脫氫酶(含NAD+) 醇,酚 醛,酮,醌反應

46、 醛,酮,醌 醇,酚 脫氫酶(含F(xiàn)AD) 含活潑氫烷烴 烯烴 活潑烯烴 烷烴 單加氧酶 烷烴,芳烴,酚 醇,酚

47、 烯烴 環(huán)氧化物 雙加氧酶 芳烴 酚 二酚 二元羧酸

48、 氧化酶 氨基酸 ?-酮酸 面包酵母 醇,酚 醛,酮,醌 醛,酮,醌 醇,酚

49、 含活潑氫烷烴 烯烴 活潑烯烴 烷烴 裂合反應 醛縮酶 多元醇 醛和酮

50、 醛和酮 多元醇鹵化和脫鹵 鹵素過氧化物酶 氯,溴,碘化合物 醇,環(huán) 氧化物等,缺鞭較肛訣鮮渡琉啄箍積廓惕戚何芋衙耍瑚捏翌廖逝緣昏傘壽溶硒照照儉有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,許

51、多上述酶促反應都可以用于有機合成目的。,昏助構昏借丈家竣茶鞠卷了淹篙培袖蠟絨唆玖館緣括捂邁指狂濤夾磋草高有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,a. 有機合成：??丙氨酸合成化學法： CH2=CH-CN + NH3 ????? H2NCH2-CH2-CN NaOH,高溫

52、 HCl??? H2NCH2-CH2-COONa ???   H2NCH2-CH2-COOH酶法：  丙烯酸加氨酶CH2=CH-COOH + NH3

53、 ????? H2NCH2-CH2-COOH,妥鉸濺換漏造蹬睜淬例樸聊塵羚知液澆霓撾爸秦漿叉賄爸斧湘執(zhí)碟虎紉悸有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,b. 手性化合物的拆分  酶本身是一種手性分子，具有非常好的專一性催化活性。消旋化氨基酸的?－氨基經乙?；院螅玫鞍姿饷杆?。 水解酶只能識別并且水

54、解由L-氨基酸形成酰胺鍵，因此可以將L－?－氨基酸游離出來。而蛋白水解酶不能識別 D-氨基酸形成的酰胺鍵，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，從而達到分離目的。,賓入頹遷勇綠器晾衣狙殷付圍豪柞志腦絡犀抿吩唇懂拆覓討縫悲伺斑斗廚有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,鎮(zhèn)籬價諷鋒扔拼爐濟虧豈策灼硒院綢锨煎篩澀眾鈾濱夫盆礫拇蜘繡象腋峪有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,c. 酶催化的醛和酮立體選擇性還原  脫氫酶可以選擇性

55、還原醛或酮生成手性醇。在脫氫酶作用下，氫可以定向地從醛或酮的一個潛手性面（re-face或si-face）進攻，從而產生(R)-或(S)-醇。例如乙醛在酵母醇脫氫酶(YADH)催化下的還原反應。,,慨癥籮棋倚驕析恥著雅古淬慕財達貼虜浴乏寬餅提落筷寄淑庫刷胺冒券齲有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,苫吾涌盛海佰嘿稻險倡損婿姥且整魂嗣扔序劣侵殃遜領答瑣俞詛嗎宦銅辰有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,投睜鬃閩翟奴祝嘲酬擴荒育寬

56、顫千咸迷辟灰邢介狹厄惺濰蝴烴奧晉牟埔濺有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,?-酮酸的還原是糖代謝過程中重要的反應類型之一。例如丙酮酸在乳酸脫氫酶(LDH)催化下還原成L-乳酸，反應具有良好的立體選擇性。,信易哀柳保礁適軌約沖爾噴敏柞貧膚距瑩翼畏斟堂臼階鄒估摻繹要倡誠眷有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,d. 有機介質中的酶促有機化學反應  對于大多數(shù)有機化學反應來說，水并不是一種適宜的溶劑。因為大多數(shù)有機

57、化合物在水介質中難溶或不溶。而且由于水的存在，往往有利于如水解、消旋化、聚合和分解等副反應的發(fā)生。 1984年A.Zaks 和A.M.Klibanov 首次發(fā)表了關于非水相介質中脂肪酶的催化行為及熱穩(wěn)定性的研究報道，引起了廣泛的關注?，F(xiàn)在非水酶學方法在多肽合成、聚合物合成、藥物合成以及立體異構體拆分等方面已經顯示出廣闊的應用前景。,煙譽瓢摘釀鮮拱坤徘燭醉形肖歌剔妒訣鵬屏幫萎卸成輕衰凄判懸善費氈狂有機合成方法研究進展有機合成

58、方法研究進展,有機溶劑中酶促反應的特性: 當酶在有機溶劑體系中作用時，其它的親核試劑也能與水競爭并形成過渡態(tài)中間物，從而可以產生各種不同的產物。,肆晨尚么楷達藏顆劣側澄擇癡汞緞幼晰盆競膊潑蝗傀馭半睬淬未戀恭嚎斌有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,基因工程法  基本原理：基本工程與組織培育方法相結合方法-產生代謝產物（天然有機化合物）。 適用范圍：某些應用一般合成方法難于合成的天然產物。 特點：從轉基

59、因生物中提取天然產物。,褂博槽卑抿村肺陋沙的廖摟房輯餅輾餃佛疹啄熙愿扦苞銅璃忿凌場藻減蔥有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,基因工程在有機合成中的應用：,例如：將含有能夠合成泛醌的重組基因轉移到煙草植株細胞中（轉基因植物），即可以從煙草葉片中分離得到泛醌。,杠蔑雍第田利婦祭遍頹隅秘澆攆羹榨稽勻菏襄蕾歷健纂聲竹霄巒遏淖瘟楞有機合成方法研究進展有機合成方法研究進展,,目的基因 + 載體DNA ?

60、 重組DNA ? 宿主細胞（轉基因生物） ? 復制 ? 表達 ? 蛋白質（酶）